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| id = <span class="plainlinks plainlinks2">[[File:Rainbow trout.png|44px|link={{fullurl:{{ns:3}}:{{PAGENAMEE}}|action=edit§ion=new&preloadtitle=Trouted&preload=Template%3ATroutme/preload}}|Trout this Al igual que Sidney Altman 1 , yo también fui rechazado inicialmente por el Laboratorio de renombre del Medical Research Council (MRC) de Biología Molecular en Cambridge, Inglaterra. Era el año 1967 y que entonces estaba en mi último año de una licenciatura Licenciado en Física en el Kings College de Londres. Cautivado por la serie de televisión de la BBC 1964 de John Kendrew "El hilo de la vida", que quería desesperadamente hacer mi doctorado en el MRC en Cambridge. Por desgracia no había espacio para los nuevos estudiantes graduados en el año 1967! |
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Después de algunas negociaciones, fui aceptado para el año siguiente. Más importante aún, John Kendrew dice que debo pasar el período de intervención en el Instituto Weizmann en Israel con Shneior Lifson. Kendrew acababa de escuchar las ideas iniciales de Lifson 2 en el campo de fuerza constante (CFF), lo que fue un intento de simular las propiedades de cualquier sistema molecular a partir de una simple función de energía potencial. Se cree que estos métodos deben aplicarse a proteínas y macromoléculas de ácidos nucleicos. Llegué a Israel en octubre de 1967 y se puso a trabajar la programación del campo de fuerza constante bajo la supervisión de Lifson y su Ph.D. estudiante Arieh Warshel. En ese momento, la computación en el Instituto Weizmann fue uno de los mejores del mundo; En 1963, los ingenieros informáticos allí habían construido su propia máquina, apropiadamente conocido como el Golem, después de que el autómata folklore judío. |
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En unos pocos meses teníamos un programa llamado CFF que nos permitió calcular la energía, las fuerzas (energía primeras derivadas con respecto al posiciones atómicas) y curvatura (derivados de energía en segundo lugar con respecto a las posiciones atómicas) de cualquier sistema molecular. Warshel pasó a utilizar el programa para calcular las propiedades estructurales, termodinámicas y espectroscópicas de moléculas orgánicas pequeñas 3 , mientras que he seguido la máxima de Kendrew y aplicado estos mismos programas a las proteínas. Esto llevó a la primera minimización de la energía de una estructura de la proteína entera (de hecho lo hicimos dos, mioglobina y lisozima) en un proceso que se conoce como el refinamiento de la energía 4 . |
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Empecé mi Ph.D. en el MRC en Cambridge en septiembre de 1968 y se sumergió inmediatamente en la tradición anual de las conversaciones de laboratorio. Estas conversaciones por miembros de las tres divisiones en el Laboratorio de Biología Molecular en ese momento (División de Estudios Estructurales en virtud Kendrew, la División de Biología Celular en virtud de Sydney Brenner y Francis Crick, y proteínas y División Nucleic Acid Chemistry bajo Fred Sanger) fueron un regalo para los recién llegados al laboratorio. La "molécula del año 'fue ARNt, que había sido predicha para existir por Francis Crick 10 años antes de 5 y era ahora objeto de interés estructural y genético intenso. Decidí tratar de construir un modelo de ARNt y empecé a jugar con los modelos de compilación de CPK en casa. ARN de transferencia tiene casi 2.000 átomos y un modelo que llena el espacio pesa más de 100 libras. Mi recuerdo más vívido es bajar el modelo ARNt CPK de la ventana del primer piso de nuestra casa de terraza en Newnham, mientras que mi mujer embarazada algo estaba teniendo dificultades para controlar su risa. El modelo, que luego fue reconstruido a partir de los componentes de latón, se elevó sobre mí, ya que permiten evaluar todas las posiciones atómicas con una plomada (un peso de metal en punta que cuelga de una cuerda en papel cuadriculado) para que el modelo podría ser refinada energía. Modelado de ARNt me llevó a interactuar estrechamente con Crick y Aaron Klug y por lo que se expuso a las maravillas de la biología molecular y estructural. |
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El modelo fue publicado en 1969 (ref. 6 ) y se puso a trabajar en mi tesis titulada "Conformación análisis de proteínas " 7 . Esto se dedicó por completo a la biología computacional e incluyó capítulos titulados "Parámetros de energía de las proteínas", "Interpretación de problemáticas Regiones de electrones Densidad de mapas mediante convergente Energía refinamiento", "Energía Refinamiento de enzima Complejos / sustrato: lisozima y Hexa-N-acetilglucosamina" y "Refinamiento de Energía de los cambios causados por la estructura terciaria de oxigenación de la hemoglobina de caballo". |
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el trabajo sobre los ácidos nucleicos no fue descuidada y en ese momento parecía que el plegamiento del ARN sería más fácil de abordar de plegamiento de proteínas 8 . Trabajo computacional en el plegamiento de proteínas comenzó en 1973 durante mi investigación posdoctoral con Shneior Lifson de vuelta en el Instituto Weizmann. Arieh Warshel había regresado de su post-doctorado en Harvard y comenzamos a trabajar juntos de nuevo tanto en el plegamiento de proteínas y reacciones enzimáticas. Cada proyecto llevado a nuevas simulaciones 9, 10 que se convirtió en la base para una gran cantidad de trabajo futuro, con mucho queda por hacer un cuarto de siglo más tarde. |
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Volví a una posición personal en el MRC en Cambridge en octubre de 1974 y Warshel se unió a mí allí en calidad de visitante. Warshel centra su atención en la mecánica cuántica en la biología y publicó un modelo de los pasos iniciales en el proceso visual, basado en una simulación de dinámica molecular 11 . Mientras tanto trabajé con Ciro Chothia sobre la clasificación y el análisis de la arquitectura de la proteína 12 y con Tony Jack, que falleció en 1978, en el refinamiento de estructuras de gran tamaño mediante la minimización simultánea de la energía y el factor R cristalográfico molecular 13 . Ambos trabajos fueron para dirigir a la ciencia futura significativa: Chothia pasó a desarrollar la primera base de datos web, SCOP 14 y Axel Brünger basan su maravillosamente útil programa X-PLOR 15 sobre el trabajo de Jack conmigo. |
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Mientras Warshel y yo estábamos viajando por todo el mundo, nuestro programa de ordenador, CFF, tenía alas propias. Arieh Warshel tomó el programa con él en su visita al laboratorio postdoctoral Martin Karplus 'en Harvard en 1969. En 1971, Bruce Gelin, que acaba de ser liberado del ejército de Estados Unidos, comenzó a trabajar con Warshel y comenzó a escribir una nueva versión del código. Esta reescritura era esencial, ya que había aprendido mi programación de un manual de IBM FORTRAN II, mientras que Bruce Gelin fue mucho mejor entrenado. Todavía recuerdo mi emoción cuando vi su versión del programa - muchos de los nombres de las variables eran las que yo había inventado, pero el código era mucho más elegante |
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código de Bruce Gelin llevó a su trabajo pionero con Andy McCammon y Martin Karplus en el la simulación de la dinámica de proteínas 16 . Este trabajo, publicado en 1977, marca el inicio de la siguiente fase de la biología estructural computacional en el que señalaba la vinculación de la química computacional con la biología. El trabajo en el campo se estaba convirtiendo en mucho más extendida; el programa original que escribí con Arieh Warshel continuó a través de reescritura de Bruce Gelin para formar la base de la próxima generación de programas incluyendo CHARMM (Química de Mecánica de la Universidad de Harvard Molecular) del grupo Karplus 'en Harvard, ámbar del grupo de Peter Kollmann en la UCSF y Discover de la compañía de Arnold Hagler, Biosym. |
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Mirando hacia atrás a ese período, es mucho más fácil de apreciar que eran los principales contribuyentes. Shneior Lifson, que falleció el 22 de enero de 2001, realmente empezó todo mediante la definición de la forma de la función de energía potencial empírica todavía en uso hoy en día ( Fig. 1 ). En particular, fue el primero en darse cuenta de que el enlace de hidrógeno podría ser descrito mediante la simple interacción electrostática de las cargas parciales. Con Warshel, que también estableció un procedimiento consistente para derivar los parámetros de energía. |
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La figura 1. La energía potencial total de cualquier molécula es la suma de simple que permite para enlace estiramiento, ángulo de enlace de flexión, torsión enlace, interacciones de van der Waals y electrostáticas. |
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Figura 1 miniatura |
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Muchas de las propiedades de unas biomoléculas pueden ser simulados con una función de energía tales empírica. |
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Figura completaFigura completa y la leyenda (25K) |
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El análisis de secuencia, que forma una parte tan fundamental de la biología computacional moderna, nació en ese mismo período 1969-1977. En 1969, el análisis de secuencias de ARNt reveló un cambio de base correlacionada 6 (dos bases no en un cambio vástago helicoidal juntos para mantener la función, lo que indica una posible interacción); en 1971, Needleman y Wunsch aplican el método informático de programación dinámica para la alineación de secuencias 17 ; y en 1977, Sanger y sus colaboradores comenzaron secuenciación del ADN del genoma escala con la fiX-174 secuencia de bacteriófago 18 . |
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Todavía recuerdo con mucho disgusto ese día en 1976, cuando Bart Barrell se acercó a mí para ayudar a analizar la fisecuencia de ADN X sólo para ser rechazado; Sentí que la estructura era mucho más interesante que la secuencia. Después de haber confesado lo que puede ser el mayor error de juicio de mi carrera, me gustaría concluir con unas palabras sobre el futuro de la biología computacional. |
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Las computadoras se hicieron para la biología: la biología no habría avanzado como lo hizo sin el dramático aumento de la potencia del ordenador y disponibilidad. Un día nos gustaría ser capaz de simular procesos biológicos complejos, tal vez incluso pasar de la secuencia genómica de una simulación completa del fenotipo del organismo. Al pensar acerca de cómo hacer esto, es interesante comparar la naturaleza con la biología simulado. Algunas cosas que son muy difíciles en la Naturaleza son triviales para ordenadores: en cuenta la cantidad que se necesita maquinaria celular para transcribir la secuencia de ADN de secuencia de ARN - en el ordenador todo lo que hay que hacer es cambiar 'T' en 'U'. La traducción de la secuencia de ARN de secuencia de la proteína es aún más difícil en la célula, pero en una computadora apenas se aplica la tabla de código genético. Otras cosas que aparecen muy fácil para la Naturaleza son casi imposiblemente difícil para las computadoras: una vez que sintetiza una secuencia de la proteína se pliega espontáneamente en la estructura nativa, mientras que simula incluso una parte de este proceso es todavía mucho más allá de nuestras capacidades computacionales. Biología estructural computacional seguirá siendo muy difícil hasta bien entrado el 21 st siglo. |
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Although the preposition in is Latin and en Greek, in silico is reasonable from the viewpoint of (ancient) Greek case endings; the "-on" ending for certain elements is from Greek. In Greek, "silicon" would take the form "silico" in such a phrase. Latin typically uses the correct Greek forms for Greek words when they are used with Latin prepositions.[citation needed] |
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Another possible reason for that preference is that English speakers find it easier to prono |
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