Diferencia entre revisiones de «Historia de la biología del ARN»
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A lo largo de la historia han emergido descubrimientos clave en la [[Biología]] a través del estudio del [[Ácido ribonucleico|ARN]] (ácido ribonucleico), incluyendo trabajos únicos en las áreas de [[bioquímica]], [[genética]], [[microbiología]], [[biología molecular]], [[evolución molecular]] y [[biología estructural]]. Para el año de 2010, 30 científicos |
A lo largo de la '''historia del ARN''' han emergido descubrimientos clave en la [[Biología]] a través del estudio del [[Ácido ribonucleico|ARN]] (ácido ribonucleico), incluyendo trabajos únicos en las áreas de [[bioquímica]], [[genética]], [[microbiología]], [[biología molecular]], [[evolución molecular]] y [[biología estructural]]. Para el año de 2010, 30 científicos habían recibido el Premio Nobel por sus trabajos experimentales que incluían al ARN. En este artículo se analizan descubrimientos específicos de alta importancia biológica. |
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Para información relacionaba, vea los artículos |
Para información relacionaba, vea los artículos de Historia de la Biología Molecular y la Historia de la Genética. Para información previa revise los artículos de ARN y ácidos nucleicos. Mmgv |
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== 1930–1950 == |
== 1930–1950 == |
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=== El ARN y el ADN tienen propiedades químicas distintivas === |
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Las diferencias químicas y biológicas entre el ADN y el ARN no eran aparentes cuando se estudiaron por primera vez a inicios de los años |
Las diferencias químicas y biológicas entre el ADN y el ARN no eran aparentes cuando se estudiaron por primera vez a inicios de los años 1900, y fueron nombrados a partir de los materiales de donde eran extraídos; el ARN era conocido inicialmente como "ácido nucleico de levadura" y el ADN era conocido como "ácido nucleico del timo".<ref>Oxford Dictionary of Biochemistry and Molecular Biology. [http://www.oxfordreference.com/view/10.1093/oi/authority.20110803104532550 "Thymus Nucleic Acid"], ''[[Oxford Reference]]''. Retrieved on 21 October 2015.</ref> Usando pruebas de diagnóstico químicas, químicos de los carbohidratos demostraron que los dos ácidos nucleicos tenían diferentes grupos azúcar, por lo que a partir de ese momento el nombre común para el ARN se convirtió en "ácido nucleico de ribosa". Otros estudios bioquímicos iniciales mostraron que el ARN se degradaba a pH alto, mientras que el ADN era estable(a pesar de su desnaturalización) en soluciones alcalinas. El análisis de composición nucleosídico mostraron por primera vez que el ARN contenía nucleobases similares al ADN, con uracilo en lugar de timina, y que el ARN contenía un componente menor de nucleobases, por ejemplo pequeñas cantidades de pseudouridina y dimetilguanina.<ref>{{cite journal | last1 = Allen | first1 = FW. | year = 1941 | title = The Biochemistry of the Nucleic Acids, Purines, and Pyrimidines | url = | journal = Annual Review of Biochemistry | volume = 10 | issue = | pages = 221–244 | doi = 10.1146/annurev.bi.10.070141.001253 }}</ref> |
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== 1951–1965 == |
== 1951–1965 == |
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=== El RNA mensajero (RNAm) contiene la información genética que dirige la síntesis de proteínas === |
=== El RNA mensajero (RNAm) contiene la información genética que dirige la síntesis de proteínas === |
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El concepto del ARN mensajero emergió a finales de la década de 1950, y se asocia con la descripción de [[Francis Crick|Crick]]' de su "Dogma Central de la Biología Molecular", la cual establece que el ADN contiene la información para la formación de ARN, que a su vez dirige la formación de proteínas. A inicios de la década de 1960, se realizaron análisis sofisticados de mutaciones en operón lac de [[Escherichia coli|E. coli]] y en el locus rII del bacteriófago T4, dichos análisis fueron esenciales para definir la naturaleza del ARN mensajero y del código genético. Este tipo de ARN de corta duración, junto con la naturaleza compleja de las poblaciones de ARN celulares, hicieron la extracción del ARNm una tarea muy difícil. Este problema se solucionó en 1960 con el uso de reticulocitos en los vertebrados, los cuales producen grandes cantidades de ARNm que están altamente enriquecidos con ARN que codifican para la alfa-beta-globulina (las dos proteínas más importantes de hemoglobina).<ref name="pmid|4896247">{{Cite journal |
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| last1 = Geiduschek | first1 = E. P. |
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| last2 = Haselkorn | first2 = R. |
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=== Los ribosomas como lugar de síntesis de proteínas=== |
=== Los ribosomas como lugar de síntesis de proteínas === |
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En la década de 1950, como resultado de experimentos de marcaje en hígados de ratón, se demostró que los aminoácidos radioactivos estaban asociados con "microsomas" (después denominados [[ |
En la década de 1950, como resultado de experimentos de marcaje en hígados de ratón, se demostró que los aminoácidos radioactivos estaban asociados con "microsomas" (después denominados [[ribosoma]]s), y dichos aminoácidos podían verse de manera instantánea después de la administración del marcaje y antes de que éstos se ensamblaran para la formación de proteínas.Los ribosomas fueron visualizados por primera vez utilizando un microscopio electrónico, y los componentes de ribonucleoproteína fueron identificados utilizando métodos biofísicos, principalmente con análisis de sedimentación con ultracentrífugas capaces de generar aceleraciones muy altas (equivalentes a 100 o mil veces la aceleración de la gravedad). Los polisomas (múltiples ribosomas que se mueven a lo largo de la molécula del ARNm,) fueron identificados a inicios de la década de 1960, y su estudio llevó al entendimiento de la forma en la que los ribosomas llevan a cabo la lectura del ARNm en la dirección de 5´a 3´, generando así cadenas proteicas.<ref name="pmid|5329473">{{Cite journal |
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| last1 = Schweet | first1 = R. |
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| last2 = Heintz | first2 = R. |
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=== El RNA de Transferencia ( |
=== El RNA de Transferencia (ARNt) es la unión física entre el ARN y las proteínas === |
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Los experimentos de fraccionación Bioquímica mostraron que los aminoácidos radioactivos se incorporaban rápidamente a moléculas de ARN que se encontraban solubles en condiciones donde partículas que contienen grandes cantidades de ARN tienden a precipitarse. Estas moléculas fueron denominadas como solubles (ARNs) y fueron nombradas después como ARN de transferencia ([[ARN de transferencia|ARNt]]). Estudios subsecuentes demostraron que (i) cada célula tenía múltiples especies de ARNt, cada uno asociado a un aminoácido específico, (ii) que hay un conjunto de enzimas que se complementan responsables de unir a los ARNt con el aminoácido correcto, y (iii) que cada secuencia del [[anticodón]] del ARNt forma una interacción específica con los [[codones]] del ARNm.<ref name="pmid|60910">{{Cite journal |
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Biochemical fractionation experiments showed that radioactive amino acids were rapidly incorporated into small RNA molecules that remained soluble under conditions where larger RNA-containing particles would precipitate. These molecules were termed soluble (sRNA) and were later renamed transfer RNA ([[tRNA]]). Subsequent studies showed that (i) every cell has multiple species of tRNA, each of which is associated with a single specific amino acid, (ii) that there are a matching set of [[enzyme]]s responsible for linking tRNAs with the correct amino acids, and (iii) that tRNA [[anticodon]] sequences form a specific decoding interaction with mRNA [[codons]].<ref name="pmid|60910">{{Cite journal |
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| last1 = Rich | first1 = A. |
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| last2 = Rajbhandary | first2 = U. L. |
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=== El código genético se resuelve === |
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El código genético consiste en la traducción de secuencias de nucleótidos en proteínas (polipéptidos). La posibilidad de vislumbrar el código genético se debió a la convergencia de tres áreas de estudio diferentes: (i) nuevos métodos para generar ARN sintético de composición definida que pudieran servir como ARNm sintético, (ii) el desarrollo de sistemas de traslación ''in vitro'' que pueda ser usado para traducir el ARNm sintético en proteínas, y (iii) trabajo teórico y experimental en genética que establecía que el código estaba escrito en palabras de tres letras (codones). Hoy en día, nuestro entendimiento del código genético permite la predicción de la secuencia de aminoácidos del producto proteico de los cientos o miles de genes cuya secuencia es determinada por estudios genómicos.<ref name="pmid|5322508">{{Cite journal |
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The [[genetic code]] consists of the translation of particular [[nucleotide sequence]]s in mRNA to specific amino acid sequences in [[proteins]] (polypeptides). The ability to work out the genetic code emerged from the convergence of three different areas of study--(i) new methods to generate synthetic RNA molecules of defined composition to serve as artificial mRNAs, (ii) development of ''in vitro'' translation systems that could be used to translate the synthetic mRNAs into protein, and (iii) experimental and theoretical genetic work which established that the code was written in three letter "words" ([[codons]]). Today, our understanding of the genetic code permits the prediction of the amino sequence of the protein products of the tens of thousands of genes whose sequences are being determined in [[Genome research|genome studies]].<ref name="pmid|5322508">{{Cite journal |
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| last1 = Khorana | first1 = H. G. |
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| title = Polynucleotide synthesis and the genetic code |
| title = Polynucleotide synthesis and the genetic code |
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=== Se purifica la ARN polimerasa === |
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La purificación y caracterización bioquímica de la [[ARN polimerasa]] de la bacteria [[Escherichia coli]] facilitó la comprensión de los mecanismos a través de los cuales la RNA polimerasa inicia y termina los procesos de transcripción, y cómo estos procesos están regulados para ellos a su vez regular la expresión génica (por ejemplo el encendido y apagado de ciertos genes). Después del aislamiento de la ARN polimerasa de E. coli RNA, se identificaron las tres polimerasas del núcleo de las eucariotas, así como aquellas asociadas a virus y organelos. Algunos estudios de transcripción también llevaron a la identificación de muchos factores proteicos que influyen en la transcripción, incluyendo represores, activadores y potenciadores. La habilidad para purificar mezclas o preparaciones de la ARN polimerasa permitió a los investigadores desarrollar una gran variedad de métodos novedosos para el estudio del ARN en tubos de ensayo, y llevó directamente a descubrimientos clave en la biología del ARN.<ref name="pmid|5001045">{{Cite journal |
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The biochemical purification and characterization of [[RNA polymerase]] from the bacterium [[Escherichia coli]] enabled the understanding of the mechanisms through which RNA polymerase initiates and terminates [[Transcription (genetics)|transcription]], and how those processes are regulated to regulate [[gene expression]] (i.e. turn genes on and off). Following the isolation of E. coli RNA polymerase, the three RNA polymerases of the eukaryotic nucleus were identified, as well as those associated with viruses and organelles. Studies of transcription also led to the identification of many protein factors that influence transcription, including repressors, activators and enhancers. The availability of purified preparations of RNA polymerase permitted investigators to develop a wide range of novel methods for studying RNA in the test tube, and led directly to many of the subsequent key discoveries in RNA biology.<ref name="pmid|5001045">{{Cite journal |
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| last1 = Burgess | first1 = R. R. |
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| title = Rna Polymerase |
| title = Rna Polymerase |
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== 1966–1975 == |
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=== La primera secuencia completa de nucleótidos de una molécula nucleica biológica === |
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=== First complete nucleotide sequence of a biological nucleic acid molecule=== |
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A pesar de que la determinación de la secuencia de proteínas se había vuelto un procedimiento de rutina, los métodos para la secuenciación de ácidos nucleicos no se desarrolló si no hasta la mitad de la década de 1960. En este trabajo experimental, se purificó un ARNt específico en cantidades sustanciales, las cuales fueron sobrelapadas usando ribonucleasas. El análisis de la composición nucleotídica detallada de cada fragmento estableció la información necesaria para deducir la secuencia del ARNt.Hoy en día, el análisis de la secuencia de los ácidos nucleicos está altamente automatizado y es mucho más rápido.<ref name="pmid|4875713">{{Cite journal |
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Although determining the sequence of proteins was becoming somewhat routine, methods for sequencing of nucleic acids were not available until the mid-1960s. In this seminal work, a specific tRNA was purified in substantial quantities, and then sliced into overlapping fragments using a variety of ribonucleases. Analysis of the detailed nucleotide composition of each fragment provided the information necessary to deduce the sequence of the tRNA. Today, the sequence analysis of much larger nucleic acid molecules is highly-automated and enormously faster.<ref name="pmid|4875713">{{Cite journal |
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| last1 = Madison | first1 = J. T. |
| last1 = Madison | first1 = J. T. |
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| title = Primary Structure of RNA |
| title = Primary Structure of RNA |
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=== Variaciones Evolutivas de secuencias de ARN homólogas revelan patrones de plegamiento === |
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=== Evolutionary variation of homologous RNA sequences reveals folding patterns=== |
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Una vez que se purificaron y secuenciaron moléculas adicionales de ARNt, se realizó el primer análisis comparativo de las secuencias mostró que las secuencias han variado a través de la evolución de tal forma que todos los ARNt puedan plegarse en estructuras secundarias muy similares (estructuras en dos dimensiones) y tienen secuencias idénticas en posiciones numerosas (por ejemplo CCA en el extremo 3´). La estructura radial de cuatro brazos del RNAt se le conoce como una "estructura de hoja de trébol", la cual resultó de la evolución de secuencias con ancestros en común y funciones biológicas comunes. Desde el descubrimiento del RNAt en forma de hoja de trébol, el análisis comparativo de otras moléculas de ARN homólogas ha llevado a la identificación de secuencias en común y patrones de plegamiento.<ref name="pmid|6163215">{{cite journal |author=Noller HF, Woese CR |title=Secondary structure of 16S ribosomal RNA |journal=Science |volume=212 |issue=4493 |pages=403–11 |date=April 1981 |pmid=6163215 |doi= 10.1126/science.6163215|url=|bibcode = 1981Sci...212..403N }}</ref> |
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=== La primera secuenciación de nucleótidos genómica completa === |
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=== First complete genomic nucleotide sequence=== |
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La secuencia de 3569 nucleótidos de todos los genes del ARN del bacteriófago MS2 fue determinada por un equipo grande de investigadores a lo largo de varios años, y se reportó en una serie de artículos científicos. Estos resultados permitieron el análisis del primer genoma completo, a pesar de que el tamaño es muy pequeño con los estándares actuales. Al realizar esta secuenciación, se encontraron propiedades completamente nuevas, incluyendo genes que se sobrelapan parcialmente uno sobre otro y las primeras pistas de que diversos organismos podían tener diferentes patrones en el uso de los codones.<ref name="pmid|1264203">{{Cite journal |
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The 3569 nucleotide sequence of all of the genes of the RNA [[bacteriophage]] [[MS2 phage|MS2]] was determined by a large team of researchers over several years, and was reported in a series of scientific papers. These results enabled the analysis of the first complete genome, albeit an extremely tiny one by modern standards. Several surprising features were identified, including genes that partially overlap one another and the first clues that different organisms might have slightly different codon usage patterns.<ref name="pmid|1264203">{{Cite journal |
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| last1 = Fiers | first1 = W. |
| last1 = Fiers | first1 = W. |
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| last2 = Contreras | first2 = R. |
| last2 = Contreras | first2 = R. |
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|bibcode = 1976Natur.260..500F }}</ref> |
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=== La transcriptasa reversa puede copiar ARN a ADN === |
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Se encontró que los retrovirus muestran que tienen un genoma de ARN de cadena simple que puede ser replicado por intermediarios de ADN, lo reverso de la ruta conocida de la transcripción de ADN-ARN. Dichos virus codifican una ADN polimerasa dependiente de ARN (transcripción reversa), lo que es esencial para este proceso. Algunos retrovirus pueden causar enfermedades, incluyendo algunas que se asocian con cáncer, VIH-1 lo que cause SIDA. La transcripción reversa ha sido usado ampliamente como herramienta experimental para el análisis de ARN en laboratorios, particularmente la conversión de moléculas de ARN a ADN antes de la clonación molecular y/o la reacción en cadena de la polimerasa (PCR)<ref name="pmid|9759480">{{Cite journal |
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Retroviruses were shown to have a single-stranded RNA genome and to replicate via a DNA intermediate, the reverse of the usual DNA-to-RNA transcription pathway. They encode a RNA-dependent DNA polymerase ([[reverse transcriptase]]) that is essential for this process. Some retroviruses can cause diseases, including several that are associated with cancer, and HIV-1 which causes AIDS. Reverse transcriptase has been widely used as an experimental tool for the analysis of RNA molecules in the laboratory, in particular the conversion of RNA molecules into DNA prior to [[molecular cloning]] and/or [[polymerase chain reaction]] (PCR).<ref name="pmid|9759480">{{Cite journal |
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| last1 = Frankel | first1 = A. D. |
| last1 = Frankel | first1 = A. D. |
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| last2 = Young | first2 = J. A. T. |
| last2 = Young | first2 = J. A. T. |
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=== Los replicones de ARN evolucionan rápidamente === |
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=== RNA replicons evolve rapidly=== |
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Análisis bioquímicos y genéticos mostraron que el sistema enzimático que replican las moléculas de ARN virales (transcriptasas reversa y ARN replicasas) carece de su actividad de lectura de prueba (actividad como exonucleasa de 3´-5´), y que las secuencias de ARN no se benefician de los sistemas extensivos de reparación homólogos, es decir los mecanismos de reparación y mantenimiento del ADN. De manera consecuente, el genoma del ARN es muy susceptible a mutaciones en comparación con el ADN. Por ejemplo, las mutaciones en VIH-1 que conllevan a la formación de mutantes de alta viralidad que son insensibles a los medicamentos comunes, son mutaciones que involucran terapias médicas muy retadoras.<ref name="pmid|20949639">{{cite journal |author=Savolainen-Kopra C, Blomqvist S |title=Mechanisms of genetic variation in polioviruses |journal=Rev. Med. Virol. |volume=20 |issue=6 |pages=358–71 |date=November 2010 |pmid=20949639 |doi=10.1002/rmv.663 |url=}}</ref> |
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=== Las secuencias del ARN ribosomal (ARNr) proveen una evidencia de historia evolutiva en todas las formas de vida === |
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=== Ribosomal RNA (rRNA) sequences provide a record of the evolutionary history of all life forms=== |
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El análisis de las secuencias del [[Ácido ribonucleico ribosómico|ARN ribosomal]] de un gran número de organismos demostró que todas las extensiones de las formas de vida en la tierra comparten características estructurales y secuenciales en el ARN ribosomal, lo que refleja un ancestro común. Al realizar el mapeo de las similitudes y diferencias entre las moléculas de ARNr de orígenes diferentes, provee información clara y cuantitativa acerca de las relaciones filogenéticas (por ejemplo, evolucionaria) entre organismos. El análisis de las moléculas de ARNr llevaron a la identificación de un tercer reino de los organismos, el reino [[archaea]], en adición a los [[Prokaryota|procariontes]] y [[Eukaryota|eucariontes]].<ref name="pmid|10900003">{{Cite journal |
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Analysis of [[ribosomal RNA]] sequences from a large number of organisms demonstrated that all extant forms of life on Earth share common structural and sequence features of the ribosomal RNA, reflecting a [[Last common ancestor|common ancestry]]. Mapping the similarities and differences among rRNA molecules from different sources provides clear and quantitative information about the [[phylogenetic]] (i.e. evolutionary) relationships among organisms. Analysis of rRNA molecules led to the identification of a third major kingdom of organisms, the [[archaea]], in addition to the [[prokaryotes]] and [[eukaryotes]].<ref name="pmid|10900003">{{Cite journal |
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| last1 = Woese | first1 = C. R. |
| last1 = Woese | first1 = C. R. |
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| title = Interpreting the universal phylogenetic tree |
| title = Interpreting the universal phylogenetic tree |
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| Línea 143: | Línea 143: | ||
|bibcode = 2000PNAS...97.8392W |doi = 10.1073/pnas.97.15.8392 }}</ref> |
|bibcode = 2000PNAS...97.8392W |doi = 10.1073/pnas.97.15.8392 }}</ref> |
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=== Algunos nucleótidos no codificantes se añaden a los extremos de las moléculas de ARN === |
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=== Non-encoded nucleotides are added to the ends of RNA molecules=== |
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El análisis molecular de las moléculas de RNAm mostraron, después de la transcripción, que los RNAm tienen nucleótidos no codificantes en ambos extremos (5´ y 3´, capuchas de guanosina y una cola poli-A, respectivamente). Además, se identificaron enzimas que añaden y mantienen las secuencias universales CCA en el extremo 3' de las moléculas de ARNt. Estos eventos son los primeros ejemplos del procesamiento del ARN, una serie de reacciones complejas que son necesarias para convertir los transcriptos primarios en moléculas de ARN biológicamente activas.<ref name="pmid|1353951">{{Cite journal |
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Molecular analysis of mRNA molecules showed that, following transcription, mRNAs have non-DNA-encoded nucleotides added to both their 5' and 3' ends (guanosine caps and poly-A, respectively). Enzymes were also identified that add and maintain the universal CCA sequence on the 3' end of tRNA molecules. These events are among the first discovered examples of [[RNA processing]], a complex series of reactions that are needed to convert RNA primary transcripts into biologically active RNA molecules.<ref name="pmid|1353951">{{Cite journal |
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| last1 = Wahle | first1 = E. |
| last1 = Wahle | first1 = E. |
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| last2 = Keller | first2 = W. |
| last2 = Keller | first2 = W. |
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| Línea 158: | Línea 158: | ||
== 1976–1985 == |
== 1976–1985 == |
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=== Las moléculas de ARN pequeñas son abundantes en el núcleo de las células eucariotas === |
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=== Small RNA molecules are abundant in the eukaryotic nucleus=== |
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Se identificaron moléculas de RNA pequeño nuclear (RNAsn) en el núcleo eucarionte, usando estudios inmunológicos con anticuerpos autoinmunes, los cuales se unen a complejos de ribonucleoproteína pequeños nucleares(RNPsn: complejos de ARNsn y proteína). Estudios subsecuentes en bioquímica, genética y filogenética establecieron que muchas de estas moléculas tienen un papel muy importante en las reacciones de procesamiento del ARN en el núcleo y el nucleolo, incluyendo procesos de [[Splicing de ARN|splicing]], poli-adenilación y maduracióndel ARN ribosomal.<ref name="pmid|6180681">{{Cite journal |
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[[Small nuclear RNA]] molecules (snRNAs) were identified in the eukaryotic [[cell nucleus|nucleus]] using immunological studies with autoimmune [[antibodies]], which bind to [[SnRNP|small nuclear ribonucleoprotein]] complexes (snRNPs; complexes of the snRNA and protein). Subsequent biochemical, genetic, and phylogenetic studies established that many of these molecules play key roles in essential [[RNA processing]] reactions within the nucleus and [[nucleolus]], including [[RNA splicing]], [[polyadenylation]], and the maturation of [[ribosomal RNA]]s.<ref name="pmid|6180681">{{Cite journal |
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| last1 = Busch | first1 = H. |
| last1 = Busch | first1 = H. |
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| last2 = Reddy | first2 = R. |
| last2 = Reddy | first2 = R. |
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| Línea 173: | Línea 173: | ||
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=== Las moléculas del ARN requieren complejos específicos y con estructuras en tres dimensiones para su funcionamiento === |
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=== RNA molecules require a specific, complex three-dimensional structure for activity=== |
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La estructura tridimensional del RNAt se determinó utilizando la cristalografía de rayos-X, y reveló estructuras tridimensionales complejas y compactas que consistían de interacciones terciarias las cuales se basaban en las estructuras secundarias en forma de hoja de trébol. Algunas de las características únicas de la estructura del ARNt incluye ampliamento coaxial de hélices adyacentes e interacciones fuera de las interacciones Watson-Crick entre los nucleótidos dentro de bucles apicales. Estudios de cristalografía adicionales mostraron que un rango amplio de moléculas de ARN (incluyendo ribosomas, riboswitches y ARn ribosomal) también se pliegan en estructuras específicas que contienen una gran variedad de motivos en 3 dimensiones. La habilidad de las moléculas de ARN para adoptar estructuras terciarias específicas es esencial para su actividad biológica, y dicha estructura se debe a su naturaleza de una sola cadena. En muchas formas, el plegamiento del ARN es mucho más parecido al plegamiento de proteínas en lugar de estructuras altamente repetitivas plegadas como la doble hélice del ADN.<ref name="pmid|60910" /> |
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The detailed three-dimensional structure of [[tRNA]] molecules was determined using [[X-ray crystallography]], and revealed highly complex, compact three dimensional structures consisting of tertiary interactions laid upon the basic cloverleaf secondary structure. Key features of tRNA tertiary structure include the coaxial stacking of adjacent helices and non-Watson-Crick interactions among nucleotides within the apical loops. Additional crystallographic studies showed that a wide range of RNA molecules (including [[ribozymes]], [[riboswitches]] and [[ribosomal RNA]]) also fold into specific structures containing a variety of 3D structural motifs. The ability of RNA molecules to adopt specific tertiary structures is essential for their biological activity, and results from the single-stranded nature of RNA. In many ways, RNA folding is more highly analogous to the folding of proteins rather than to the highly repetitive folded structure of the DNA double helix.<ref name="pmid|60910">{{Cite journal |
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|last1 = Rich|first1 = A.|last2 = Rajbhandary|first2 = U. L.|title = Transfer RNA: Molecular Structure, Sequence, and Properties|journal = Annual Review of Biochemistry|volume = 45|pages = 805–860|year = 1976|pmid = 60910|doi = 10.1146/annurev.bi.45.070176.004105}}</ref> |
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=== Los genes son interrumpidos comúnmente por intrones que deben ser eliminados por splicing (empalme) de ARN === |
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El análisis del ARN mensajero maduro demostró que dichas moléculas son mucho más pequeñas en comparación con la secuencia de ADN que las codifica. Estos genes demostraron ser discontinuos, compuestos de secuencias que no están presentes en la cadena final del ARNm maduro ([[Intrón|intrones]]), localizados entre secuencias que son retenidas hasta formar el ARNm maduro ([[Exón|exones]]). Se encontró que los intrones eran eliminados después de la transcripción a través de un proceso llamado Splicing del ARN. El splicing de los transcritos del ARN requiere una secuencia de eventos moleculares altamente precisa y coordinada, la cual consiste de (a) la definición de los límites entre los intrones y exones, (b) la escisión del ARN en esos sitios exactos, y (c) la ligación o unión covalente de los exones de ARn en el orden correcto. El descubrimiento de genes discontinuos y el splicing del ARN fueron eventos inesperados por la comunidad de los biólogos del ARN, y se mantienen dichos hallazgos como unos de los más sobresalientes en los descubrimientos de la biología molecular.<ref name="pmid|2880558">{{Cite journal |
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Analysis of mature eukaryotic [[messenger RNA]] molecules showed that they are often much smaller than the DNA sequences that encode them. The genes were shown to be discontinuous, composed of sequences that are not present in the final mature RNA ([[introns]]), located between sequences that are retained in the mature RNA ([[exons]]). Introns were shown to be removed after transcription through a process termed [[RNA splicing]]. Splicing of RNA transcripts requires a highly precise and coordinated sequence of molecular events, consisting of (a) definition of boundaries between exons and introns, (b) RNA strand cleavage at exactly those sites, and (c) covalent linking (ligation) of the RNA exons in the correct order. The discovery of discontinuous genes and RNA splicing was entirely unexpected by the community of RNA biologists, and stands as one of the most shocking findings in molecular biology research.<ref name="pmid|2880558">{{Cite journal |
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| last1 = Green | first1 = M. R. |
| last1 = Green | first1 = M. R. |
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| title = PRE-mRNA Splicing |
| title = PRE-mRNA Splicing |
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| Línea 189: | Línea 188: | ||
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=== Splicing alternativo del pre-RNAm genera múltiples proteínas a partir de un solo gen === |
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=== Alternative pre-mRNA splicing generates multiple proteins from a single gene=== |
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La gran mayoría de los genes codificantes para una proteína codificados dentro del núcleo de células de metazoos contienen múltiples intrones. En muchos casos, se descubrió que estos intrones eran procesados en más de un patrón, generando así una familia de RNAm similares, por ejemplo, por la inclusión o exclusión de exones particulares. El resultado final del splicing alternativo es que un solo gen puede codificar un número de diferentes isoformas proteicas, las cuales pueden mostrar una gran variedad de funciones biológicas. De hecho la mayoría de las proteínas codificadas por el genoma humano son generadas por splicing alternativo.<ref name="pmid|3304142">{{Cite journal |
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The great majority of protein-coding genes encoded within the nucleus of [[metazoan]] cells contain multiple [[introns]]. In many cases, these introns were shown to be processed in more than one pattern, thus generating a family of related mRNAs that differ, for example, by the inclusion or exclusion of particular exons. The end result of [[alternative splicing]] is that a single [[gene]] can encode a number of different protein [[isoforms]] that can exhibit a variety of (usually related) biological functions. Indeed, most of the proteins encoded by the human genome are generated by alternative splicing.<ref name="pmid|3304142">{{Cite journal |
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| last1 = Breitbart | first1 = R. E. |
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| last2 = Andreadis | first2 = A. |
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=== El descubrimiento de un ARN catalítico (ribozimas) === |
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=== Discovery of catalytic RNA (ribozymes)=== |
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Se desarrolló un sistema experimental en el que un precursor que contenía intrones de ARN ribosomal del núcleo de un protozoario ciliado [[Tetrahymena]] podía ser empalmado ''[[in vitro]]''. Análisis bioquímicos subsecuentes mostraron que este grupo de intrones I tenía un mecanismo de auto-splicing; esto es que el precursor del ARN es capaz de llevar a cabo reacciones de splicing en ausencia de proteínas. En estudios separados, se encontró que el componente de ARN de la enzima bacteriana ribonucleasa P (un complejo de ribonucleoproteína) cataliza el procesamiento del ARNt en ausencia de proteínas. Estos experimentos representaron momentos clave en la Biología del ARN, debido a que revelaron que el ARN puede tener una actividad en procesos celulares, mediante la catálisis de reacciones bioquímicas específicas. Antes de estos descubrimientos, se creía que la actividad catalítica era exclusiva de enzimas proteicas.<ref name="pmid|2197983">{{Cite journal |
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An experimental system was developed in which an intron-containing rRNA precursor from the nucleus of the ciliated protozoan [[Tetrahymena]] could be spliced ''[[in vitro]]''. Subsequent biochemical analysis shows that this [[group I intron]] was self-splicing; that is, the precursor RNA is capable of carrying out the complete splicing reaction in the absence of proteins. In separate work, the RNA component of the bacterial enzyme [[ribonuclease P]] (a [[ribonucleoprotein]] complex) was shown to catalyze its tRNA-processing reaction in the absence of proteins. These experiments represented landmarks in RNA biology, since they revealed that RNA could play an active role in cellular processes, by catalyzing specific biochemical reactions. Before these discoveries, it was believed that biological catalysis was solely the realm of [[protein]] [[enzymes]].<ref name="pmid|2197983">{{Cite journal |
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| last1 = Cech | first1 = T. R. |
| last1 = Cech | first1 = T. R. |
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| title = Self-Splicing of Group I Introns |
| title = Self-Splicing of Group I Introns |
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=== El ARN como molécula crítica en la evolución prebiótica === |
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=== RNA was likely critical for prebiotic evolution=== |
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El descubrimiento de ARN catalítico (ribozimas), demostró que el ARN podría tanto codificar información (como el ADN) y catalizar reacciones bioquímicas específicas (como enzimas proteicas). Estos hallazgos llevaron a la Hipótesis del Mundo del ARN, una propuesta que establece que el ARN pudo haber tenido un papel crítico en la evolución prebiótica, en un tiempo antes de las moléculas con funciones especializadas (como el ADN y proteínas) tuvieran un dominio sobre la información biológica relacionada con la codificación y la catálisis. A pesar de que no es posible conocer los eventos de la evolución prebiótica con certeza, la presencia de ARN funcional con ascendencia común en todas las formas de vida actuales es un argumento fuerte que soporta que el ARN estaba ampliamente presente en los tiempos del último ancestro común.<ref name="pmid|2466202">{{Cite journal |
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The discovery of catalytic RNA ([[ribozymes]]) showed that RNA could both encode genetic information (like DNA) and catalyze specific biochemical reactions (like protein [[enzymes]]). This realization led to the [[RNA World Hypothesis]], a proposal that RNA may have played a critical role in [[prebiotic evolution]] at a time before the molecules with more specialized functions (DNA and proteins) came to dominate biological information coding and catalysis. Although it is not possible for us to know the course of prebiotic evolution with any certainty, the presence of functional RNA molecules with common ancestry in all modern-day life forms is a strong argument that RNA was widely present at the time of the [[last common ancestor]].<ref name="pmid|2466202">{{Cite journal |
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| last1 = Joyce | first1 = G. F. |
| last1 = Joyce | first1 = G. F. |
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| title = RNA evolution and the origins of life |
| title = RNA evolution and the origins of life |
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|bibcode = 1989Natur.338..217J }}</ref> |
|bibcode = 1989Natur.338..217J }}</ref> |
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=== Los intrones puede ser elementos genéticos móviles === |
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=== Introns can be mobile genetic elements=== |
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Algunos intrones auto-empalmables pueden distribuirse a lo largo de muchos organismos a través de un proceso conocido como buscado de blancos u "homing" en inglés, insertando copias de ellos mismos en genes en sitios donde faltabas intrones. Dado que este tipo de intrones tienen auto-empalme (lo que significa que se auto-eliminan a nivel de ARN de los genes en donde fueron insertados), estas secuencias representan transposones que son genéticamente silenciosos. por ejemplo, ellos no interfieren en la expresión del gen en el cual fueron insertados. Estos intrones pueden tomarse como ejemplo del fenómeno de ADN egoísta. Algunos intrones móviles codifican para endonucleasas específicas al blanco, enzimas que inician el proceso de búsqueda de blanco, realizando la incisión específica de una cadena doble de ADN en el sitio de inserción del intrón o muy cerca de este de alelos a los que les hace falta un intrón. Los intrones móviles son frecuentemente miembros de las familias del grupo I o el grupo II de intrones de auto-empalme.<ref name="pmid|8352597">{{Cite journal |
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Some self-splicing introns can spread through a population of organisms by "homing", inserting copies of themselves into genes at sites that previously lacked an intron. Because they are self-splicing (that is, they remove themselves at the RNA level from genes into which they have inserted), these sequences represent [[transposons]] that are genetically silent, i.e. they do not interfere with the expression of the gene into which they become inserted. These introns can be regarded as examples of [[selfish DNA]]. Some mobile introns encode [[homing endonucleases]], enzymes that initiate the homing process by specifically cleaving double-stranded DNA at or near the intron-insertion site of alleles lacking an intron. Mobile introns are frequently members of either the [[Group I intron|group I]] or [[Group II intron|group II]] families of self-splicing introns.<ref name="pmid|8352597">{{Cite journal |
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| last1 = Lambowitz | first1 = A. M. |
| last1 = Lambowitz | first1 = A. M. |
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| last2 = Belfort | first2 = M. |
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}}</ref> |
}}</ref> |
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=== Los esplisosomas regular el corte y empalme del pre-ARNm === |
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=== Spliceosomes mediate nuclear pre-mRNA splicing=== |
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Los intrones son eliminados del pre-ARNm nuclear por esplisosomas, que son complejos de ribonucleoproteína hechos de ARNsn y moléculas proteicas cuya composición e interacciones moleculares cambian durante el proceso de las reacciones del splicing del ARN. Los esplisosomas se ensamblan en y alrededor de sitios específicos de corte y empalme (los límites entre los intrones y exones en el ARNm sin corte y empalme) en precursores de ARNm y usan interacciones ARN-ARN para identificar secuencias de nucleótidos especiales y, probablemente, para catalizar las reacciones de corte y empalme. Los intrones del pre-ARNm nuclear y los ARNsn asociados al esplisosoma presentan estructuras únicas similares a las características de los intrones del grupo de auto empalme II. Adicionalmente, el patrón del corte y empalme del ARNm de los intrones y los intrones del grupo II comparten un patrón de reacción similar. Estas similitudes llevaron a la hipótesis de que estas moléculas pueden compartir un ancestro en común.<ref name="pmid|8811184">{{Cite journal |
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Introns are removed from nuclear pre-mRNAs by [[splicesosome]]s, large [[ribonucleoprotein]] complexes made up of [[snRNA]] and protein molecules whose composition and molecular interactions change during the course of the [[RNA splicing]] reactions. Spliceosomes assemble on and around splice sites (the boundaries between introns and exons in the unspliced pre-mRNA) in mRNA precursors and use RNA-RNA interactions to identify critical nucleotide sequences and, probably, to catalyze the splicing reactions. Nuclear pre-mRNA introns and spliceosome-associated snRNAs show similar structural features to self-splicing group II introns. In addition, the splicing pathway of nuclear pre-mRNA introns and group II introns shares a similar reaction pathway. These similarities have led to the hypothesis that these molecules may share a common ancestor.<ref name="pmid|8811184">{{Cite journal |
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| last1 = Kramer | first1 = A. |
| last1 = Kramer | first1 = A. |
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| title = The Structure and Function of Proteins Involved in Mammalian Pre-mRNA Splicing |
| title = The Structure and Function of Proteins Involved in Mammalian Pre-mRNA Splicing |
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== 1986–2000 == |
== 1986–2000 == |
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=== Las secuencias de ARN pueden ser editadas dentro de las células === |
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=== RNA sequences can be edited within cells=== |
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Los precursores del ARN mensajero de una gran diversidad de organismos pueden ser editados antes de ser traducidos a proteínas. En este proceso, los nucleótidos no codificantes pueden ser insertados en sitios específicos en el ARN, y los nucleótidos codificantes pueden ser eliminados o reemplazados. La edición del ARN se descubrió por primera vez en la mitocondria del protozoa [[kinetoplastida]], en donde se encontró que dicho proceso de edición era muy extensivo.<ref>{{cite journal |author=Simpson L, Shaw J |title=RNA editing and the mitochondrial cryptogenes of kinetoplastid [[protists]] |journal=Cell |volume=57 |issue=3 |pages=355–66 |date=May 1989 |pmid=2470509 |doi=10.1016/0092-8674(89)90911-2 |url=}}</ref> Por ejemplo, algunos genes que codifican para proteínas codifican menos del 50% de los nucleótidos encontrados en el ARNm maduro y traducido. Otros eventos de edición de ARN se encuentran en mamíferos, plantas, bacterias y virus. Estos últimos fenómenos de edición incluyen pocas modificaciones nucleotídicas, inserciones y deleciones en comparación a los eventos dentro del ADN del kinetoplastida, pero aún tiene significancia biológica para la expresión génica y su regulación.<ref name="pmid|11092837">{{Cite journal |
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| last1 = Gott | first1 = J. M. |
| last1 = Gott | first1 = J. M. |
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| last2 = Emeson | first2 = R. B. |
| last2 = Emeson | first2 = R. B. |
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}}</ref> |
}}</ref> |
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=== Las telomerasas usan un patrón de ARN para mantener los extremos de los cromosomas === |
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=== Telomerase uses a built-in RNA template to maintain chromosome ends=== |
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La telomerasa es una enzima que está presente en todos los núcleos de los organismos eucariontes, y su función es el mantenimiento de los extremos finales del ADN lineal en los cromosomas de los núcleos eucariontes, a través de la adición de secuencias terminales que son perdidas en cada proceso de replicación de ADN. Antes de que se identificó la telomerasa, su actividad se predijo con base en el entendimiento molecular de la [[replicación del ADN]], lo que indicaba que la DNA polimerasa conocida en aquel tiempo no podía replicar el extremo 3' de un cromosoma lineal, debido a la ausencia de una secuencia molde. Se demostró que la telomerasa era una enzima de ribonucleoproteína que contiene componentes de ARN que sirven como cadena molde, y un compuesto proteico que sirve como transcriptasa reversa y añade nucleótidos a los extremos del cromosoma utilizando moldes de ARN internos.<ref name="pmid|16756500">{{Cite journal |
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Telomerase is an enzyme that is present in all eukaryotic nuclei which serves to maintain the ends of the linear DNA in the linear [[chromosomes]] of the eukaryotic nucleus, through the addition of terminal sequences that are lost in each round of DNA replication. Before telomerase was identified, its activity was predicted on the basis of a molecular understanding of DNA replication, which indicated that the DNA polymerases known at that time could not replicate the 3' end of a linear chromosome, due to the absence of a template strand. Telomerase was shown to be a [[ribonucleoprotein]] enzyme that contains an RNA component that serves as a [[template strand]], and a protein component that has [[reverse transcriptase]] activity and adds nucleotides to the chromosome ends using the internal RNA template.<ref name="pmid|16756500">{{Cite journal |
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| last1 = Autexier | first1 = C. |
| last1 = Autexier | first1 = C. |
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| last2 = Lue | first2 = N. F. |
| last2 = Lue | first2 = N. F. |
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}}</ref> |
}}</ref> |
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=== El ARN ribosomal cataliza la formación en enlaces peptídicos === |
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=== Ribosomal RNA catalyzes peptide bond formation=== |
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Por años, los científicos han trabajado en la identificación de las proteínas que se encuentran dentro del ribosoma que son responsables de la función peptidil transferasa durante la traducción, esto porque el enlace covalente que une los aminoácidos representa una de las reacciones químicas fundamentales en toda la biología. Estudios Bioquímicos detallados mostraron que subunidades ribosomales desprotonadas podrían llevar a cabo la catalización de la formación del enlace peptídico, por lo que indica que la actividad catalítica buscada podría estar dentro del ARN ribosomal en lugar de las proteínas ribosomales. Biólogos estructurales, usando cristalografía por rayos-X, localizaron la peptidil transferasa al centro del ribosoma en una región altamente conservada de la subunidad grande del ARNr, que está localizada en una posición dentro del ribosoma donde los aminoácidos se unen al ARNt, y donde no hay proteínas presentes. Estos estudios llevaron a la conclusión de que el ribosoma es una ribozima. Las secuencias de ARNr que constituyen el sitio activo del ribosoma representan secuencias altamente conservadas en el mundo biológico. Todo en conjunto, estas observaciones indicaron que el enlace peptídico catalizado por el ARN era una característica única del último ancestro común de todas las formas conocidas de vida.<ref name="pmid|1604315">{{Cite journal |
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For years, scientists had worked to identify which protein(s) within the [[ribosome]] were responsible for [[peptidyl transferase]] function during [[Translation (biology)|translation]], because the covalent linking of amino acids represents one of the most central chemical reactions in all of biology. Careful biochemical studies showed that extensively-deproteinized large ribosomal subunits could still catalyze peptide bond formation, thereby implying that the sought-after activity might lie within ribosomal RNA rather than ribosomal proteins. Structural biologists, using [[X-ray crystallography]], localized the peptidyl transferase center of the ribosome to a highly-[[Conserved sequence|conserved]] region of the large subunit [[ribosomal RNA]] (rRNA) that is located at the place within the ribosome where the amino-acid-bearing ends of tRNA bind, and where no proteins are present. These studies led to the conclusion that the [[ribosome]] is a [[ribozyme]]. The rRNA sequences that make up the ribosomal [[active site]] represent some of the most highly conserved sequences in the biological world. Together, these observations indicate that peptide bond formation catalyzed by RNA was a feature of the [[last universal ancestor|last common ancestor]] of all known forms of life.<ref name="pmid|1604315">{{Cite journal |
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| last1 = Noller | first1 = H. F. |
| last1 = Noller | first1 = H. F. |
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| last2 = Hoffarth | first2 = V. |
| last2 = Hoffarth | first2 = V. |
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| Línea 305: | Línea 304: | ||
|bibcode = 1992Sci...256.1416N |doi = 10.1126/science.1604315 }}</ref> |
|bibcode = 1992Sci...256.1416N |doi = 10.1126/science.1604315 }}</ref> |
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=== La selección combinatoria de las moléculas del ARN permite la evolución in vitro === |
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=== Combinatorial selection of RNA molecules enables in vitro evolution=== |
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Se desarrollaron métodos experimentales que permitieron a los investigadores usar poblaciones grandes y diversas de ARN para llevar a cabo experimentos moleculares in vitro que utilizaban estrategias de replicación altamente selectivas, que eran usadas por genetistas y podían simular un proceso de evolución tan solo en un tubo de ensayo. Estos experimentos han sido descritos y nombrados con diferentes nombres los más comunes son "selección combinatoria", "selección in vitro" y SELEX (Evolución sistemática de Ligando por Enriquecimiento Exponencial). Estos experimentos han sido usado para la extracción de ARN con una gran variedad de propiedades, como la unión a proteínas específicas, propiedades enzimáticas, unión a ligando orgánicos de bajo peso molecular, entre otras. Todas estas características tienen un aplicación similar para el descubrimiento de las interacciones y los mecanismos conocidos para las moléculas naturales de ARN y moléculas de ARN extraídas con propiedades bioquímicas que son conocidas en la naturaleza. En el desarrollo de la tecnología de selección in vitro de ARN , se establecieron sistemas de laboratorio para la síntesis de poblaciones complejas de ARN, y se usaron en conjunto con la selección de moléculas con actividades bioquímicas específicas, y metodologías in vitro para la replicación del ARN. Estos pasos pueden ser vistos como (a) mutación, (b) selección (c) replicación. En conjunto, estos tres procesos permitieron la evolución molecular in vitro.<ref name="pmid|11539574">{{Cite journal |
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Experimental methods were invented that allowed investigators to use large, diverse populations of RNA molecules to carry out in vitro molecular experiments that utilized powerful selective replication strategies used by geneticists, and which amount to evolution in the test tube. These experiments have been described using different names, the most common of which are "combinatorial selection", "in vitro selection", and SELEX (for [[Systematic Evolution of Ligands by Exponential Enrichment]]). These experiments have been used for isolating RNA molecules with a wide range of properties, from binding to particular proteins, to catalyzing particular reactions, to binding low molecular weight organic ligands. They have equal applicability to elucidating interactions and mechanisms that are known properties of naturally-occurring RNA molecules to isolating RNA molecules with biochemical properties that are not known in nature. In developing in vitro selection technology for RNA, laboratory systems for synthesizing complex populations of RNA molecules were established, and used in conjunction with the selection of molecules with user-specified biochemical activities, and in vitro schemes for RNA replication. These steps can be viewed as (a) [[mutation]], (b) selection, and (c) [[Self-replication|replication]]. Together, then, these three processes enable in vitro [[molecular evolution]].<ref name="pmid|11539574">{{Cite journal |
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| doi = 10.1016/S0959-440X(94)90100-7 |
| doi = 10.1016/S0959-440X(94)90100-7 |
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| last1 = Joyce | first1 = G. F. |
| last1 = Joyce | first1 = G. F. |
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}}</ref> |
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== 2001 – |
== 2001 – presente == |
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=== Muchos elementos móviles de ADN usan un intermediario de ADN === |
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=== Many mobile DNA elements use an RNA intermediate=== |
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Se descubrió que los elementos genéticos transponibles (transposones pueden replicarse a través de la vía del ARN intermediario, el cual subsecuentemente es convertido a ADN utilizando la transcriptasa reversa. Estas secuencias, muchas de las cuales se relacionan con retrovirus, constituyen una gran parte del ADN de un núcleo eucariota, especialmente en plantas. La secuenciación genómica mostró que los retrotransposones constituyen un 36% del genoma humano y más de la mitad del genoma de los cereales (trigo y maíz).<ref name="pmid|18680436">{{Cite journal |
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[[Transposon|Transposable genetic elements]] (transposons) are found which can replicate via transcription into an [[Retrotransposon|RNA intermediate]] which is subsequently converted to DNA by reverse transcriptase. These sequences, many of which are likely related to retroviruses, constitute much of the DNA of the eukaryotic nucleus, especially so in plants. Genomic sequencing shows that retrotransposons make up 36% of the human genome and over half of the genome of major cereal crops (wheat and maize).<ref name="pmid|18680436">{{Cite journal |
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| last1 = Beauregard | first1 = A. |
| last1 = Beauregard | first1 = A. |
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| last2 = Curcio | first2 = M. J. |
| last2 = Curcio | first2 = M. J. |
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=== Los riboswitches se unen a metabolitos celulares para controlar la expresión génica === |
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=== Riboswitches bind cellular metabolites and control gene expression=== |
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Los segmentos de ARN, se complementan típicamente a regiones 5´sin traducir en una vasto número de moléculas de ARNm bacteriano. Este fenómeno tiene un profundo efecto en la regulación génica a través de un mecanismo descubierto previamente que no involucra la participación de proteínas. En muchos casos, los riboswitches cambian su estructura plegada en respuesta a condiciones ambientales (por ejemplo, temperatura ambiental o concentraciones específicas de metabolitos), y su cambio estructural controla la traducción o la estabilidad del ARNm en el que el riboswitch está unido. De esta forma, le expresión génica puede ser regulada dramáticamente en el nivel post-transcripcional.<ref name="pmid|19298181">{{Cite journal |
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Segments of RNA, typically embedded within the 5'-untranslated region of a vast number of bacterial mRNA molecules, have a profound effect on gene expression through a previously-undiscovered mechanism that does not involve the participation of proteins. In many cases, [[riboswitch]]es change their folded structure in response to environmental conditions (e.g. ambient temperature or concentrations of specific metabolites), and the structural change controls the translation or stability of the mRNA in which the riboswitch is embedded. In this way, gene expression can be dramatically regulated at the post-transcriptional level.<ref name="pmid|19298181">{{Cite journal |
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| last1 = Roth | first1 = A. |
| last1 = Roth | first1 = A. |
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| last2 = Breaker | first2 = R. R. |
| last2 = Breaker | first2 = R. R. |
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| Línea 348: | Línea 347: | ||
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=== Los ARN pequeños regulan la expresión génica mediante el silenciamiento de genes post-transcripcionalmente === |
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=== Small RNA molecules regulate gene expression by post-transcriptional gene silencing=== |
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Otra vía previamente desconocida a través de la cual las moléculas de ARN participan en la regulación génica fue descubierta en la década de 1990. Las moléculas pequeñas de ARN nombradas como microARN (ARNmi) y ARN pequeño interferente (ARNsi)son abundantes en las células eucariotas y llevan a cabo controles post-transcripcionales en la expresión de ARNm. Another previously unknown mechanism by which RNA molecules are involved in genetic regulation was discovered in the 1990s. Estas moléculas funcionan a través de su unión a sitios dentro del ARNm e incluye la escisión del ARNm mediante la vía de la degradación por silenciamiento asociado a splicing.<ref name="pmid|19239886">{{Cite journal |
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Another previously unknown mechanism by which RNA molecules are involved in genetic regulation was discovered in the 1990s. Small RNA molecules termed microRNA (miRNA) and [[RNA interference|small interfering RNA]] (siRNA) are abundant in eukaryotic cells and exert post-transcriptional control over mRNA expression. They function by binding to specific sites within the mRNA and inducing cleavage of the mRNA via a specific silencing-associated RNA degradation pathway.<ref name="pmid|19239886">{{Cite journal |
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| last1 = Carthew | first1 = R. W. |
| last1 = Carthew | first1 = R. W. |
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| last2 = Sontheimer | first2 = E. J. |
| last2 = Sontheimer | first2 = E. J. |
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| Línea 363: | Línea 362: | ||
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=== El ARN no codificantes controla el fenómeno epigenético === |
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=== Noncoding RNA controls epigenetic phenomena=== |
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Además de los papeles bien definidos de la traducción y el proceso de splicing, se han identificado que los miembros de las familias del ARN no codificantes (ARNnc) tienen funciones en la defensa del genoma y la inactivación del cromosoma. Por ejemplo el ARN asociado a Piwi (ARNpi) previene la inestabilidad del genoma en células germinales, mientras que Xist (Inactivación específica X del transcrito) es esencial para la inactivación del cromosoma X en mamíferos.<ref name="pmid|21030644">{{Cite journal |
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In addition to their well-established roles in translation and splicing, members of [[noncoding RNA]] (ncRNA) families have recently been found to function in genome defense and chromosome inactivation. For example, [[piwi-interacting RNA]]s (piRNAs) prevent genome instability in germ line cells, while Xist (X-inactive-specific-transcript) is essential for X-chromosome inactivation in mammals.<ref name="pmid|21030644">{{Cite journal |
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| last1 = Bonasio | first1 = R. |
| last1 = Bonasio | first1 = R. |
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| last2 = Tu | first2 = S. |
| last2 = Tu | first2 = S. |
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| Línea 378: | Línea 377: | ||
|bibcode = 2010Sci...330..612B }}</ref> |
|bibcode = 2010Sci...330..612B }}</ref> |
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== Nobel |
== Premios Nobel en la Biología del ARN == |
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{{See also|List of RNA biologists}} |
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{| class="wikitable sortable" border="1" cellpadding="5" cellspacing="0" align="center" |
{| class="wikitable sortable" border="1" cellpadding="5" cellspacing="0" align="center" |
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! scope="col" style="background:#efefef;" | Fecha |
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! scope="col" style="background:#efefef;" | |
! scope="col" style="background:#efefef;" | Premio |
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|[[Sidney Altman|Altman, Sidney]] |
|[[Sidney Altman|Altman, Sidney]] |
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|nacimiento 1939 |
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| 1989 Nobel |
| 1989 Premio Nobel en Química |
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|[[David Baltimore|Baltimore, David]] |
|[[David Baltimore|Baltimore, David]] |
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|nacimiento 1938 |
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|1975 |
|1975 Premio Nobel en Fisiología o Medicina |
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|[[Françoise Barré-Sinoussi|Barré-Sinoussi, Françoise]] |
|[[Françoise Barré-Sinoussi|Barré-Sinoussi, Françoise]] |
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|nacimiento 1947 |
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|2008 |
|2008 Premio Nobel en Fisiología o Medicina |
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|[[Elizabeth Blackburn|Blackburn, Elizabeth]] |
|[[Elizabeth Blackburn|Blackburn, Elizabeth]] |
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|nacimiento 1948 |
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|2009 |
|2009 Premio Nobel en Fisiología o Medicina |
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|[[Sydney Brenner|Brenner, Sydney]] |
|[[Sydney Brenner|Brenner, Sydney]] |
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|nacimiento 1927 |
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|2002 |
|2002 Premio Nobel en Fisiología o Medicina |
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|[[Thomas Cech|Cech, Thomas]] |
|[[Thomas Cech|Cech, Thomas]] |
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|nacimiento 1947 |
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|1989 Nobel |
|1989 Premio Nobel en Química |
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|[[Francis Crick|Crick, Francis]] |
|[[Francis Crick|Crick, Francis]] |
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|1916–2004 |
|1916–2004 |
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|1962 |
|1962 Premio Nobel en Fisiología o Medicina |
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|[[Renato Dulbecco|Dulbecco, Renato]] |
|[[Renato Dulbecco|Dulbecco, Renato]] |
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|1914-2012 |
|1914-2012 |
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|1975 |
|1975 Premio Nobel en Fisiología o Medicina |
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|[[Andrew Fire|Fire, Andrew]] |
|[[Andrew Fire|Fire, Andrew]] |
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|nacimiento 1959 |
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|2006 |
|2006 Premio Nobel en Fisiología o Medicina |
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|[[Walter Gilbert|Gilbert, Walter]] |
|[[Walter Gilbert|Gilbert, Walter]] |
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|nacimiento 1932 |
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|1980 Nobel |
|1980 Premio Nobel en Química |
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|[[Carol W. Greider|Greider, Carol]] |
|[[Carol W. Greider|Greider, Carol]] |
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|nacimiento 1961 |
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|2009 |
|2009 Premio Nobel en Fisiología o Medicina |
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|[[Robert W. Holley|Holley, Robert]] |
|[[Robert W. Holley|Holley, Robert]] |
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|1922–1993 |
|1922–1993 |
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|1968 |
|1968 Premio Nobel en Fisiología o Medicina |
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|[[François Jacob|Jacob, François]] |
|[[François Jacob|Jacob, François]] |
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|1920-2013 |
|1920-2013 |
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|1965 |
|1965 Premio Nobel en Fisiología o Medicina |
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|[[Har Gobind Khorana|Khorana, H. Gobind]] |
|[[Har Gobind Khorana|Khorana, H. Gobind]] |
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|1922–2011 |
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|1968 |
|1968 Premio Nobel en Fisiología o Medicina |
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|[[Aaron Klug|Klug, Aaron]] |
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|nacimiento 1926 |
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|1982 Nobel |
|1982 Premio Nobel en Química |
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|[[Roger D. Kornberg|Kornberg, Roger]] |
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|nacimiento 1947 |
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|2006 Nobel |
|2006 Premio Nobel en Química |
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|[[Craig Mello|Mello, Craig]] |
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|nacimiento 1960 |
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|2006 |
|2006 Premio Nobel en Fisiología o Medicina |
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|[[Jacques Monod|Monod, Jacques]] |
|[[Jacques Monod|Monod, Jacques]] |
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|1910–1976 |
|1910–1976 |
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|1965 |
|1965 Premio Nobel en Fisiología o Medicina |
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|[[Luc Montagnier|Montagnier, Luc]] |
|[[Luc Montagnier|Montagnier, Luc]] |
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|nacimiento 1932 |
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|2008 |
|2008 Premio Nobel en Fisiología o Medicina |
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|[[Marshall Warren Nirenberg|Nirenberg, Marshall]] |
|[[Marshall Warren Nirenberg|Nirenberg, Marshall]] |
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|1927–2010 |
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|1968 |
|1968 Premio Nobel en Fisiología o Medicina |
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|[[Severo Ochoa|Ochoa, Severo]] |
|[[Severo Ochoa|Ochoa, Severo]] |
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|1905–1993 |
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|1959 |
|1959 Premio Nobel en Fisiología o Medicina |
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|[[Howard Temin|Temin, Howard]] |
|[[Howard Temin|Temin, Howard]] |
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|1934–1994 |
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|1975 |
|1975 Premio Nobel en Fisiología o Medicina |
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|[[Venkatraman Ramakrishnan|Ramakrishnan, Venkatraman]] |
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|nacimiento 1952 |
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|2009 Nobel |
|2009 Premio Nobel en Química |
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|[[Richard J. Roberts|Roberts, Richard]] |
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|nacimiento 1943 |
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|1993 |
|1993 Premio Nobel en Fisiología o Medicina |
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|[[Philip Allen Sharp|Sharp, Philip]] |
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|nacimiento 1944 |
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|1993 Premio Nobel en Fisiología o Medicina |
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|[[Thomas A. Steitz|Steitz, Thomas]] |
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|2009 Nobel |
|2009 Premio Nobel en Química |
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|[[Jack W. Szostak|Szostak, Jack]] |
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|nacimiento 1952 |
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|2009 |
|2009 Premio Nobel en Fisiología o Medicina |
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|[[Alexander R. Todd, Baron Todd|Todd, Alexander]] |
|[[Alexander R. Todd, Baron Todd|Todd, Alexander]] |
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|1907–1997 |
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|1957 Nobel |
|1957 Premio Nobel de Química |
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|[[James D. Watson|Watson, James]] |
|[[James D. Watson|Watson, James]] |
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|nacimiento 1928 |
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|1962 |
|1962 Premio Nobel en Fisiología o Medicina |
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|[[Maurice Wilkins|Wilkins, Maurice]] |
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|1916-2004 |
|1916-2004 |
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|1962 |
|1962 Premio Nobel en Fisiología o Medicina |
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|[[Ada Yonath|Yonath, Ada]] |
|[[Ada Yonath|Yonath, Ada]] |
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|nacimiento 1939 |
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|2009 Nobel |
|2009 Premio Nobel de Química |
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== Referencias == |
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Revisión actual - 21:48 2 abr 2024
A lo largo de la historia del ARN han emergido descubrimientos clave en la Biología a través del estudio del ARN (ácido ribonucleico), incluyendo trabajos únicos en las áreas de bioquímica, genética, microbiología, biología molecular, evolución molecular y biología estructural. Para el año de 2010, 30 científicos habían recibido el Premio Nobel por sus trabajos experimentales que incluían al ARN. En este artículo se analizan descubrimientos específicos de alta importancia biológica.
Para información relacionaba, vea los artículos de Historia de la Biología Molecular y la Historia de la Genética. Para información previa revise los artículos de ARN y ácidos nucleicos. Mmgv
1930–1950
[editar]El ARN y el ADN tienen propiedades químicas distintivas
[editar]Las diferencias químicas y biológicas entre el ADN y el ARN no eran aparentes cuando se estudiaron por primera vez a inicios de los años 1900, y fueron nombrados a partir de los materiales de donde eran extraídos; el ARN era conocido inicialmente como "ácido nucleico de levadura" y el ADN era conocido como "ácido nucleico del timo".[1] Usando pruebas de diagnóstico químicas, químicos de los carbohidratos demostraron que los dos ácidos nucleicos tenían diferentes grupos azúcar, por lo que a partir de ese momento el nombre común para el ARN se convirtió en "ácido nucleico de ribosa". Otros estudios bioquímicos iniciales mostraron que el ARN se degradaba a pH alto, mientras que el ADN era estable(a pesar de su desnaturalización) en soluciones alcalinas. El análisis de composición nucleosídico mostraron por primera vez que el ARN contenía nucleobases similares al ADN, con uracilo en lugar de timina, y que el ARN contenía un componente menor de nucleobases, por ejemplo pequeñas cantidades de pseudouridina y dimetilguanina.[2]
1951–1965
[editar]El RNA mensajero (RNAm) contiene la información genética que dirige la síntesis de proteínas
[editar]El concepto del ARN mensajero emergió a finales de la década de 1950, y se asocia con la descripción de Crick' de su "Dogma Central de la Biología Molecular", la cual establece que el ADN contiene la información para la formación de ARN, que a su vez dirige la formación de proteínas. A inicios de la década de 1960, se realizaron análisis sofisticados de mutaciones en operón lac de E. coli y en el locus rII del bacteriófago T4, dichos análisis fueron esenciales para definir la naturaleza del ARN mensajero y del código genético. Este tipo de ARN de corta duración, junto con la naturaleza compleja de las poblaciones de ARN celulares, hicieron la extracción del ARNm una tarea muy difícil. Este problema se solucionó en 1960 con el uso de reticulocitos en los vertebrados, los cuales producen grandes cantidades de ARNm que están altamente enriquecidos con ARN que codifican para la alfa-beta-globulina (las dos proteínas más importantes de hemoglobina).[3]
Los ribosomas como lugar de síntesis de proteínas
[editar]En la década de 1950, como resultado de experimentos de marcaje en hígados de ratón, se demostró que los aminoácidos radioactivos estaban asociados con "microsomas" (después denominados ribosomas), y dichos aminoácidos podían verse de manera instantánea después de la administración del marcaje y antes de que éstos se ensamblaran para la formación de proteínas.Los ribosomas fueron visualizados por primera vez utilizando un microscopio electrónico, y los componentes de ribonucleoproteína fueron identificados utilizando métodos biofísicos, principalmente con análisis de sedimentación con ultracentrífugas capaces de generar aceleraciones muy altas (equivalentes a 100 o mil veces la aceleración de la gravedad). Los polisomas (múltiples ribosomas que se mueven a lo largo de la molécula del ARNm,) fueron identificados a inicios de la década de 1960, y su estudio llevó al entendimiento de la forma en la que los ribosomas llevan a cabo la lectura del ARNm en la dirección de 5´a 3´, generando así cadenas proteicas.[4]
El RNA de Transferencia (ARNt) es la unión física entre el ARN y las proteínas
[editar]Los experimentos de fraccionación Bioquímica mostraron que los aminoácidos radioactivos se incorporaban rápidamente a moléculas de ARN que se encontraban solubles en condiciones donde partículas que contienen grandes cantidades de ARN tienden a precipitarse. Estas moléculas fueron denominadas como solubles (ARNs) y fueron nombradas después como ARN de transferencia (ARNt). Estudios subsecuentes demostraron que (i) cada célula tenía múltiples especies de ARNt, cada uno asociado a un aminoácido específico, (ii) que hay un conjunto de enzimas que se complementan responsables de unir a los ARNt con el aminoácido correcto, y (iii) que cada secuencia del anticodón del ARNt forma una interacción específica con los codones del ARNm.[5]
El código genético se resuelve
[editar]El código genético consiste en la traducción de secuencias de nucleótidos en proteínas (polipéptidos). La posibilidad de vislumbrar el código genético se debió a la convergencia de tres áreas de estudio diferentes: (i) nuevos métodos para generar ARN sintético de composición definida que pudieran servir como ARNm sintético, (ii) el desarrollo de sistemas de traslación in vitro que pueda ser usado para traducir el ARNm sintético en proteínas, y (iii) trabajo teórico y experimental en genética que establecía que el código estaba escrito en palabras de tres letras (codones). Hoy en día, nuestro entendimiento del código genético permite la predicción de la secuencia de aminoácidos del producto proteico de los cientos o miles de genes cuya secuencia es determinada por estudios genómicos.[6]
Se purifica la ARN polimerasa
[editar]La purificación y caracterización bioquímica de la ARN polimerasa de la bacteria Escherichia coli facilitó la comprensión de los mecanismos a través de los cuales la RNA polimerasa inicia y termina los procesos de transcripción, y cómo estos procesos están regulados para ellos a su vez regular la expresión génica (por ejemplo el encendido y apagado de ciertos genes). Después del aislamiento de la ARN polimerasa de E. coli RNA, se identificaron las tres polimerasas del núcleo de las eucariotas, así como aquellas asociadas a virus y organelos. Algunos estudios de transcripción también llevaron a la identificación de muchos factores proteicos que influyen en la transcripción, incluyendo represores, activadores y potenciadores. La habilidad para purificar mezclas o preparaciones de la ARN polimerasa permitió a los investigadores desarrollar una gran variedad de métodos novedosos para el estudio del ARN en tubos de ensayo, y llevó directamente a descubrimientos clave en la biología del ARN.[7]
1966–1975
[editar]La primera secuencia completa de nucleótidos de una molécula nucleica biológica
[editar]A pesar de que la determinación de la secuencia de proteínas se había vuelto un procedimiento de rutina, los métodos para la secuenciación de ácidos nucleicos no se desarrolló si no hasta la mitad de la década de 1960. En este trabajo experimental, se purificó un ARNt específico en cantidades sustanciales, las cuales fueron sobrelapadas usando ribonucleasas. El análisis de la composición nucleotídica detallada de cada fragmento estableció la información necesaria para deducir la secuencia del ARNt.Hoy en día, el análisis de la secuencia de los ácidos nucleicos está altamente automatizado y es mucho más rápido.[8]
Variaciones Evolutivas de secuencias de ARN homólogas revelan patrones de plegamiento
[editar]Una vez que se purificaron y secuenciaron moléculas adicionales de ARNt, se realizó el primer análisis comparativo de las secuencias mostró que las secuencias han variado a través de la evolución de tal forma que todos los ARNt puedan plegarse en estructuras secundarias muy similares (estructuras en dos dimensiones) y tienen secuencias idénticas en posiciones numerosas (por ejemplo CCA en el extremo 3´). La estructura radial de cuatro brazos del RNAt se le conoce como una "estructura de hoja de trébol", la cual resultó de la evolución de secuencias con ancestros en común y funciones biológicas comunes. Desde el descubrimiento del RNAt en forma de hoja de trébol, el análisis comparativo de otras moléculas de ARN homólogas ha llevado a la identificación de secuencias en común y patrones de plegamiento.[9]
La primera secuenciación de nucleótidos genómica completa
[editar]La secuencia de 3569 nucleótidos de todos los genes del ARN del bacteriófago MS2 fue determinada por un equipo grande de investigadores a lo largo de varios años, y se reportó en una serie de artículos científicos. Estos resultados permitieron el análisis del primer genoma completo, a pesar de que el tamaño es muy pequeño con los estándares actuales. Al realizar esta secuenciación, se encontraron propiedades completamente nuevas, incluyendo genes que se sobrelapan parcialmente uno sobre otro y las primeras pistas de que diversos organismos podían tener diferentes patrones en el uso de los codones.[10]
La transcriptasa reversa puede copiar ARN a ADN
[editar]Se encontró que los retrovirus muestran que tienen un genoma de ARN de cadena simple que puede ser replicado por intermediarios de ADN, lo reverso de la ruta conocida de la transcripción de ADN-ARN. Dichos virus codifican una ADN polimerasa dependiente de ARN (transcripción reversa), lo que es esencial para este proceso. Algunos retrovirus pueden causar enfermedades, incluyendo algunas que se asocian con cáncer, VIH-1 lo que cause SIDA. La transcripción reversa ha sido usado ampliamente como herramienta experimental para el análisis de ARN en laboratorios, particularmente la conversión de moléculas de ARN a ADN antes de la clonación molecular y/o la reacción en cadena de la polimerasa (PCR)[11]
Los replicones de ARN evolucionan rápidamente
[editar]Análisis bioquímicos y genéticos mostraron que el sistema enzimático que replican las moléculas de ARN virales (transcriptasas reversa y ARN replicasas) carece de su actividad de lectura de prueba (actividad como exonucleasa de 3´-5´), y que las secuencias de ARN no se benefician de los sistemas extensivos de reparación homólogos, es decir los mecanismos de reparación y mantenimiento del ADN. De manera consecuente, el genoma del ARN es muy susceptible a mutaciones en comparación con el ADN. Por ejemplo, las mutaciones en VIH-1 que conllevan a la formación de mutantes de alta viralidad que son insensibles a los medicamentos comunes, son mutaciones que involucran terapias médicas muy retadoras.[12]
Las secuencias del ARN ribosomal (ARNr) proveen una evidencia de historia evolutiva en todas las formas de vida
[editar]El análisis de las secuencias del ARN ribosomal de un gran número de organismos demostró que todas las extensiones de las formas de vida en la tierra comparten características estructurales y secuenciales en el ARN ribosomal, lo que refleja un ancestro común. Al realizar el mapeo de las similitudes y diferencias entre las moléculas de ARNr de orígenes diferentes, provee información clara y cuantitativa acerca de las relaciones filogenéticas (por ejemplo, evolucionaria) entre organismos. El análisis de las moléculas de ARNr llevaron a la identificación de un tercer reino de los organismos, el reino archaea, en adición a los procariontes y eucariontes.[13]
Algunos nucleótidos no codificantes se añaden a los extremos de las moléculas de ARN
[editar]El análisis molecular de las moléculas de RNAm mostraron, después de la transcripción, que los RNAm tienen nucleótidos no codificantes en ambos extremos (5´ y 3´, capuchas de guanosina y una cola poli-A, respectivamente). Además, se identificaron enzimas que añaden y mantienen las secuencias universales CCA en el extremo 3' de las moléculas de ARNt. Estos eventos son los primeros ejemplos del procesamiento del ARN, una serie de reacciones complejas que son necesarias para convertir los transcriptos primarios en moléculas de ARN biológicamente activas.[14]
1976–1985
[editar]Las moléculas de ARN pequeñas son abundantes en el núcleo de las células eucariotas
[editar]Se identificaron moléculas de RNA pequeño nuclear (RNAsn) en el núcleo eucarionte, usando estudios inmunológicos con anticuerpos autoinmunes, los cuales se unen a complejos de ribonucleoproteína pequeños nucleares(RNPsn: complejos de ARNsn y proteína). Estudios subsecuentes en bioquímica, genética y filogenética establecieron que muchas de estas moléculas tienen un papel muy importante en las reacciones de procesamiento del ARN en el núcleo y el nucleolo, incluyendo procesos de splicing, poli-adenilación y maduracióndel ARN ribosomal.[15]
Las moléculas del ARN requieren complejos específicos y con estructuras en tres dimensiones para su funcionamiento
[editar]La estructura tridimensional del RNAt se determinó utilizando la cristalografía de rayos-X, y reveló estructuras tridimensionales complejas y compactas que consistían de interacciones terciarias las cuales se basaban en las estructuras secundarias en forma de hoja de trébol. Algunas de las características únicas de la estructura del ARNt incluye ampliamento coaxial de hélices adyacentes e interacciones fuera de las interacciones Watson-Crick entre los nucleótidos dentro de bucles apicales. Estudios de cristalografía adicionales mostraron que un rango amplio de moléculas de ARN (incluyendo ribosomas, riboswitches y ARn ribosomal) también se pliegan en estructuras específicas que contienen una gran variedad de motivos en 3 dimensiones. La habilidad de las moléculas de ARN para adoptar estructuras terciarias específicas es esencial para su actividad biológica, y dicha estructura se debe a su naturaleza de una sola cadena. En muchas formas, el plegamiento del ARN es mucho más parecido al plegamiento de proteínas en lugar de estructuras altamente repetitivas plegadas como la doble hélice del ADN.[5]
Los genes son interrumpidos comúnmente por intrones que deben ser eliminados por splicing (empalme) de ARN
[editar]El análisis del ARN mensajero maduro demostró que dichas moléculas son mucho más pequeñas en comparación con la secuencia de ADN que las codifica. Estos genes demostraron ser discontinuos, compuestos de secuencias que no están presentes en la cadena final del ARNm maduro (intrones), localizados entre secuencias que son retenidas hasta formar el ARNm maduro (exones). Se encontró que los intrones eran eliminados después de la transcripción a través de un proceso llamado Splicing del ARN. El splicing de los transcritos del ARN requiere una secuencia de eventos moleculares altamente precisa y coordinada, la cual consiste de (a) la definición de los límites entre los intrones y exones, (b) la escisión del ARN en esos sitios exactos, y (c) la ligación o unión covalente de los exones de ARn en el orden correcto. El descubrimiento de genes discontinuos y el splicing del ARN fueron eventos inesperados por la comunidad de los biólogos del ARN, y se mantienen dichos hallazgos como unos de los más sobresalientes en los descubrimientos de la biología molecular.[16]
Splicing alternativo del pre-RNAm genera múltiples proteínas a partir de un solo gen
[editar]La gran mayoría de los genes codificantes para una proteína codificados dentro del núcleo de células de metazoos contienen múltiples intrones. En muchos casos, se descubrió que estos intrones eran procesados en más de un patrón, generando así una familia de RNAm similares, por ejemplo, por la inclusión o exclusión de exones particulares. El resultado final del splicing alternativo es que un solo gen puede codificar un número de diferentes isoformas proteicas, las cuales pueden mostrar una gran variedad de funciones biológicas. De hecho la mayoría de las proteínas codificadas por el genoma humano son generadas por splicing alternativo.[17]
El descubrimiento de un ARN catalítico (ribozimas)
[editar]Se desarrolló un sistema experimental en el que un precursor que contenía intrones de ARN ribosomal del núcleo de un protozoario ciliado Tetrahymena podía ser empalmado in vitro. Análisis bioquímicos subsecuentes mostraron que este grupo de intrones I tenía un mecanismo de auto-splicing; esto es que el precursor del ARN es capaz de llevar a cabo reacciones de splicing en ausencia de proteínas. En estudios separados, se encontró que el componente de ARN de la enzima bacteriana ribonucleasa P (un complejo de ribonucleoproteína) cataliza el procesamiento del ARNt en ausencia de proteínas. Estos experimentos representaron momentos clave en la Biología del ARN, debido a que revelaron que el ARN puede tener una actividad en procesos celulares, mediante la catálisis de reacciones bioquímicas específicas. Antes de estos descubrimientos, se creía que la actividad catalítica era exclusiva de enzimas proteicas.[18][19]
El ARN como molécula crítica en la evolución prebiótica
[editar]El descubrimiento de ARN catalítico (ribozimas), demostró que el ARN podría tanto codificar información (como el ADN) y catalizar reacciones bioquímicas específicas (como enzimas proteicas). Estos hallazgos llevaron a la Hipótesis del Mundo del ARN, una propuesta que establece que el ARN pudo haber tenido un papel crítico en la evolución prebiótica, en un tiempo antes de las moléculas con funciones especializadas (como el ADN y proteínas) tuvieran un dominio sobre la información biológica relacionada con la codificación y la catálisis. A pesar de que no es posible conocer los eventos de la evolución prebiótica con certeza, la presencia de ARN funcional con ascendencia común en todas las formas de vida actuales es un argumento fuerte que soporta que el ARN estaba ampliamente presente en los tiempos del último ancestro común.[20]
Los intrones puede ser elementos genéticos móviles
[editar]Algunos intrones auto-empalmables pueden distribuirse a lo largo de muchos organismos a través de un proceso conocido como buscado de blancos u "homing" en inglés, insertando copias de ellos mismos en genes en sitios donde faltabas intrones. Dado que este tipo de intrones tienen auto-empalme (lo que significa que se auto-eliminan a nivel de ARN de los genes en donde fueron insertados), estas secuencias representan transposones que son genéticamente silenciosos. por ejemplo, ellos no interfieren en la expresión del gen en el cual fueron insertados. Estos intrones pueden tomarse como ejemplo del fenómeno de ADN egoísta. Algunos intrones móviles codifican para endonucleasas específicas al blanco, enzimas que inician el proceso de búsqueda de blanco, realizando la incisión específica de una cadena doble de ADN en el sitio de inserción del intrón o muy cerca de este de alelos a los que les hace falta un intrón. Los intrones móviles son frecuentemente miembros de las familias del grupo I o el grupo II de intrones de auto-empalme.[21]
Los esplisosomas regular el corte y empalme del pre-ARNm
[editar]Los intrones son eliminados del pre-ARNm nuclear por esplisosomas, que son complejos de ribonucleoproteína hechos de ARNsn y moléculas proteicas cuya composición e interacciones moleculares cambian durante el proceso de las reacciones del splicing del ARN. Los esplisosomas se ensamblan en y alrededor de sitios específicos de corte y empalme (los límites entre los intrones y exones en el ARNm sin corte y empalme) en precursores de ARNm y usan interacciones ARN-ARN para identificar secuencias de nucleótidos especiales y, probablemente, para catalizar las reacciones de corte y empalme. Los intrones del pre-ARNm nuclear y los ARNsn asociados al esplisosoma presentan estructuras únicas similares a las características de los intrones del grupo de auto empalme II. Adicionalmente, el patrón del corte y empalme del ARNm de los intrones y los intrones del grupo II comparten un patrón de reacción similar. Estas similitudes llevaron a la hipótesis de que estas moléculas pueden compartir un ancestro en común.[22]
1986–2000
[editar]Las secuencias de ARN pueden ser editadas dentro de las células
[editar]Los precursores del ARN mensajero de una gran diversidad de organismos pueden ser editados antes de ser traducidos a proteínas. En este proceso, los nucleótidos no codificantes pueden ser insertados en sitios específicos en el ARN, y los nucleótidos codificantes pueden ser eliminados o reemplazados. La edición del ARN se descubrió por primera vez en la mitocondria del protozoa kinetoplastida, en donde se encontró que dicho proceso de edición era muy extensivo.[23] Por ejemplo, algunos genes que codifican para proteínas codifican menos del 50% de los nucleótidos encontrados en el ARNm maduro y traducido. Otros eventos de edición de ARN se encuentran en mamíferos, plantas, bacterias y virus. Estos últimos fenómenos de edición incluyen pocas modificaciones nucleotídicas, inserciones y deleciones en comparación a los eventos dentro del ADN del kinetoplastida, pero aún tiene significancia biológica para la expresión génica y su regulación.[24]
Las telomerasas usan un patrón de ARN para mantener los extremos de los cromosomas
[editar]La telomerasa es una enzima que está presente en todos los núcleos de los organismos eucariontes, y su función es el mantenimiento de los extremos finales del ADN lineal en los cromosomas de los núcleos eucariontes, a través de la adición de secuencias terminales que son perdidas en cada proceso de replicación de ADN. Antes de que se identificó la telomerasa, su actividad se predijo con base en el entendimiento molecular de la replicación del ADN, lo que indicaba que la DNA polimerasa conocida en aquel tiempo no podía replicar el extremo 3' de un cromosoma lineal, debido a la ausencia de una secuencia molde. Se demostró que la telomerasa era una enzima de ribonucleoproteína que contiene componentes de ARN que sirven como cadena molde, y un compuesto proteico que sirve como transcriptasa reversa y añade nucleótidos a los extremos del cromosoma utilizando moldes de ARN internos.[25]
El ARN ribosomal cataliza la formación en enlaces peptídicos
[editar]Por años, los científicos han trabajado en la identificación de las proteínas que se encuentran dentro del ribosoma que son responsables de la función peptidil transferasa durante la traducción, esto porque el enlace covalente que une los aminoácidos representa una de las reacciones químicas fundamentales en toda la biología. Estudios Bioquímicos detallados mostraron que subunidades ribosomales desprotonadas podrían llevar a cabo la catalización de la formación del enlace peptídico, por lo que indica que la actividad catalítica buscada podría estar dentro del ARN ribosomal en lugar de las proteínas ribosomales. Biólogos estructurales, usando cristalografía por rayos-X, localizaron la peptidil transferasa al centro del ribosoma en una región altamente conservada de la subunidad grande del ARNr, que está localizada en una posición dentro del ribosoma donde los aminoácidos se unen al ARNt, y donde no hay proteínas presentes. Estos estudios llevaron a la conclusión de que el ribosoma es una ribozima. Las secuencias de ARNr que constituyen el sitio activo del ribosoma representan secuencias altamente conservadas en el mundo biológico. Todo en conjunto, estas observaciones indicaron que el enlace peptídico catalizado por el ARN era una característica única del último ancestro común de todas las formas conocidas de vida.[26]
La selección combinatoria de las moléculas del ARN permite la evolución in vitro
[editar]Se desarrollaron métodos experimentales que permitieron a los investigadores usar poblaciones grandes y diversas de ARN para llevar a cabo experimentos moleculares in vitro que utilizaban estrategias de replicación altamente selectivas, que eran usadas por genetistas y podían simular un proceso de evolución tan solo en un tubo de ensayo. Estos experimentos han sido descritos y nombrados con diferentes nombres los más comunes son "selección combinatoria", "selección in vitro" y SELEX (Evolución sistemática de Ligando por Enriquecimiento Exponencial). Estos experimentos han sido usado para la extracción de ARN con una gran variedad de propiedades, como la unión a proteínas específicas, propiedades enzimáticas, unión a ligando orgánicos de bajo peso molecular, entre otras. Todas estas características tienen un aplicación similar para el descubrimiento de las interacciones y los mecanismos conocidos para las moléculas naturales de ARN y moléculas de ARN extraídas con propiedades bioquímicas que son conocidas en la naturaleza. En el desarrollo de la tecnología de selección in vitro de ARN , se establecieron sistemas de laboratorio para la síntesis de poblaciones complejas de ARN, y se usaron en conjunto con la selección de moléculas con actividades bioquímicas específicas, y metodologías in vitro para la replicación del ARN. Estos pasos pueden ser vistos como (a) mutación, (b) selección (c) replicación. En conjunto, estos tres procesos permitieron la evolución molecular in vitro.[27]
2001 – presente
[editar]Muchos elementos móviles de ADN usan un intermediario de ADN
[editar]Se descubrió que los elementos genéticos transponibles (transposones pueden replicarse a través de la vía del ARN intermediario, el cual subsecuentemente es convertido a ADN utilizando la transcriptasa reversa. Estas secuencias, muchas de las cuales se relacionan con retrovirus, constituyen una gran parte del ADN de un núcleo eucariota, especialmente en plantas. La secuenciación genómica mostró que los retrotransposones constituyen un 36% del genoma humano y más de la mitad del genoma de los cereales (trigo y maíz).[28]
Los riboswitches se unen a metabolitos celulares para controlar la expresión génica
[editar]Los segmentos de ARN, se complementan típicamente a regiones 5´sin traducir en una vasto número de moléculas de ARNm bacteriano. Este fenómeno tiene un profundo efecto en la regulación génica a través de un mecanismo descubierto previamente que no involucra la participación de proteínas. En muchos casos, los riboswitches cambian su estructura plegada en respuesta a condiciones ambientales (por ejemplo, temperatura ambiental o concentraciones específicas de metabolitos), y su cambio estructural controla la traducción o la estabilidad del ARNm en el que el riboswitch está unido. De esta forma, le expresión génica puede ser regulada dramáticamente en el nivel post-transcripcional.[29]
Los ARN pequeños regulan la expresión génica mediante el silenciamiento de genes post-transcripcionalmente
[editar]Otra vía previamente desconocida a través de la cual las moléculas de ARN participan en la regulación génica fue descubierta en la década de 1990. Las moléculas pequeñas de ARN nombradas como microARN (ARNmi) y ARN pequeño interferente (ARNsi)son abundantes en las células eucariotas y llevan a cabo controles post-transcripcionales en la expresión de ARNm. Another previously unknown mechanism by which RNA molecules are involved in genetic regulation was discovered in the 1990s. Estas moléculas funcionan a través de su unión a sitios dentro del ARNm e incluye la escisión del ARNm mediante la vía de la degradación por silenciamiento asociado a splicing.[30]
El ARN no codificantes controla el fenómeno epigenético
[editar]Además de los papeles bien definidos de la traducción y el proceso de splicing, se han identificado que los miembros de las familias del ARN no codificantes (ARNnc) tienen funciones en la defensa del genoma y la inactivación del cromosoma. Por ejemplo el ARN asociado a Piwi (ARNpi) previene la inestabilidad del genoma en células germinales, mientras que Xist (Inactivación específica X del transcrito) es esencial para la inactivación del cromosoma X en mamíferos.[31]
Premios Nobel en la Biología del ARN
[editar]| Nombre | Fecha | Premio |
|---|---|---|
| Altman, Sidney | nacimiento 1939 | 1989 Premio Nobel en Química |
| Baltimore, David | nacimiento 1938 | 1975 Premio Nobel en Fisiología o Medicina |
| Barré-Sinoussi, Françoise | nacimiento 1947 | 2008 Premio Nobel en Fisiología o Medicina |
| Blackburn, Elizabeth | nacimiento 1948 | 2009 Premio Nobel en Fisiología o Medicina |
| Brenner, Sydney | nacimiento 1927 | 2002 Premio Nobel en Fisiología o Medicina |
| Cech, Thomas | nacimiento 1947 | 1989 Premio Nobel en Química |
| Crick, Francis | 1916–2004 | 1962 Premio Nobel en Fisiología o Medicina |
| Dulbecco, Renato | 1914-2012 | 1975 Premio Nobel en Fisiología o Medicina |
| Fire, Andrew | nacimiento 1959 | 2006 Premio Nobel en Fisiología o Medicina |
| Gilbert, Walter | nacimiento 1932 | 1980 Premio Nobel en Química |
| Greider, Carol | nacimiento 1961 | 2009 Premio Nobel en Fisiología o Medicina |
| Holley, Robert | 1922–1993 | 1968 Premio Nobel en Fisiología o Medicina |
| Jacob, François | 1920-2013 | 1965 Premio Nobel en Fisiología o Medicina |
| Khorana, H. Gobind | 1922–2011 | 1968 Premio Nobel en Fisiología o Medicina |
| Klug, Aaron | nacimiento 1926 | 1982 Premio Nobel en Química |
| Kornberg, Roger | nacimiento 1947 | 2006 Premio Nobel en Química |
| Mello, Craig | nacimiento 1960 | 2006 Premio Nobel en Fisiología o Medicina |
| Monod, Jacques | 1910–1976 | 1965 Premio Nobel en Fisiología o Medicina |
| Montagnier, Luc | nacimiento 1932 | 2008 Premio Nobel en Fisiología o Medicina |
| Nirenberg, Marshall | 1927–2010 | 1968 Premio Nobel en Fisiología o Medicina |
| Ochoa, Severo | 1905–1993 | 1959 Premio Nobel en Fisiología o Medicina |
| Temin, Howard | 1934–1994 | 1975 Premio Nobel en Fisiología o Medicina |
| Ramakrishnan, Venkatraman | nacimiento 1952 | 2009 Premio Nobel en Química |
| Roberts, Richard | nacimiento 1943 | 1993 Premio Nobel en Fisiología o Medicina |
| Sharp, Philip | nacimiento 1944 | 1993 Premio Nobel en Fisiología o Medicina |
| Steitz, Thomas | nacimiento 1940 | 2009 Premio Nobel en Química |
| Szostak, Jack | nacimiento 1952 | 2009 Premio Nobel en Fisiología o Medicina |
| Todd, Alexander | 1907–1997 | 1957 Premio Nobel de Química |
| Watson, James | nacimiento 1928 | 1962 Premio Nobel en Fisiología o Medicina |
| Wilkins, Maurice | 1916-2004 | 1962 Premio Nobel en Fisiología o Medicina |
| Yonath, Ada | nacimiento 1939 | 2009 Premio Nobel de Química |
Referencias
[editar]- ↑ Oxford Dictionary of Biochemistry and Molecular Biology. "Thymus Nucleic Acid", Oxford Reference. Retrieved on 21 October 2015.
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