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Las células dendríticas foliculares (CDF) son células sanguíneas de la serie blanca (glóbulos blancos) que forman parte del sistema inmunitario innato de muchas especies de mamíferos. Las CDF en humanos presentan proyecciones membranosas y se hallan en los ganglios linfáticos, el bazo y los tejidos linfáticos de las mucosas.

El hallazgo del papel central de las células dendríticas en la respuesta inmune parte de observaciones de los doctores Z. A. Cohn y R. M. Steinman^[1]. Estos autores, mediante variadas técnicas de separación celular, fueron capaces de enriquecer una población de células procedentes de tejidos linfoides que parecían mucho más eficaces que los macrófagos promoviendo la proliferación de linfocitos T aloreactivos. Hasta ese momento, se pensaba que los macrófagos eran las más potentes células presentadoras de antígenos^[2].

Las células dendríticas juegan un papel fundamental en la regulación de la respuesta inmune. Son las principales células presentadoras antigénicas, por su capacidad de capturar, procesar y presentar antígenos de forma óptima a linfocitos T, y generar respuestas inmunes específicas. Mediante su estudio in vitro se ha podido comprobar que también son capaces de activar otros tipos celulares, como linfocitos B, células NK, macrófagos o eosinófilos, e incluso generar tolerancia inmunológica^[3].

Estos autores, mediante variadas técnicas de separación celular, eran capaces de enriquecer una población de células procedentes de tejidos linfoides que parecían mucho más eficaces que los macrófagos promoviendo la proliferación de linfocitos T aloreactivos3. Hasta ese momento, se pensaba que los macrófagos eran las más potentes células presentadoras antigénicas.

Las células dendríticas ganglionares foliculares, que son de origen mesenquimal^[4] y se originan a partir de progenitores hematopoyéticos medulares CD34+ por la influencia del ligando de FLT-3 (sFlt-3L) y GM-CSF^[5]. Estos precursores CD34+ se diferencian en células progenitoras comunes mieloides (CMP) y células progenitoras comunes linfoides (CLP)., pero se hallan en los centros germinales de los folículos linfocíticos y se las considera células accesorias de la respuesta inmune. Las CDF captan antígenos y así forman complejos con anticuerpos o productos del complemento para luego presentar estos antígenos sobre su superficie y que así sean reconocidos por los linfocitos B, los cuales maduran diferenciándose en linfocitos B de memoria o formadores de anticuerpos.

Los linfocitos B que no reconozcan un antígeno sobre las CDF sufren apoptosis (muerte celular programada).

CARACTERÍSTICAS MORFOLÓGICAS Y ESTRUCTURALES DE LAS CÉLULAS DENDRÍTICAS

Las CD maduras (CDm) presentan una morfología propia, caracterizada por la presencia de numerosos procesos membranosos que adquieren la forma de dendritas, pseudópodos o velos. En su citoplasma contienen endosomas, lisosomas o gránulos de Birbeck de las células de Langerhans de la epidermis que realizan el procesamiento antigénico. Están presentes en tejidos y órganos linfoides y no linfoides, así como circulantes en linfa aferente y sangre periférica. Reciben diferentes nombres según la ubicación, pero guardan características y funciones similares entre si. Fuera de tejidos linfoides, son abundantes en piel, faringe, esófago alto, vagina, ectocérvix y ano, y en las superficies mucosas de los sistemas respiratorio y gastrointestinal^[6].

Para alcanzar a los microorganismos infectantes, extienden sus procesos membranosos entre las estrechas uniones de las células epiteliales sin alterar la función de la barrera epitelial^[7]. Esto aumenta la captura de antígenos del entorno incluso si no hay infección o inflamación, conduciendo al silenciamiento del sistema inmune ante los antígenos ambientales inocuos.

Las células dendríticas aparecen en las regiones T dependientes de los ganglios linfáticos y bazo, donde se las conoce como células interdigitantes. En el bazo son más numerosas, ya que hay nidos de ellas en la periferia del área de linfocitos T, donde están posicionadas como puentes a través de los cuales deben pasar los linfocitos para entrar en el torrente sanguíneo. Las células dendríticas foliculares se encuentran en los centros germinales de los folículos secundarios de las áreas de linfocitos B de ganglios linfáticos y bazo, siendo parte integral del microambiente del folículo. También están presentes en el timo, sobre todo en la región medular. En linfa aferente se las conoce como células veladas, representando células de Langerhans migrantes en tránsito desde la piel al ganglio linfático donde se transformarán en células interdigitantes. En sangre periférica constituyen menos del 2% de las células mononucleares.

También se encuentran en corazón, hígado, parénquima pulmonar y lámina propia del intestino. En el cerebro no se han descrito; sin embargo, las células de la microglía se asemejan a las células dendríticas por la forma y por sus marcadores de membrana.

Una de sus principales características es la de carecer de un marcador de superficie celular específico. Sí presentan una elevada expresión de antígenos MHC clase II y una total ausencia de marcadores de linaje como CD14 (monocitos), CD3 (linfocitos T), CD19, CD20 y CD24 (linfocitos B), CD56 (células NK) y CD56b (granulocitos)^[8]. Presentan moléculas de adhesión comunes con monocitos y macrófagos, así como moléculas coestimuladoras que facilitan su accionar.^[9]^[10]^[11]

Su fenotipo varía a lo largo de los diferentes estados de maduración y activación. Los precursores circulantes en la sangre pueden expresar algunos marcadores de linaje, pero los van perdiendo gradualmente con la maduración^[12]. Por el contrario, las moléculas coestimuladoras, de adhesión y los antígenos del MHC aumentan a lo largo de la maduración^[13].

Con la excepción de las CD ganglionares foliculares, que son de origen mesenquimal, las CD se originan a partir de progenitores hematopoyéticos medulares CD34+ por la influencia del ligando de FLT-3 (sFlt-3L) y GM-CSF18. Estos precursores CD34+ se diferencian en células progenitoras comunes mieloides (CMP) y células progenitoras comunes linfoides (CLP).

Subclases

Las MDC se pueden dividir en dos subpoblaciones según su expresión de BDCA1 (CD1c) y CD141: MDC1 (células Lin−CD4+HLA DR+CD11c+CD1c+CD141−) y MDC2 (células Lin−CD4+HLA DR+CD11c+CD1c-CD141+). También se clasifican según su localización: residentes en tejidos periféricos, residentes en órganos linfoides secundarios y MDC circulantes^[14].

En sangre periférica circulan dos tipos de células dendríticas fenotípica y funcionalmente diferentes. Se distinguen por su expresión de CD11c y CD123 ^[15]^[16]. Las CD CD11c+CD123lo tienen una morfología monocitoide, por lo que se denominan células dendríticas monocitoides o mieloides (MDC), mientras que las células dendríticas CD11c-CD123hi presentan características morfológicas similares a las células plasmáticas, por lo que se han denominado células dendríticas plasmacitoides (PDC). Se diferencian a partir de células progenitoras comunes mieloides (CMP) y células progenitoras comunes linfoides (CLP), respectivamente. En humanos, las células dendríticas monocitoides pueden derivar de precursores ya comprometidos hacia células dendríticas o bien de precursores del linaje de granulocitos y monocitos. También pueden originarse a partir de diversos tipos celulares previamente a su diferenciación definitiva; precursores de monocitos y granulocitos pueden diferenciarse hacia CD cuando se exponen in vitro a combinaciones apropiadas de citoquinas, que incluyan GM-CSF y TNFα en presencia o ausencia de IL-4^[17]^[18]. células dendríticas plasmacitoides y células dendríticas monocitoides difieren en numerosos aspectos, incluyendo su distribución tisular, su producción de citoquinas y los factores de crecimiento necesarios para su diferenciación.

Mecanismo de acción

Las PDC son importantes en las respuestas inmunes antivirales y en procesos autoinmunes. Constituyen la principal fuente de INF I tras las infecciones ^[19] Circulan por el torrente sanguíneo y entran en los órganos linfoides a través de las vénulas de endotelio alto. Pueden ser activadas por virus y bacterias^[20]^[21].

Por su enorme plasticidad funcional, son capaces de desencadenar diferentes respuestas inmunológicas. Cuando son expuestas a virus viables, inician respuestas de memoria, induciendo la expansión y diferenciación de linfocitos B de memoria antígeno específicos a células plasmáticas^[22], y de linfocitos T antígeno específicos, a CTL^[23]. Por el contrario, las PDC activadas por motivos CpG de ADN (virus con ADN o bacterias) o IL3/CD40L inducen la secreción de IL-10 por parte de linfocitos T CD4+ reguladores^[24] y la activación de linfocitos T CD8+ supresores^[25].

Se ha comprobado la existencia de dos subtipos de PDC según su expresión de CD2. Ambos subtipos se han encontrado tanto circulantes como en amígdala; sin embargo, las PDC CD2high también se detectan en algunas biopsias tumorales, sugiriendo alguna función en la inmunovigilancia tumoral^[26]. Estas diferencias funcionales entre los dos subtipos de PDC están asociadas con distintos patrones de transcripción, secreción diferencial de IL12p40 y expresión diferencial de la molécula coestimuladora CD80 tras su activación.

Maduración de las células dendríticas

Se han propuesto dos modelos para explicar la diferenciación de las CD a partir de precursores hematopoyéticos. Uno postula un único linaje de precursores de CD dotado de plasticidad funcional, mientras que el otro defiende la existencia de varios linajes de precursores de CD funcionalmente diferentes. Ambos modelos definen tres estados de maduración: precursores de CD, CD inmaduras (CDi) y CD maduras (CDm)^[27].

La maduración de las CD es un complejo proceso que conduce a la diferenciación final de las CD, transformándolas desde unas células escasamente inmunoestimuladoras que funcionan como centinelas periféricos que capturan antígenos, en las más potentes células estimuladoras de linfocitos T. Además de la captura de antígenos, las CD deben recibir las llamadas «señales de peligro» originadas por patógenos, inflamación o daño tisular51,52 para sufrir este proceso madurativo que les permitirá desplazarse a los órganos linfoides secundarios y estimular de forma eficiente los linfocitos vírgenes. Estas señales madurativas se deben tanto a moléculas inflamatorias originadas en el propio organismo (ligando de CD40, TNFα, IL-1, IL-6, IFNα) como a productos microbianos o bacterianos agonistas de los TLR.

Con la maduración las CD adquieren una gran motilidad y pierden su capacidad de capturar antígenos al disminuir la expresión de receptores de fagocitosis y endocitosis. Las CDm optimizan el procesamiento de antígenos aumentando la expresión de los componentes de la maquinaria enzimática responsable del proceso, y adquieren la capacidad de presentar antígenos y estimular a los linfocitos T tras el incremento en la expresión de moléculas del MHC y de moléculas de adhesión y co-estimulación (CD40, CD54, CD58, CD80, CD83, CD86)^[28]^[29]. Algunas de estas moléculas están implicadas en la señalización bidireccional entre la CD y el linfocito T, modulando tanto la activación del linfocito como las funciones de la CD.

Durante la maduración, las CD disminuyen la expresión de los receptores de quimioquinas CCR1 y CCR5, y aumentan la de CCR7. El ligando de este último se encuentra en las paredes de los ganglios linfáticos y en la zona paracortical ganglionar. Las propias CD secretan quimioquinas como TARC, MDC o IP-10, que reclutan diferentes tipos de linfocitos T, y RANTES, MIP-1α y MIP-1β, que reclutan monocitos y otras CD hacia el microambiente local^[30].

Funciones de las células dendríticas

Las CD estimulan a los linfocitos T de una manera mucho más potente que los macrófagos o los linfocitos B. Su expresión de moléculas de MHC es entre 10 y 100 veces mayor que la de los linfocitos B^[31].

La activación eficaz de los linfocitos T por parte de las CD necesita de varias señales consecutivas. Las CD pueden activar tanto a linfocitos T CD4+ como linfocitos T CD8+ por presentación antigénica vía MHC clase II y MHC clase I, respectivamente, lo que constituiría la primera señal. La segunda señal se realiza por la interacción con moléculas coestimuladoras presentes en las CDm: CD80 y CD86 con el receptor linfocitario CD28, y la familia TNF con los receptores linfocitarios R-TNF. Si falla esta coestimulación, los linfocitos T se vuelven tolerogénicos.

Tras su activación, los linfocitos T vírgenes sufren una expansión clonal y una diferenciación a células efectoras secretoras de citoquinas y células memoria. El tipo de respuesta consiguiente de los linfocitos T depende de varios factores, como la concentración antigénica en la CD, la afinidad del TCR por el MHC, la duración de la interacción de la CD con el linfocito T, el estado de maduración de la CD, y el tipo de estímulo responsable de la maduración de la CD. La supervivencia a largo plazo de los linfocitos T y su diferenciación a células de memoria y efectoras requiere la interacción con CD maduras. La activación inducida por CD inmaduras es de más corta duración^[32].

La cooperación de los linfocitos T CD4+ en el momento de la activación es necesaria para generar linfocitos T CD8+ memoria. Se cree que esta interacción está mediada por la unión entre la molécula CD40 de la CD y su ligando en el linfocito CD4 activado, el CD40L, aunque hay estudios que sugieren una interacción directa entre los linfocitos CD4+ y el CD40 de los linfocitos CD8+. Otras moléculas que se han implicado en la generación de células de memoria y en las respuestas duraderas son proteínas pertenecientes a las familias de CD28 y del receptor de TNF (TNFR)^[33]^[34].

Además de su papel central en la activación de los linfocitos T, las CD interactúan directamente con células NK, células NKT y linfocitos B. CDm y CDi pueden activar e inducir la expansión de células NK resting por mecanismos no aclarados totalmente, aunque se han descrito algunos proteínas y factores solubles implicados. Las CD activadas también inducen directamente la proliferación de linfocitos B, el cambio de isotipo de inmunoglobulinas y su diferenciación a células plasmáticas secretoras de anticuerpos; estas acciones las pueden llevar a cabo tanto de forma linfocito T-dependiente como linfocito T-independiente^[35]^[36].

Es importante destacar el papel de la CD en la generación de la tolerancia inmunológica antígeno-específica en el control de los fenómenos autoinmunes. Las CD tímicas promueven la eliminación de los linfocitos T autorreactivos ^[37], y las CD periféricas inducen tolerancia principalmente en su estado inmaduro o semimaduro ^[38]. Como ya se ha comentado, la presentación antigénica en ausencia de moléculas coestimuladoras o sin IL-12 inducen linfocitos T reguladores que suprimen la respuesta inmune mediante la secreción de IL-10 y TGFβ. Las propias CD sufren un proceso de parada madurativa y se vuelven tolerogénicas en presencia de sustancias como esteroides, vitamina D3, IL-10, TGFβ ^[39]^[40] o CTLA-4 producido por la población reguladora CD4+CD25+FoxP3+ ^[41].

Uso terapéutico de las células dendríticas

Se vienen desarrollado diferentes protocolos para optimizar la obtención de una cantidad adecuada de CD que permita su uso clínico, principalmente en protocolos de inmunoterapia tumoral. Inicialmente se obtenían precursores de CD presentes en sangre periférica mediante centrifugación en gradiente de densidad, pero el proceso no era demasiado rentable dada su escasa frecuencia. Actualmente una de las técnicas más empleadas en la diferenciación de CD es a partir de monocitos de sangre periférica. Los monocitos se purifican de productos de aféresis por elutriación, inmunoselección o adherencia. Posteriormente se diferencian a CD en presencia de GM-CSF e IL-4, y maduran con TNF, IL-1β, PGE2 o IL-6. También se están usando células CD34+ como fuente de CD. En este caso, las células se obtienen a partir de productos de aféresis, médula ósea o cordón umbilical mediante inmunoselección y se cultivan con GM-CSF y TNFα durante 6-10 días^[42]^[43]^[44]. Otra alternativa es la expansión de CD in vivo. El uso de citoquinas como G-CSF o Flt3L, aumenta considerablemente el número de precursores de CD en sangre periférica, que pueden ser recogidos mediante una aféresis y purificados mediante inmunoselección. Esta estrategia acorta el tiempo de cultivo ex vivo, ya que estos precursores maduran rápidamente, en 24-48 horas.

La inducción de una respuesta anti-tumoral exitosa requiere el uso de CD maduras inmunoestimuladoras por dos motivos: por su capacidad para inducir una respuesta T antígeno-específica y porque las CD inmaduras parecen inducir tolerancia inmune. Se ha comprobado que las CDi inducen la expansión de linfocitos T reguladores, aunque también se ha descrito que las CDm también pueden inducir esta expansión tras ciertos estímulos. Además, se ha comprobado que las CDm son resistentes a ciertos factores inmunosupresores producidos por las células tumorales, y son fenotípica y funcionalmente estables en ausencia de citoquinas^[45]^[46].

Respuesta inmune antitumoral

La capacidad de las CD para generar respuestas antitumorales in vivo ha sido documentada en modelos animales y en estudios clínicos humanos. La mayoría de los ensayos implican el aislamiento de CD, seguido de la carga con antígenos tumorales y la posterior infusión de estas CD portadoras de antígenos. Se han descrito un elevado número de antígenos tumorales susceptibles de ser utilizados en protocolos de inmunoterapia.

Antígenos tumorales utilizables en inmunoterapia
Clase de antígeno	Antígeno	Tipo de tumor
Antígenos tumor	Idiotipos de inmunoglobulinas	Leucemias/linfomas B, mieloma
específicos	TCR Ras (p21) mutado P53 mutado Proteína de fusión bcr-abl	Linfomas T Páncreas, colon, pulmón Colorrectal, pulmón, vejiga, cabeza y cuello LMC, LLA
Proteínas de desarrollo	MART-1/Melan-A MAGE-1, MAGE-3 Familia GAGE Telomerasa	Melanoma Melanoma, colorrectal, pulmón, gástrico Melanoma Varios
Antígenos virales	HPV EBV	Cérvix, pene, periné, ano, fauces Linfoma Burkitt, nasofaringe, síndromes linfoprolifetativos pos-trasplante
Antígenos específicos de tejido	Tirosinasa Gp100 PAP, PSA, PSMA Tiroglobulina a-fetoproteína	Melanoma Melanoma Próstata Tiroides Hígado
Antígenos sobreexpresados	Her-2/neu CEA Muc-1	Mama, pulmón Colorrectal, pulmón, mama Colorrectal, páncreas, ovario, pulmón
CEA: antígeno carcinoembrionario; EBV: virus de Epstein Barr; HPV: virus del papiloma humano; LLA: leucemia linfoblástica aguda; LMC: leucemia mieloide crónica; PAP: fosfatasa ácida prostática; PSA: antígeno prostático específico; PSMA: antígeno prostático específico de membrana; TCR: receptor de células T.

Desde su relativamente cercano descubrimiento, las CD se han confirmado como las principales células presentadoras de antígenos, desempeñando un papel central en la respuesta inmune. Esta propiedad de las CD es la base de las investigaciones para conseguir un tratamiento inmunoterápico antitumoral eficaz. Durante décadas la generalización de protocolos en esta dirección ha estado dificultada por numerosos problemas metodológicos basados en la escasa información sobre su biología y funciones. En la actualidad se disponen de las técnicas y los conocimientos necesarios para introducir las terapias basadas en CD dentro del arsenal oncológico junto con las quimioterapias y la radioterapia, así como en el tratamiento de otras patologías de origen infeccioso y también de las enfermedades autoinmunes.

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Datos: Q2631550

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 Las '''células dendríticas foliculares''' (CDF) son [[células]] sanguíneas de la serie blanca ([[glóbulo blanco|glóbulos blancos]]) que forman parte del [[sistema inmunitario]] innato de muchas especies de mamíferos. Las CDF en humanos presentan proyecciones membranosas y se hallan en los [[ganglio linfático|ganglios linfáticos]], el [[bazo]] y los tejidos linfáticos de las mucosas.
+El hallazgo del papel central de las células dendríticas en la respuesta inmune parte de observaciones de los doctores Z. A. Cohn y R. M. Steinman<ref>{{Cita publicación|url=http://dx.doi.org/10.1084/jem.141.4.804|título=Identification of a novel cell type in peripheral lymphoid organs of mice. IV. Identification and distribution in mouse spleen.|apellidos=Steinman|nombre=R M|apellidos2=Adams|nombre2=J C|fecha=1975-04-01|publicación=Journal of Experimental Medicine|volumen=141|número=4|páginas=804–820|fechaacceso=2021-05-09|issn=0022-1007|doi=10.1084/jem.141.4.804|apellidos3=Cohn|nombre3=Z A}}</ref>. Estos autores, mediante variadas técnicas de separación celular, fueron capaces de enriquecer una población de [[Célula|células]] procedentes de tejidos linfoides que parecían mucho más eficaces que los [[macrófagos]] promoviendo la proliferación de [[Linfocito T|linfocitos T]] aloreactivos. Hasta ese momento, se pensaba que los macrófagos eran las más potentes [[Célula presentadora de antígeno|células presentadoras de antígenos]]<ref>{{Cita publicación|url=http://dx.doi.org/10.1084/jem.149.1.1|título=Identification of a novel cell type in peripheral lymphoid organs of mice. V. Purification of spleen dendritic cells, new surface markers, and maintenance in vitro.|apellidos=Steinman|nombre=R M|apellidos2=Kaplan|nombre2=G|fecha=1979-01-01|publicación=Journal of Experimental Medicine|volumen=149|número=1|páginas=1–16|fechaacceso=2021-05-09|issn=0022-1007|doi=10.1084/jem.149.1.1|apellidos3=Witmer|nombre3=M D|apellidos4=Cohn|nombre4=Z A}}</ref>.
-La mayoría de las CDF no derivan de la [[médula ósea]], se desconoce su origen, pero se hallan en los [[centros germinales]] de los [[folículos linfocíticos]] y se las considera células accesorias de la respuesta inmune. Las CDF captan [[antígenos]] (Que son proteínas provenientes de sustancias extrañas para el organismo) que forman complejos con [[anticuerpos]] o productos del complemento y luego muestran estos antígenos sobre su superficie para que sean reconocidos por los linfocitos B, los cuales maduran diferenciándose en [[linfocito B|linfocitos B de memoria]] o formadores de anticuerpos.
+Las células dendríticas juegan un papel fundamental en la regulación de la respuesta inmune. Son las principales células presentadoras antigénicas, por su capacidad de capturar, procesar y presentar [[antígenos]] de forma óptima a [[Linfocito T|linfocitos T,]] y generar respuestas inmunes específicas.  Mediante su estudio ''in vitro'' se ha podido comprobar que también son capaces de activar otros tipos celulares, como linfocitos B, células NK, macrófagos o eosinófilos, e incluso generar tolerancia inmunológica<ref>{{Cita publicación|url=http://dx.doi.org/10.1084/jem.157.2.613|título=Dendritic cells are the principal stimulators of the primary mixed leukocyte reaction in mice|apellidos=Steinman|nombre=RM|apellidos2=Gutchinov|nombre2=B|fecha=1983-02-01|publicación=Journal of Experimental Medicine|volumen=157|número=2|páginas=613–627|fechaacceso=2021-05-09|issn=1540-9538|doi=10.1084/jem.157.2.613|apellidos3=Witmer|nombre3=MD|apellidos4=Nussenzweig|nombre4=MC}}</ref>.
+Estos autores, mediante variadas técnicas de separación celular, eran capaces de enriquecer una población de células procedentes de tejidos linfoides que parecían mucho más eficaces que los macrófagos promoviendo la proliferación de linfocitos T aloreactivos3. Hasta ese momento, se pensaba que los macrófagos eran las más potentes células presentadoras antigénicas.
+Las células dendríticas ganglionares foliculares, que son de origen mesenquimal<ref>{{Cita publicación|url=http://dx.doi.org/10.1016/s1044-5323(02)00057-x|título=Human follicular dendritic cells: function, origin and development|apellidos=van Nierop|nombre=K|fecha=2002-08|publicación=Seminars in Immunology|volumen=14|número=4|páginas=251–257|fechaacceso=2021-05-09|issn=1044-5323|doi=10.1016/s1044-5323(02)00057-x}}</ref> y se originan a partir de progenitores hematopoyéticos medulares CD34+ por la influencia del ligando de FLT-3 (sFlt-3L) y GM-CSF<ref>{{Cita publicación|url=http://dx.doi.org/10.4049/jimmunol.165.1.566|título=Flt3-Ligand and Granulocyte Colony-Stimulating Factor Mobilize Distinct Human Dendritic Cell Subsets In Vivo|apellidos=Pulendran|nombre=Bali|apellidos2=Banchereau|nombre2=Jacques|fecha=2000-07-01|publicación=The Journal of Immunology|volumen=165|número=1|páginas=566–572|fechaacceso=2021-05-09|issn=0022-1767|doi=10.4049/jimmunol.165.1.566|apellidos3=Burkeholder|nombre3=Susan|apellidos4=Kraus|nombre4=Elizabeth|apellidos5=Guinet|nombre5=Elisabeth|apellidos6=Chalouni|nombre6=Cecile|apellidos7=Caron|nombre7=Dania|apellidos8=Maliszewski|nombre8=Charles|apellidos9=Davoust|nombre9=Jean}}</ref>. Estos precursores CD34+ se diferencian en células progenitoras comunes mieloides (CMP) y células progenitoras comunes linfoides (CLP)., pero se hallan en los [[centros germinales]] de los [[folículos linfocíticos]] y se las considera células accesorias de la respuesta inmune. Las CDF captan [[antígenos]] y así forman complejos con [[anticuerpos]] o productos del complemento para luego presentar estos antígenos sobre su superficie y que así sean reconocidos por los [[linfocitos B]], los cuales maduran diferenciándose en [[linfocito B|linfocitos B de memoria]] o formadores de anticuerpos.
 Los [[linfocito B|linfocitos B]] que no reconozcan un antígeno sobre las CDF sufren [[apoptosis]] (muerte celular programada).
+'''CARACTERÍSTICAS MORFOLÓGICAS Y ESTRUCTURALES DE LAS CÉLULAS DENDRÍTICAS'''
+Las CD maduras (CDm) presentan una morfología propia, caracterizada por la presencia de numerosos procesos membranosos que adquieren la forma de dendritas, pseudópodos o velos. En su citoplasma  contienen endosomas, lisosomas o gránulos de Birbeck de las células de Langerhans de la epidermis que realizan el procesamiento antigénico. Están presentes en tejidos y órganos linfoides y no linfoides, así como circulantes en linfa aferente y sangre periférica. Reciben diferentes nombres según la ubicación, pero guardan características y funciones similares entre si. Fuera de tejidos linfoides, son abundantes en [[piel]], [[faringe]], [[esófago]] alto, [[vagina]], [[ectocérvix]] y [[ano]], y en las superficies [[mucosas]] de los [[Aparato respiratorio|sistemas respiratorio]] y [[Tracto gastrointestinal|gastrointestinal]]<ref>{{Cita publicación|url=http://dx.doi.org/10.1126/science.1102901|título=CX3CR1-Mediated Dendritic Cell Access to the Intestinal Lumen and Bacterial Clearance|apellidos=Niess|nombre=J. H.|fecha=2005-01-14|publicación=Science|volumen=307|número=5707|páginas=254–258|fechaacceso=2021-05-09|issn=0036-8075|doi=10.1126/science.1102901}}</ref>.
+Para alcanzar a los [[microorganismos]] infectantes, extienden sus procesos membranosos entre las estrechas uniones de las [[células epiteliales]] sin alterar la función de la [[barrera epitelial]]<ref>{{Cita publicación|url=http://dx.doi.org/10.1038/86373|título=Dendritic cells express tight junction proteins and penetrate gut epithelial monolayers to sample bacteria|apellidos=Rescigno|nombre=Maria|apellidos2=Urbano|nombre2=Matteo|fecha=2001-04|publicación=Nature Immunology|volumen=2|número=4|páginas=361–367|fechaacceso=2021-05-09|issn=1529-2908|doi=10.1038/86373|apellidos3=Valzasina|nombre3=Barbara|apellidos4=Francolini|nombre4=Maura|apellidos5=Rotta|nombre5=Gianluca|apellidos6=Bonasio|nombre6=Roberto|apellidos7=Granucci|nombre7=Francesca|apellidos8=Kraehenbuhl|nombre8=Jean-Pierre|apellidos9=Ricciardi-Castagnoli|nombre9=Paola}}</ref>. Esto aumenta la captura de [[antígenos]] del entorno incluso si no hay [[infección]] o inflamación, conduciendo al silenciamiento del [[sistema inmune]] ante los [[antígenos]] ambientales inocuos.
+Las [[Célula dendrítica|células dendríticas]] aparecen en las regiones T dependientes de los [[ganglios linfáticos]] y [[bazo]], donde se las conoce como células interdigitantes. En el bazo son más numerosas, ya que hay nidos de ellas en la periferia del área de [[linfocitos T]], donde están posicionadas como puentes a través de los cuales deben pasar los linfocitos para entrar en el torrente sanguíneo. Las células dendríticas foliculares se encuentran en los centros germinales de los folículos secundarios de las áreas de [[linfocitos B]] de ganglios linfáticos y bazo, siendo parte integral del microambiente del folículo. También están presentes en el [[timo]], sobre todo en la región medular. En linfa aferente se las conoce como [[células veladas,]] representando [[Célula de Langerhans|células de Langerhans]] migrantes en tránsito desde la [[piel]] al [[ganglio linfático]] donde se transformarán en células interdigitantes. En [[sangre]] periférica constituyen menos del 2% de las [[células mononucleares]].
+También se encuentran en [[corazón]], [[hígado]], parénquima pulmonar y [[lámina propia]] del intestino. En el [[cerebro]] no se han descrito; sin embargo, las células de la [[microglía]] se asemejan a las [[Célula dendrítica|células dendríticas]] por la forma y por sus [[marcadores de membrana]].
+Una de sus principales características es la de carecer de un [[marcador de superficie celular]] específico. Sí presentan una elevada expresión de [[antígenos MHC clase II]] y una total ausencia de marcadores de linaje como CD14 (monocitos), CD3 (linfocitos T), CD19, CD20 y CD24 (linfocitos B), CD56 (células NK) y CD56b (granulocitos)<ref>{{Cita publicación|url=http://dx.doi.org/10.1182/blood.v90.9.3245|título=Dendritic Cells: Unique Leukocyte Populations Which Control the Primary Immune Response|apellidos=Hart|nombre=Derek N.J.|fecha=1997-11-01|publicación=Blood|volumen=90|número=9|páginas=3245–3287|fechaacceso=2021-05-09|issn=1528-0020|doi=10.1182/blood.v90.9.3245}}</ref>. Presentan [[Molécula de adhesión celular|moléculas de adhesión]] comunes con [[Monocito|monocitos]] y [[Macrófago|macrófagos]], así como moléculas coestimuladoras que facilitan su accionar.<ref>{{Cita publicación|url=http://dx.doi.org/10.1182/blood.v90.9.3245|título=Dendritic Cells: Unique Leukocyte Populations Which Control the Primary Immune Response|apellidos=Hart|nombre=Derek N.J.|fecha=1997-11-01|publicación=Blood|volumen=90|número=9|páginas=3245–3287|fechaacceso=2021-05-09|issn=1528-0020|doi=10.1182/blood.v90.9.3245}}</ref><ref>{{Cita publicación|url=http://www.annualreviews.org/doi/10.1146/annurev.iy.12.040194.004313|título=The CD40 Antigen and its Ligand|apellidos=Banchereau|nombre=J|apellidos2=Bazan|nombre2=F|fecha=1994-04-XX|publicación=Annual Review of Immunology|volumen=12|número=1|páginas=881–926|fechaacceso=2021-05-09|idioma=en|issn=0732-0582|doi=10.1146/annurev.iy.12.040194.004313|apellidos3=Blanchard|nombre3=D|apellidos4=Briè|nombre4=F|apellidos5=Galizzi|nombre5=J P|apellidos6=van Kooten|nombre6=C|apellidos7=Liu|nombre7=Y J|apellidos8=Rousset|nombre8=F|apellidos9=Saeland|nombre9=S}}</ref><ref>{{Cita publicación|url=http://dx.doi.org/10.1093/intimm/7.8.1331|título=CD86 (B70/B7–2) on endothelial cells co-stimulates allogeneic CD4+T cells|apellidos=Seino|nombre=Kenichiro|apellidos2=Azuma|nombre2=Miyuki|fecha=1995|publicación=International Immunology|volumen=7|número=8|páginas=1331–1337|fechaacceso=2021-05-09|issn=0953-8178|doi=10.1093/intimm/7.8.1331|apellidos3=Bashuda|nombre3=Hisashi|apellidos4=Fukao|nombre4=Katashi|apellidos5=Yagita|nombre5=Hideo|apellidos6=Okumura|nombre6=Ko}}</ref>
+Su fenotipo varía a lo largo de los diferentes estados de maduración y activación. Los precursores circulantes en la [[sangre]] pueden expresar algunos marcadores de linaje, pero los van perdiendo gradualmente con la maduración<ref>{{Cita libro|título=Dendritic Cell Interactions with Bacteria|url=http://dx.doi.org/10.1017/cbo9780511541551.008|editorial=Cambridge University Press|fechaacceso=2021-05-09|isbn=978-0-511-54155-1|páginas=141–158|nombre=Sunny|apellidos=Shin|nombre2=Catarina|apellidos2=Nogueira|nombre3=Craig R.|apellidos3=Roy}}</ref>. Por el contrario, las moléculas coestimuladoras, de adhesión y los antígenos del MHC aumentan a lo largo de la maduración<ref>{{Cita publicación|url=http://doi.wiley.com/10.1002/eji.1830250739|título=Activation of human peripheral blood dendritic cells induces the CD86 co-stimulatory molecule|apellidos=McLellan|nombre=Alexander D.|apellidos2=Starling|nombre2=Gary C.|fecha=1995-07-XX|publicación=European Journal of Immunology|volumen=25|número=7|páginas=2064–2068|fechaacceso=2021-05-09|idioma=en|doi=10.1002/eji.1830250739|apellidos3=Williams|nombre3=Lisa A.|apellidos4=Hock|nombre4=Barry D.|apellidos5=Hart|nombre5=Derek N. J.}}</ref>.
+Con la excepción de las CD ganglionares foliculares, que son de origen mesenquimal, las CD se originan a partir de progenitores hematopoyéticos medulares CD34+ por la influencia del ligando de FLT-3 (sFlt-3L) y GM-CSF18. Estos precursores CD34+ se diferencian en [[Célula progenitora|células progenitoras]] comunes mieloides (CMP) y células progenitoras comunes linfoides (CLP).
+'''Subclases'''
+Las MDC se pueden dividir en dos subpoblaciones según su expresión de BDCA1 (CD1c) y CD141: MDC1 (células Lin−CD4+HLA DR+CD11c+CD1c+CD141−) y MDC2 (células Lin−CD4+HLA DR+CD11c+CD1c-CD141+). También se clasifican según su localización: residentes en tejidos periféricos, residentes en órganos linfoides secundarios y MDC circulantes<ref>{{Cita publicación|url=http://dx.doi.org/10.4049/jimmunol.165.11.6037|título=BDCA-2, BDCA-3, and BDCA-4: Three Markers for Distinct Subsets of Dendritic Cells in Human Peripheral Blood|apellidos=Dzionek|nombre=Andrzej|apellidos2=Fuchs|nombre2=Anja|fecha=2000-12-01|publicación=The Journal of Immunology|volumen=165|número=11|páginas=6037–6046|fechaacceso=2021-05-09|issn=0022-1767|doi=10.4049/jimmunol.165.11.6037|apellidos3=Schmidt|nombre3=Petra|apellidos4=Cremer|nombre4=Sabine|apellidos5=Zysk|nombre5=Monika|apellidos6=Miltenyi|nombre6=Stefan|apellidos7=Buck|nombre7=David W.|apellidos8=Schmitz|nombre8=Jürgen}}</ref>.
+En sangre periférica circulan dos tipos de células dendríticas fenotípica y funcionalmente diferentes. Se distinguen por su expresión de CD11c y CD123 <ref>{{Cita publicación|url=https://ashpublications.org/blood/article/100/13/4512/106077/Characterization-of-human-blood-dendritic-cell|título=Characterization of human blood dendritic cell subsets|apellidos=MacDonald|nombre=Kelli P. A.|apellidos2=Munster|nombre2=David J.|fecha=2002-12-15|publicación=Blood|volumen=100|número=13|páginas=4512–4520|fechaacceso=2021-05-09|idioma=en|issn=1528-0020|doi=10.1182/blood-2001-11-0097|apellidos3=Clark|nombre3=Georgina J.|apellidos4=Dzionek|nombre4=Andrzej|apellidos5=Schmitz|nombre5=Juergen|apellidos6=Hart|nombre6=Derek N. J.}}</ref><ref>{{Cita publicación|url=http://doi.wiley.com/10.1634/stemcells.21-3-296|título=Absolute Values of Dendritic Cell Subsets in Bone Marrow, Cord Blood, and Peripheral Blood Enumerated by a Novel Method|apellidos=Szabolcs|nombre=Paul|apellidos2=Park|nombre2=Kyung-Duk|fecha=2003-05-XX|publicación=Stem Cells|volumen=21|número=3|páginas=296–303|fechaacceso=2021-05-09|idioma=en|doi=10.1634/stemcells.21-3-296|apellidos3=Reese|nombre3=Melissa|apellidos4=Marti|nombre4=Luciana|apellidos5=Broadwater|nombre5=Gloria|apellidos6=Kurtzberg|nombre6=Joanne}}</ref>. Las CD CD11c+CD123lo tienen una morfología monocitoide, por lo que se denominan células dendríticas monocitoides o mieloides (MDC), mientras que las células dendríticas CD11c-CD123hi presentan características morfológicas similares a las células plasmáticas, por lo que se han denominado células dendríticas plasmacitoides (PDC). Se diferencian a partir de células progenitoras comunes mieloides (CMP) y células progenitoras comunes linfoides (CLP), respectivamente. En humanos, las células dendríticas monocitoides pueden derivar de precursores ya comprometidos hacia células dendríticas o bien de precursores del linaje de granulocitos y monocitos. También pueden originarse a partir de diversos tipos celulares previamente a su diferenciación definitiva; precursores de monocitos y granulocitos pueden diferenciarse hacia CD cuando se exponen in vitro a combinaciones apropiadas de citoquinas, que incluyan GM-CSF y TNFα en presencia o ausencia de IL-4<ref>{{Cita publicación|url=http://dx.doi.org/10.1002/jlb.65.2.232|título=Lipopolysaccharide can block the potential of monocytes to differentiate into dendritic cells|apellidos=Palucka|nombre=Karolina A.|apellidos2=Taquet|nombre2=Nicolas|fecha=1999-02-XX|publicación=Journal of Leukocyte Biology|volumen=65|número=2|páginas=232–240|fechaacceso=2021-05-09|issn=0741-5400|doi=10.1002/jlb.65.2.232|apellidos3=Sanchez-Chapuis|nombre3=Francoise|apellidos4=Gluckman|nombre4=Jean Claude}}</ref><ref>{{Cita publicación|url=http://dx.doi.org/10.1084/jem.187.7.1019|título=Neutrophil Granulocyte–committed Cells Can Be Driven to Acquire Dendritic Cell Characteristics|apellidos=Oehler|nombre=Leopold|apellidos2=Majdic|nombre2=Otto|fecha=1998-04-06|publicación=Journal of Experimental Medicine|volumen=187|número=7|páginas=1019–1028|fechaacceso=2021-05-09|issn=0022-1007|doi=10.1084/jem.187.7.1019|apellidos3=Pickl|nombre3=Winfried F.|apellidos4=Stöckl|nombre4=Johannes|apellidos5=Riedl|nombre5=Elisabeth|apellidos6=Drach|nombre6=Johannes|apellidos7=Rappersberger|nombre7=Klemens|apellidos8=Geissler|nombre8=Klaus|apellidos9=Knapp|nombre9=Walter}}</ref>. células dendríticas plasmacitoides y células dendríticas monocitoides difieren en numerosos aspectos, incluyendo su distribución tisular, su producción de citoquinas y los factores de crecimiento necesarios para su diferenciación.
+'''Mecanismo de acción'''
+Las PDC son importantes en las respuestas inmunes antivirales y en procesos autoinmunes. Constituyen la principal fuente de INF I tras las infecciones <ref>{{Cita publicación|url=http://dx.doi.org/10.1084/jem.194.6.863|título=Subsets of Human Dendritic Cell Precursors Express Different Toll-like Receptors and Respond to Different Microbial Antigens|apellidos=Kadowaki|nombre=Norimitsu|apellidos2=Ho|nombre2=Stephen|fecha=2001-09-17|publicación=Journal of Experimental Medicine|volumen=194|número=6|páginas=863–870|fechaacceso=2021-05-09|issn=0022-1007|doi=10.1084/jem.194.6.863|apellidos3=Antonenko|nombre3=Svetlana|apellidos4=de Waal Malefyt|nombre4=Rene|apellidos5=Kastelein|nombre5=Robert A.|apellidos6=Bazan|nombre6=Fernando|apellidos7=Liu|nombre7=Yong-Jun}}</ref> Circulan por el torrente sanguíneo y entran en los órganos linfoides a través de las vénulas de endotelio alto. Pueden ser activadas por virus y bacterias<ref>{{Cita publicación|url=http://dx.doi.org/10.1084/jem.194.12.1823|título=BDCA-2, a Novel Plasmacytoid Dendritic Cell–specific Type II C-type Lectin, Mediates Antigen Capture and Is a Potent Inhibitor of Interferon α/β Induction|apellidos=Dzionek|nombre=Andrzej|apellidos2=Sohma|nombre2=Yoshiaki|fecha=2001-12-17|publicación=Journal of Experimental Medicine|volumen=194|número=12|páginas=1823–1834|fechaacceso=2021-05-09|issn=1540-9538|doi=10.1084/jem.194.12.1823|apellidos3=Nagafune|nombre3=Jun|apellidos4=Cella|nombre4=Marina|apellidos5=Colonna|nombre5=Marco|apellidos6=Facchetti|nombre6=Fabio|apellidos7=Günther|nombre7=Gritt|apellidos8=Johnston|nombre8=Ian|apellidos9=Lanzavecchia|nombre9=Antonio}}</ref><ref>{{Cita publicación|url=http://dx.doi.org/10.1038/11360|título=Plasmacytoid monocytes migrate to inflamed lymph nodes and produce large amounts of type I interferon|apellidos=Cella|nombre=Marina|apellidos2=Jarrossay|nombre2=David|fecha=1999-08-XX|publicación=Nature Medicine|volumen=5|número=8|páginas=919–923|fechaacceso=2021-05-09|issn=1078-8956|doi=10.1038/11360|apellidos3=Facchetti|nombre3=Fabio|apellidos4=Alebardi|nombre4=Olga|apellidos5=Nakajima|nombre5=Hideo|apellidos6=Lanzavecchia|nombre6=Antonio|apellidos7=Colonna|nombre7=Marco}}</ref>.
+Por su enorme plasticidad funcional, son capaces de desencadenar diferentes respuestas inmunológicas. Cuando son expuestas a virus viables, inician respuestas de memoria, induciendo la expansión y diferenciación de linfocitos B de memoria antígeno específicos a células plasmáticas<ref>{{Cita publicación|url=https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1002/1521-4141%28200107%2931%3A7%3C2154%3A%3AAID-IMMU2154%3E3.0.CO%3B2-U|título=Identification of CpG oligonucleotide sequences with high induction of IFN-α/β in plasmacytoid dendritic cells|apellidos=Krug|nombre=Anne|apellidos2=Rothenfusser|nombre2=Simon|fecha=2001|publicación=European Journal of Immunology|volumen=31|número=7|páginas=2154–2163|fechaacceso=2021-05-09|idioma=en|issn=1521-4141|doi=10.1002/1521-4141(200107)31:73.0.CO;2-U|apellidos3=Hornung|nombre3=Veit|apellidos4=Jahrsdörfer|nombre4=Bernd|apellidos5=Blackwell|nombre5=Susan|apellidos6=Ballas|nombre6=Zuhair K.|apellidos7=Endres|nombre7=Stefan|apellidos8=Krieg|nombre8=Arthur M.|apellidos9=Hartmann|nombre9=Gunther}}</ref>, y de linfocitos T antígeno específicos, a CTL<ref>{{Cita publicación|url=https://ashpublications.org/blood/article/101/9/3520/105825/Activation-of-influenza-virusspecific-CD4-and-CD8|título=Activation of influenza virus–specific CD4+ and CD8+ T cells: a new role for plasmacytoid dendritic cells in adaptive immunity|apellidos=Fonteneau|nombre=Jean-François|apellidos2=Gilliet|nombre2=Michel|fecha=2003-05-01|publicación=Blood|volumen=101|número=9|páginas=3520–3526|fechaacceso=2021-05-09|idioma=en|issn=1528-0020|doi=10.1182/blood-2002-10-3063|apellidos3=Larsson|nombre3=Marie|apellidos4=Dasilva|nombre4=Ida|apellidos5=Münz|nombre5=Christian|apellidos6=Liu|nombre6=Yong-Jun|apellidos7=Bhardwaj|nombre7=Nina}}</ref>. Por el contrario, las PDC activadas por motivos CpG de ADN (virus con ADN o bacterias) o IL3/CD40L inducen la secreción de IL-10 por parte de linfocitos T CD4+ reguladores<ref>{{Cita publicación|url=https://rupress.org/jem/article/204/1/105/46513/Plasmacytoid-dendritic-cells-prime-IL10producing-T|título=Plasmacytoid dendritic cells prime IL-10–producing T regulatory cells by inducible costimulator ligand|apellidos=Ito|nombre=Tomoki|apellidos2=Yang|nombre2=Maria|fecha=2007-01-22|publicación=Journal of Experimental Medicine|volumen=204|número=1|páginas=105–115|fechaacceso=2021-05-09|idioma=en|issn=1540-9538|doi=10.1084/jem.20061660|pmc=PMC2118437|pmid=17200410|apellidos3=Wang|nombre3=Yui-Hsi|apellidos4=Lande|nombre4=Roberto|apellidos5=Gregorio|nombre5=Josh|apellidos6=Perng|nombre6=Olivia A|apellidos7=Qin|nombre7=Xiao-Feng|apellidos8=Liu|nombre8=Yong-Jun|apellidos9=Gilliet|nombre9=Michel}}</ref> y la activación de linfocitos T CD8+ supresores<ref>{{Cita publicación|url=http://dx.doi.org/10.1084/jem.20011603|título=Generation of Human CD8 T Regulatory Cells by CD40 Ligand–activated Plasmacytoid Dendritic Cells|apellidos=Gilliet|nombre=Michel|apellidos2=Liu|nombre2=Yong-Jun|fecha=2002-03-11|publicación=Journal of Experimental Medicine|volumen=195|número=6|páginas=695–704|fechaacceso=2021-05-09|issn=1540-9538|doi=10.1084/jem.20011603}}</ref>.
+Se ha comprobado la existencia de dos subtipos de PDC según su expresión de CD2. Ambos subtipos se han encontrado tanto circulantes como en amígdala; sin embargo, las PDC CD2high también se detectan en algunas biopsias tumorales, sugiriendo alguna función en la inmunovigilancia tumoral<ref>{{Cita publicación|url=http://www.jimmunol.org/lookup/doi/10.4049/jimmunol.0802008|título=CD2 Distinguishes Two Subsets of Human Plasmacytoid Dendritic Cells with Distinct Phenotype and Functions|apellidos=Matsui|nombre=Toshimichi|apellidos2=Connolly|nombre2=John E.|fecha=2009-06-01|publicación=The Journal of Immunology|volumen=182|número=11|páginas=6815–6823|fechaacceso=2021-05-09|idioma=en|issn=0022-1767|doi=10.4049/jimmunol.0802008|pmc=PMC2749454|pmid=19454677|apellidos3=Michnevitz|nombre3=Mark|apellidos4=Chaussabel|nombre4=Damien|apellidos5=Yu|nombre5=Chun-I|apellidos6=Glaser|nombre6=Casey|apellidos7=Tindle|nombre7=Sasha|apellidos8=Pypaert|nombre8=Marc|apellidos9=Freitas|nombre9=Heidi}}</ref>. Estas diferencias funcionales entre los dos subtipos de PDC están asociadas con distintos patrones de transcripción, secreción diferencial de IL12p40 y expresión diferencial de la molécula coestimuladora CD80 tras su activación.
+'''Maduración de las células dendríticas'''
+Se han propuesto dos modelos para explicar la diferenciación de las CD a partir de precursores hematopoyéticos. Uno postula un único linaje de precursores de CD dotado de plasticidad funcional, mientras que el otro defiende la existencia de varios linajes de precursores de CD funcionalmente diferentes. Ambos modelos definen tres estados de maduración: precursores de CD, CD inmaduras (CDi) y CD maduras (CDm)<ref>{{Cita publicación|url=http://www.nature.com/articles/nri746|título=Mouse and human dendritic cell subtypes|apellidos=Shortman|nombre=Ken|apellidos2=Liu|nombre2=Yong-Jun|fecha=2002-03-XX|publicación=Nature Reviews Immunology|volumen=2|número=3|páginas=151–161|fechaacceso=2021-05-09|idioma=en|issn=1474-1733|doi=10.1038/nri746}}</ref>.
+La maduración de las CD es un complejo proceso que conduce a la diferenciación final de las CD, transformándolas desde unas células escasamente inmunoestimuladoras que funcionan como centinelas periféricos que capturan antígenos, en las más potentes células estimuladoras de linfocitos T. Además de la captura de antígenos, las CD deben recibir las llamadas «señales de peligro» originadas por patógenos, inflamación o daño tisular51,52 para sufrir este proceso madurativo que les permitirá desplazarse a los órganos linfoides secundarios y estimular de forma eficiente los linfocitos vírgenes. Estas señales madurativas se deben tanto a moléculas inflamatorias originadas en el propio organismo (ligando de CD40, TNFα, IL-1, IL-6, IFNα) como a productos microbianos o bacterianos agonistas de los TLR.
+Con la maduración las CD adquieren una gran motilidad y pierden su capacidad de capturar antígenos al disminuir la expresión de receptores de fagocitosis y endocitosis. Las CDm optimizan el procesamiento de antígenos aumentando la expresión de los componentes de la maquinaria enzimática responsable del proceso, y adquieren la capacidad de presentar antígenos y estimular a los linfocitos T tras el incremento en la expresión de moléculas del MHC y de moléculas de adhesión y co-estimulación (CD40, CD54, CD58, CD80, CD83, CD86)<ref>{{Cita publicación|url=https://www.sciencemag.org/lookup/doi/10.1126/science.1080106|título=Activation of Lysosomal Function During Dendritic Cell Maturation|apellidos=Trombetta|nombre=E. S.|fecha=2003-02-28|publicación=Science|volumen=299|número=5611|páginas=1400–1403|fechaacceso=2021-05-09|doi=10.1126/science.1080106}}</ref><ref>{{Cita publicación|url=http://www.nature.com/articles/nature01006|título=Dendritic cell maturation triggers retrograde MHC class II transport from lysosomes to the plasma membrane|apellidos=Chow|nombre=Amy|apellidos2=Toomre|nombre2=Derek|fecha=2002-08-XX|publicación=Nature|volumen=418|número=6901|páginas=988–994|fechaacceso=2021-05-09|idioma=en|issn=0028-0836|doi=10.1038/nature01006|apellidos3=Garrett|nombre3=Wendy|apellidos4=Mellman|nombre4=Ira}}</ref>. Algunas de estas moléculas están implicadas en la señalización bidireccional entre la CD y el linfocito T, modulando tanto la activación del linfocito como las funciones de la CD.
+Durante la maduración, las CD disminuyen la expresión de los receptores de quimioquinas CCR1 y CCR5, y aumentan la de CCR7. El ligando de este último se encuentra en las paredes de los ganglios linfáticos y en la zona paracortical ganglionar. Las propias CD secretan quimioquinas como TARC, MDC o IP-10, que reclutan diferentes tipos de linfocitos T, y RANTES, MIP-1α y MIP-1β, que reclutan monocitos y otras CD hacia el microambiente local<ref>{{Cita publicación|url=http://link.springer.com/10.1007/s00281-004-0168-0|título=Factors and signals that govern the migration of dendritic cells via lymphatics: recent advances|apellidos=Randolph|nombre=Gwendalyn J.|apellidos2=Sanchez-Schmitz|nombre2=Guzman|fecha=2005-01-XX|publicación=Springer Seminars in Immunopathology|volumen=26|número=3|páginas=273–287|fechaacceso=2021-05-09|idioma=en|issn=0344-4325|doi=10.1007/s00281-004-0168-0|apellidos3=Angeli|nombre3=Veronique}}</ref>.
+'''Funciones de las células dendríticas'''
+Las CD estimulan a los linfocitos T de una manera mucho más potente que los macrófagos o los linfocitos B. Su expresión de moléculas de MHC es entre 10 y 100 veces mayor que la de los linfocitos B<ref>{{Cita publicación|url=http://dx.doi.org/10.1084/jem.149.1.1|título=Identification of a novel cell type in peripheral lymphoid organs of mice. V. Purification of spleen dendritic cells, new surface markers, and maintenance in vitro.|apellidos=Steinman|nombre=R M|apellidos2=Kaplan|nombre2=G|fecha=1979-01-01|publicación=Journal of Experimental Medicine|volumen=149|número=1|páginas=1–16|fechaacceso=2021-05-09|issn=0022-1007|doi=10.1084/jem.149.1.1|apellidos3=Witmer|nombre3=M D|apellidos4=Cohn|nombre4=Z A}}</ref>.
+La activación eficaz de los linfocitos T por parte de las CD necesita de varias señales consecutivas. Las CD pueden activar tanto a linfocitos T CD4+ como linfocitos T CD8+ por presentación antigénica vía MHC clase II y MHC clase I, respectivamente, lo que constituiría la primera señal. La segunda señal se realiza por la interacción con moléculas coestimuladoras presentes en las CDm: CD80 y CD86 con el receptor linfocitario CD28, y la familia TNF con los receptores linfocitarios R-TNF. Si falla esta coestimulación, los linfocitos T se vuelven tolerogénicos.
+Tras su activación, los linfocitos T vírgenes sufren una expansión clonal y una diferenciación a células efectoras secretoras de citoquinas y células memoria. El tipo de respuesta consiguiente de los linfocitos T depende de varios factores, como la concentración antigénica en la CD, la afinidad del TCR por el MHC, la duración de la interacción de la CD con el linfocito T, el estado de maduración de la CD, y el tipo de estímulo responsable de la maduración de la CD. La supervivencia a largo plazo de los linfocitos T y su diferenciación a células de memoria y efectoras requiere la interacción con CD maduras. La activación inducida por CD inmaduras es de más corta duración<ref>{{Cita publicación|url=http://www.nature.com/articles/ni908|título=T cell fitness determined by signal strength|apellidos=Gett|nombre=Amanda V.|apellidos2=Sallusto|nombre2=Federica|fecha=2003-04-XX|publicación=Nature Immunology|volumen=4|número=4|páginas=355–360|fechaacceso=2021-05-09|idioma=en|issn=1529-2908|doi=10.1038/ni908|apellidos3=Lanzavecchia|nombre3=Antonio|apellidos4=Geginat|nombre4=Jens}}</ref>.
+La cooperación de los linfocitos T CD4+ en el momento de la activación es necesaria para generar linfocitos T CD8+ memoria. Se cree que esta interacción está mediada por la unión entre la molécula CD40 de la CD y su ligando en el linfocito CD4 activado, el CD40L, aunque hay estudios que sugieren una interacción directa entre los linfocitos CD4+ y el CD40 de los linfocitos CD8+. Otras moléculas que se han implicado en la generación de células de memoria y en las respuestas duraderas son proteínas pertenecientes a las familias de CD28 y del receptor de TNF (TNFR)<ref>{{Cita publicación|url=http://www.nature.com/articles/31002|título=T-cell help for cytotoxic T lymphocytes is mediated by CD40–CD40L interactions|apellidos=Schoenberger|nombre=Stephen P.|apellidos2=Toes|nombre2=Rene E. M.|fecha=1998-06-XX|publicación=Nature|volumen=393|número=6684|páginas=480–483|fechaacceso=2021-05-09|idioma=en|issn=0028-0836|doi=10.1038/31002|apellidos3=van der Voort|nombre3=Ellen I. H.|apellidos4=Offringa|nombre4=Rienk|apellidos5=Melief|nombre5=Cornelis J. M.}}</ref><ref>{{Cita publicación|url=https://www.sciencemag.org/lookup/doi/10.1126/science.1072615|título=A Role for CD40 Expression on CD8+ T Cells in the Generation of CD8+ T Cell Memory|apellidos=Bourgeois|nombre=C.|fecha=2002-09-20|publicación=Science|volumen=297|número=5589|páginas=2060–2063|fechaacceso=2021-05-09|doi=10.1126/science.1072615}}</ref>.
+Además de su papel central en la activación de los linfocitos T, las CD interactúan directamente con células NK, células NKT y linfocitos B. CDm y CDi pueden activar e inducir la expansión de células NK resting por mecanismos no aclarados totalmente, aunque se han descrito algunos proteínas y factores solubles implicados. Las CD activadas también inducen directamente la proliferación de linfocitos B, el cambio de isotipo de inmunoglobulinas y su diferenciación a células plasmáticas secretoras de anticuerpos; estas acciones las pueden llevar a cabo tanto de forma linfocito T-dependiente como linfocito T-independiente<ref>{{Cita publicación|url=http://dx.doi.org/10.4049/jimmunol.170.3.1249|título=Critical Role of MHC Class I-Related Chain A and B Expression on IFN-α-Stimulated Dendritic Cells in NK Cell Activation: Impairment in Chronic Hepatitis C Virus Infection|apellidos=Jinushi|nombre=Masahisa|apellidos2=Takehara|nombre2=Tetsuo|fecha=2003-02-01|publicación=The Journal of Immunology|volumen=170|número=3|páginas=1249–1256|fechaacceso=2021-05-09|issn=0022-1767|doi=10.4049/jimmunol.170.3.1249|apellidos3=Kanto|nombre3=Tatsuya|apellidos4=Tatsumi|nombre4=Tomohide|apellidos5=Groh|nombre5=Veronika|apellidos6=Spies|nombre6=Thomas|apellidos7=Miyagi|nombre7=Takuya|apellidos8=Suzuki|nombre8=Takahiro|apellidos9=Sasaki|nombre9=Yutaka}}</ref><ref>{{Cita publicación|url=http://dx.doi.org/10.4049/jimmunol.172.3.1333|título=NK Cell Compartments and Their Activation by Dendritic Cells|apellidos=Ferlazzo|nombre=Guido|apellidos2=Münz|nombre2=Christian|fecha=2004-01-20|publicación=The Journal of Immunology|volumen=172|número=3|páginas=1333–1339|fechaacceso=2021-05-09|issn=0022-1767|doi=10.4049/jimmunol.172.3.1333}}</ref>.
+Es importante destacar el papel de la CD en la generación de la tolerancia inmunológica antígeno-específica en el control de los fenómenos autoinmunes. Las CD tímicas promueven la eliminación de los linfocitos T autorreactivos <ref>{{Cita publicación|url=http://dx.doi.org/10.1084/jem.185.3.541|título=Targeted Expression of Major Histocompatibility Complex (MHC) Class II Molecules Demonstrates that Dendritic Cells Can Induce Negative but Not Positive Selection of Thymocytes In Vivo|apellidos=Brocker|nombre=Thomas|apellidos2=Riedinger|nombre2=Mireille|fecha=1997-02-03|publicación=Journal of Experimental Medicine|volumen=185|número=3|páginas=541–550|fechaacceso=2021-05-09|issn=0022-1007|doi=10.1084/jem.185.3.541|apellidos3=Karjalainen|nombre3=Klaus}}</ref>, y las CD periféricas inducen tolerancia principalmente en su estado inmaduro o semimaduro <ref>{{Cita publicación|url=http://dx.doi.org/10.1084/jem.192.9.1213|título=Induction of Interleukin 10–Producing, Nonproliferating Cd4+ T Cells with Regulatory Properties by Repetitive Stimulation with Allogeneic Immature Human Dendritic Cells|apellidos=Jonuleit|nombre=Helmut|apellidos2=Schmitt|nombre2=Edgar|fecha=2000-10-30|publicación=Journal of Experimental Medicine|volumen=192|número=9|páginas=1213–1222|fechaacceso=2021-05-09|issn=0022-1007|doi=10.1084/jem.192.9.1213|apellidos3=Schuler|nombre3=Gerold|apellidos4=Knop|nombre4=Jürgen|apellidos5=Enk|nombre5=Alexander H.}}</ref>. Como ya se ha comentado, la presentación antigénica en ausencia de moléculas coestimuladoras o sin IL-12 inducen linfocitos T reguladores que suprimen la respuesta inmune mediante la secreción de IL-10 y TGFβ. Las propias CD sufren un proceso de parada madurativa y se vuelven tolerogénicas en presencia de sustancias como esteroides, vitamina D3, IL-10, TGFβ <ref>{{Cita publicación|url=https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0165247804001166|título=Regulatory T cells and tolerogenic dendritic cells: from basic biology to clinical applications|apellidos=Rutella|nombre=Sergio|apellidos2=Lemoli|nombre2=Roberto M|fecha=2004-06-XX|publicación=Immunology Letters|volumen=94|número=1-2|páginas=11–26|fechaacceso=2021-05-09|idioma=en|doi=10.1016/j.imlet.2004.04.015}}</ref><ref>{{Cita publicación|url=https://ashpublications.org/blood/article/104/8/2235/19049/Manipulating-dendritic-cell-biology-for-the-active|título=Manipulating dendritic cell biology for the active immunotherapy of cancer|apellidos=O'Neill|nombre=David W.|apellidos2=Adams|nombre2=Sylvia|fecha=2004-10-15|publicación=Blood|volumen=104|número=8|páginas=2235–2246|fechaacceso=2021-05-09|idioma=en|issn=0006-4971|doi=10.1182/blood-2003-12-4392|apellidos3=Bhardwaj|nombre3=Nina}}</ref> o CTLA-4 producido por la población reguladora CD4+CD25+FoxP3+ <ref>{{Cita publicación|url=http://doi.wiley.com/10.1111/j.1365-2141.2004.05108.x|título=Kinetic of regulatory CD25 high and activated CD134 + (OX40) T lymphocytes during acute and chronic graft- versus -host disease after allogeneic bone marrow transplantation: CD134 + and CD25 + T Lymphocytes After Allogeneic Transplant|apellidos=Sanchez|nombre=Joaquin|apellidos2=Casaño|nombre2=Javier|fecha=2004-09-XX|publicación=British Journal of Haematology|volumen=126|número=5|páginas=697–703|fechaacceso=2021-05-09|idioma=en|doi=10.1111/j.1365-2141.2004.05108.x|apellidos3=Alvarez|nombre3=Miguel A.|apellidos4=Roman-Gomez|nombre4=Jose|apellidos5=Martin|nombre5=Carmen|apellidos6=Martinez|nombre6=Francisco|apellidos7=Gomez|nombre7=Pedro|apellidos8=Serrano|nombre8=Josefina|apellidos9=Herrera|nombre9=Concepcion}}</ref>.
+'''Uso terapéutico de las células dendríticas'''
+Se vienen desarrollado diferentes protocolos para optimizar la obtención de una cantidad adecuada de CD que permita su uso clínico, principalmente en protocolos de inmunoterapia tumoral. Inicialmente se obtenían precursores de CD presentes en sangre periférica mediante centrifugación en gradiente de densidad, pero el proceso no era demasiado rentable dada su escasa frecuencia. Actualmente una de las técnicas más empleadas en la diferenciación de CD es a partir de monocitos de sangre periférica. Los monocitos se purifican de productos de aféresis por elutriación, inmunoselección o adherencia. Posteriormente se diferencian a CD en presencia de GM-CSF e IL-4, y maduran con TNF, IL-1β, PGE2 o IL-6. También se están usando células CD34+ como fuente de CD. En este caso, las células se obtienen a partir de productos de aféresis, médula ósea o cordón umbilical mediante inmunoselección y se cultivan con GM-CSF y TNFα durante 6-10 días<ref>{{Cita publicación|url=http://dx.doi.org/10.1084/jem.179.4.1109|título=Efficient presentation of soluble antigen by cultured human dendritic cells is maintained by granulocyte/macrophage colony-stimulating factor plus interleukin 4 and downregulated by tumor necrosis factor alpha.|apellidos=Sallusto|nombre=F|apellidos2=Lanzavecchia|nombre2=A|fecha=1994-04-01|publicación=Journal of Experimental Medicine|volumen=179|número=4|páginas=1109–1118|fechaacceso=2021-05-09|issn=0022-1007|doi=10.1084/jem.179.4.1109}}</ref><ref>{{Cita publicación|url=http://dx.doi.org/10.1084/jem.180.1.83|título=Proliferating dendritic cell progenitors in human blood.|apellidos=Romani|nombre=N|apellidos2=Gruner|nombre2=S|fecha=1994-07-01|publicación=Journal of Experimental Medicine|volumen=180|número=1|páginas=83–93|fechaacceso=2021-05-09|issn=0022-1007|doi=10.1084/jem.180.1.83|apellidos3=Brang|nombre3=D|apellidos4=Kämpgen|nombre4=E|apellidos5=Lenz|nombre5=A|apellidos6=Trockenbacher|nombre6=B|apellidos7=Konwalinka|nombre7=G|apellidos8=Fritsch|nombre8=P O|apellidos9=Steinman|nombre9=R M}}</ref><ref>{{Cita libro|título=Mast Cells|url=http://dx.doi.org/10.1385/1-59259-967-2:105|editorial=Humana Press|fechaacceso=2021-05-09|isbn=1-59259-967-2|páginas=105–112|nombre=Arnold S.|apellidos=Kirshenbaum|nombre2=Dean D.|apellidos2=Metcalfe}}</ref>. Otra alternativa es la expansión de CD in vivo. El uso de citoquinas como G-CSF o Flt3L, aumenta considerablemente el número de precursores de CD en sangre periférica, que pueden ser recogidos mediante una aféresis y purificados mediante inmunoselección. Esta estrategia acorta el tiempo de cultivo ex vivo, ya que estos precursores maduran rápidamente, en 24-48 horas.
+La inducción de una respuesta anti-tumoral exitosa requiere el uso de CD maduras inmunoestimuladoras por dos motivos: por su capacidad para inducir una respuesta T antígeno-específica y porque las CD inmaduras parecen inducir tolerancia inmune. Se ha comprobado que las CDi inducen la expansión de linfocitos T reguladores, aunque también se ha descrito que las CDm también pueden inducir esta expansión tras ciertos estímulos. Además, se ha comprobado que las CDm son resistentes a ciertos factores inmunosupresores producidos por las células tumorales, y son fenotípica y funcionalmente estables en ausencia de citoquinas<ref>{{Cita publicación|url=https://ashpublications.org/blood/article/108/8/2655/22571/Expansion-of-FOXP3high-regulatory-T-cells-by-human|título=Expansion of FOXP3high regulatory T cells by human dendritic cells (DCs) in vitro and after injection of cytokine-matured DCs in myeloma patients|apellidos=Banerjee|nombre=Devi K.|apellidos2=Dhodapkar|nombre2=Madhav V.|fecha=2006-10-15|publicación=Blood|volumen=108|número=8|páginas=2655–2661|fechaacceso=2021-05-09|idioma=en|issn=0006-4971|doi=10.1182/blood-2006-03-011353|pmc=PMC1895594|pmid=16763205|apellidos3=Matayeva|nombre3=Elyana|apellidos4=Steinman|nombre4=Ralph M.|apellidos5=Dhodapkar|nombre5=Kavita M.}}</ref><ref>{{Cita publicación|url=http://link.springer.com/10.1007/s00262-003-0414-7|título=Optimizing dendritic cell?based anticancer immunotherapy: maturation state does have clinical impact|apellidos=McIlroy|nombre=Dorian|apellidos2=Gregoire|nombre2=Marc|fecha=2003-10-01|publicación=Cancer Immunology, Immunotherapy|volumen=52|número=10|páginas=583–591|fechaacceso=2021-05-09|issn=0340-7004|doi=10.1007/s00262-003-0414-7}}</ref>.
+'''Respuesta inmune antitumoral'''
+La capacidad de las CD para generar respuestas antitumorales in vivo ha sido documentada en modelos animales y en estudios clínicos humanos. La mayoría de los ensayos implican el aislamiento de CD, seguido de la carga con antígenos tumorales y la posterior infusión de estas CD portadoras de antígenos. Se han descrito un elevado número de antígenos tumorales susceptibles de ser utilizados en protocolos de inmunoterapia.
+{| class="wikitable"
+|+Antígenos tumorales  utilizables en inmunoterapia
+!Clase de antígeno
+!Antígeno
+!Tipo de tumor
+|-
+!Antígenos tumor
+!Idiotipos de inmunoglobulinas
+!Leucemias/linfomas B, mieloma
+|-
+!específicos
+!TCR
+Ras (p21) mutado
+P53 mutado
+Proteína de fusión bcr-abl
+!Linfomas T
+Páncreas, colon, pulmón
+Colorrectal, pulmón, vejiga, cabeza y cuello
+LMC, LLA
+|-
+!Proteínas de desarrollo
+!MART-1/Melan-A
+MAGE-1, MAGE-3
+Familia GAGE
+Telomerasa
+!Melanoma
+Melanoma, colorrectal, pulmón, gástrico
+Melanoma
+Varios
+|-
+|Antígenos virales
+|HPV
+EBV
+|Cérvix, pene, periné, ano, fauces
+Linfoma Burkitt, nasofaringe, síndromes linfoprolifetativos pos-trasplante
+|-
+|Antígenos específicos de tejido
+|Tirosinasa
+Gp100
+PAP, PSA, PSMA
+Tiroglobulina
+a-fetoproteína
+|Melanoma
+Melanoma
+Próstata
+Tiroides
+Hígado
+|-
+|Antígenos sobreexpresados
+|Her-2/neu
+CEA
+Muc-1
+|Mama, pulmón
+Colorrectal, pulmón, mama
+Colorrectal, páncreas, ovario, pulmón
+|-
+| colspan="3" |CEA: antígeno carcinoembrionario; EBV: virus de Epstein Barr; HPV: virus del papiloma humano; LLA: leucemia linfoblástica aguda; LMC: leucemia mieloide crónica; PAP: fosfatasa ácida prostática; PSA: antígeno prostático específico; PSMA: antígeno prostático específico de membrana; TCR: receptor de células T.
+|}
+Desde su relativamente cercano descubrimiento, las CD se han confirmado como las principales células presentadoras de antígenos, desempeñando un papel central en la respuesta inmune. Esta propiedad de las CD es la base de las investigaciones para conseguir un tratamiento inmunoterápico antitumoral eficaz. Durante décadas la generalización de protocolos en esta dirección ha estado dificultada por numerosos problemas metodológicos basados en la escasa información sobre su biología y funciones. En la actualidad se disponen de las técnicas y los conocimientos necesarios para introducir las terapias basadas en CD dentro del arsenal oncológico junto con las quimioterapias y la radioterapia, así como en el tratamiento de otras patologías de origen infeccioso y también de las enfermedades autoinmunes.
 == Bibliografía ==
 {{cita libro
@@ Línea 12: / Línea 161: @@
 | id = ISBN 84-8174-710-6
 }}
+M. Begoña Vázquez, Manuel Sureda, Joseba Rebollo. Células dendríticas: Aspectos básicos de su biología y funciones - Plataforma de Oncología, USP Hospital San Jaime, Torrevieja, Alicante, España. DOI: 10.1016/j.inmuno.2011.10.001.
+F. Romero-Palomo, P.J. Sánchez Cordón , y col. FUNCIONES Y CLASIFICACIÓN DE LAS CÉLULAS DENDRÍTICAS. file:///C:/Users/usuario/Downloads/Dialnet-FuncionesYClasificacionDeLasCelulasDendriticas-4247382.pdf (2011).
+Silvia Coronato, Graciela E. Laguens, y col. CELULAS DENDRITICAS Y SU PAPEL EN PATOLOGIA. Cátedra de Patología B, Facultad de Ciencias Médicas, Universidad Nacional de La Plata. ''MEDICINA'' - Volumen 58 - Nº 2, 1998 - MEDICINA (Buenos Aires) 1998; 58:209-218.
 {{Control de autoridades}}