Síndrome de Wolf-Hirschhorn

Síndrome de Wolf-Hirschhorn
Especialidad	genética médica

Niña de cuatro años con el síndrome de Wolf-Hirschhorn

El síndrome de Wolf-Hirschhorn (WHS, por sus siglas en inglés), también conocida como síndrome de deleción monocromosómica Dillan 4p, síndrome de Pitt-Rogers-Danks (PRDS) o síndrome de Pitt, es una rara enfermedad genética causada por la microdeleción distal del brazo corto del cromosoma 4.​ Este síndrome fue descrito por primera vez en 1961 por los estadounidenses Herbert L. Cooper y Kurt Hirschhorn,​ y posteriormente ganó la atención de todo el mundo por las publicaciones del alemán Ulrich Wolf, y Hirschhorn y sus compañeros de trabajo, en particular sus artículos en la revista científica alemana "Humangenetik”.​​ Se trata de un fenotipo característico como consecuencia de una deleción parcial del material cromosómico del brazo corto del cromosoma 4 (del.4p16.3).

Signos y síntomas

Las anomalías más comunes incluyen

• características faciales distintivas,
• grave retraso mental
• retraso del crecimiento​
• convulsiones.

Las características faciales incluyen:

• Microcefalia
• Puente nasal ancho y plano
• Frente alta (junto con el puente nasal, se describe como apariencia de "casco de guerrero griego")
• Ojos grandes y protuberantes
• Surco nasolabial corto (acortamiento entre la distancia entre la nariz y el labio superior)
• Micrognatia (mandíbula demasiado corta y mentón pequeño)
• Boca formando una parábola hacia abajo (en inglés: "down-turned mouth")
• Orejas malformadas, con orificio pequeño y tapadera de piel (en inglés: "flap of skin" o "ear tag")
• Asimetría facial

Los rasgos faciales pueden además incluir labio leporino, paladar hendido, estrabismo e hipertelorismo.

Los afectados por WHS pueden experimentar retraso en el crecimiento y desarrollo. El crecimiento lento comienza tras el nacimiento y los niños afectados tienden a tener problemas para la alimentación y en la ganancia de peso (fallo en el crecimiento). También tienen problemas de hipotonía (tono muscular débil) y músculos subdesarrollados. Las habilidades motoras, tales como sentarse, levantarse y andar se ven significativamente retrasadas. La mayoría de afectados suelen tener una corta estatura.

Otras características adicionales y/o consecuencias del WHS pueden ser:

• Cambios en la piel: piel seca o moteada
• Anormalidades esqueléticas: entre las más comunes encontramos la curvatura anormal de la columna vertebral (escoliosis o cifosis)
• Problemas dentales: es común la falta de ciertos dientes o las fusiones dentarias
• Defectos cardiacos
• Pérdida de la audición
• Anomalías genitourinarias: hipospadias, fallos renales,...
• Deficiencias inmunológicas: son comunes la inmunodeficiencia variable común y deficiencia de inmunoglubulina A (IgA).

Prevalencia

La prevalencia del WHS se estima en 1 de cada 50000 nacimientos. Sin embargo, esta puede ser estimación por debajo de la prevalencia real, dado que es probable que individuos afectados nunca sean diagnosticados.

Por razones desconocidas, el WHS ocurre con una proporción mujer:varón de 2:1.

Genética

El WHS está causado por una deleción parcial del brazo corto del cromosoma 4. Alrededor del 87% de los casos representan una deleción de novo, mientras que el 13% aproximadamente son heredados por una translocación cromosómica parental. En los casos de la translocación familiar, hay una proporción de 2:1 de riesgo de herencia materna (la herencia por translocación cromosómica paterna es la mitad de frecuente que la materna). De los casos originados de novo, el 80% son derivados del cromosoma paterno. Un pequeñísimo porcentaje de los casos se produce por reorganizaciones cromosómicas más complejas, como el anillo del cromosoma 4, una anomalía inusual que ocurre cuando el cromosoma se rompe en dos partes y los extremos del cromosoma se fusionan formando una estructura circular, conllevando en el proceso la pérdida de las regiones de los extremos.

La región delecionada por este síndrome suele estar en el extremo del cromosoma 4, y suele afectar particularmente a los genes WHSC1-WHSC2, LETM1 y MSX1 (este último gen se sitúa fuera de la región crítica, pero suele desaparecer cuando se produce la deleción que causa esta enfermedad). Estos genes juegan un papel fundamental en el desarrollo temprano, aunque muchas de sus funciones específicas son aún desconocidas. Los fallos producidos por la pérdida de estos genes son:

• WHSC1: siglas de "Wolf-Hirschhorn syndrome candidate 1" y también conocido como MMSET, se asocia con muchas de las características faciales y el retraso del desarrollo. Este gen codifica para tres proteínas (MMSET I, MMSET II y RE-IIBP) que se encuentran activas antes y después del nacimiento en muchas células y tejidos del organismo. Se cree que MMSET II y RE-IBP funcionan como reguladoras de la actividad de otros genes, principalmente como histona metiltransferasas, pero no se conocen cuáles son los genes diana.
• LETM1: siglas de "Leucine zipper-EF-hand containing transmembrane protein 1", parece estar asociado con las convulsiones y otras anomalías de la actividad eléctrica del cerebro. La función de este gen no está totalmente clara. La proteína que codifica se activa en la mitocondria, donde puede estar implicada en el transporte de iones de calcio a través de las membranas mitocondriales y en la determinación de la forma y el volumen de las mitocondrias. No se conoce la relación entre los defectos mitocondriales que provoca la falta de este gen y la aparición de actividad cerebral anormal.
• MSX1: siglas de "msh homeobox 1", es responsable de las anormalidades dentales, el labio leporino y el paladar hendido. Este gen actúa en el desarrollo temprano, controlando la formación de muchas estructuras corporales. Especialmente, su función es crítica para el normal desarrollo de los dientes y otras estructuras bucales. También parece ser importante para las uñas de manos y pies.

La severidad de los síntomas y la expresión del fenotipo difiere de manera directamente proporcional sobre la base de la cantidad de material genético delecionado. La región crítica para la determinación del fenotipo se encuentra en el 4p16.3. El diagnóstico de WHS se establece mediante el hallazgo de una deleción heterozigótica de la región crítica del síndrome de Wolf-Hirschhorn (WHSCR) en el cromosoma 4p16.3 mediante microarray cromosómico (CMA), análisis citogenético convencional con bandas G o hibridación in situ por fluorescencia (FISH ).​ Los test genéticos y el consejo genético se ofrece a las familias afectadas.​

Bibliografía

• JORGE A. AVIÑA F., DANIEL A. HERNÁNDEZ A. Síndrome de Wolf-Hirschhorn: Microdelecióndistal del brazo corto del cromosoma 4 Rev Chil Pediatr 2008; 79 (1): 50-53
• Battaglia A, Carey JC, South ST (2015) Wolf-Hirschhorn Syndrome GeneReviews
• Cooper H, Hirschhorn K (1961). «Apparent deletion of short arms of one chromosome (4 or 5) in a child with defects of midline fusion». Mammalian Chrom Nwsl. (4): 14. 
• Hirschhorn K, Cooper HL, Firschein IL (1965). «Deletion of short arms of chromosome 4-5 in a child with defects of midline fusion». Humangenetik 1 (5): 479-82. PMID 5895684. 
• Wolf U, Reinwein H, Porsch R, Schröter R, Baitsch H (1965). «[Deficiency on the short arms of a chromosome No. 4]». Humangenetik (en alemán) 1 (5): 397-413. PMID 5868696. 

Enlaces externos

• Síndrome Wolf-Hirschhorn
• Asociación Española del Síndrome de Wolf-Hirschhorn
• 4p-Support Group Asociación americana de apoyo a los síndromes asociados a 4p-, especialmente los casos del síndrome de Wolf-Hirschhorn
• Guía del síndrome de Wolf - Hirschhorn, quía básica para padres y profesionales de la salud