Metoxi-polietilenglicol epoetina beta
.Metoxi-polietilenglicol epoetina beta (metoxi-polietilenglicol epoetina beta; F. Hoffmann-La Roche AG, Basilea, Suiza) , un nuevo fármaco con actividad estimuladora continua de la eritropoyesis, para el tratamiento de la anemia en los pacientes con Enfermedad Renal Crónica (ERC).
Metoxi-polietilenglicol epoetina beta es el primer activador continuo de los receptores de eritropoyetina y permite el control estable y sostenido de la Hb con una sola dosis mensual (cada 4 semanas) en tratamiento de mantenimiento para distintos grupos de pacientes con ERC y anemia, independientemente de la edad, el sexo, la raza, las comorbilidades, el estadio de la ERC o la frecuencia de administración previa de AEE. La activación continua de los receptores y una vida media prolongada, permiten una estimulación controlada de la eritropoyesis y la administración de una sola dosis mensual de metoxi-polietilenglicol epoetina beta , ayudando al mantenimiento de unos niveles de Hb estables dentro del rango . El perfil de seguridad de metoxi-polietilenglicol epoetina beta es comparable al de otros AEE, y en un programa global de ensayos en fases II y III, en los que participaron en conjunto un total de más de 2.700 pacientes (de los cuales, casi 1.800 recibieron metoxi-polietilenglicol epoetina beta ).metoxi-polietilenglicol epoetina beta. Metoxi-polietilenglicol difiere de la epoetina en la integración del Polietilenglicol-Ácido Succinimidilbutanoico mediante un enlace amida entre el grupo amino N-Terminal o el grupo de la lisina.(principalmente Lys y Lys . El peso molecular de metoxi-polietilenglicol epoetina beta duplica aproximadamente el de la eritropoyetina.
Propiedades farmacocinéticas específicas de metoxi-polietilenglicol epoetina beta
Metoxi-polietilenglicol epoetina beta muestra una interacción con el receptor de eritropoyetina que difiere de la observada con la epoetina. Su menor afinidad por el receptor y una interacción más prolongada en el entorno del receptor permite una estimulación continua de la eritropoyesis. La vida media de metoxi-polietilenglicol epoetina beta es la más larga de todos los AEE , así como un mantenimiento estable a intervalos amplios de administración. Asimismo, su efecto tras la administración intravenosa o subcutánea es equivalente.
Cinética de unión: la cinética de unión al receptor de metoxi-polietilenglicol epoetina beta difiere de la que presenta la epoetina beta, y se caracteriza por una menor afinidad y una constante de asociación más lenta. Un estudio de resonancia de plasma de superficie (SPR) demostró que la afinidad de metoxi-polietilenglicol epoetina beta por el receptor de eritropoyetina soluble es aproximadamente 50 veces menor que la de la epoetina beta (figura 5) . Además, la epoetina beta se asocia al receptor de eritropoyetina con mucha más rapidez que metoxi-polietilenglicol epoetina beta . La tasa de disociación de metoxi-polietilenglicol epoetina beta es ligeramente más rápida que la de la epoetina beta. Estos hallazgos sugieren que la diferencia en las afinidades de unión depende, básicamente, de la menor tasa de asociación de metoxi-polietilenglicol epoetina beta , lo que da lugar a una menor constante de equilibrio de disociación que con la epoetina beta.
•Metoxi-polietilenglicol epoetina beta es un activador continuo de los receptores de eritropoyetina.
•Metoxi-polietilenglicol epoetina beta muestra una unión más lenta al receptor de eritropoyetina, una actividad in vitro reducida, una mayor actividad in vivo y una vida media más prolongada.
•Los estudios con animales in vivo han demostrado que metoxi-polietilenglicol epoetina beta es más eficaz que la epoetina en la estimulación de la eritropoyesis.
•La exclusiva actividad de unión al receptor de metoxi-polietilenglicol epoetina beta y su amplia vida media dan lugar a una estimulación continua y bien modulada de la eritropoyesis.
•La vida media de eliminación de metoxi-polietilenglicol epoetina beta tras la administración intravenosa o subcutánea es la misma; la vida media de eliminación de metoxi-polietilenglicol epoetina beta es > 20 veces más prolongada que la vida media notificada para la epoetina alfa y seis veces más prolongada que la de la darbepoetina alfa administrada por vía intravenosa. •Metoxi-polietilenglicol epoetina beta está indicado para el tratamiento de la anemia relacionada con la ERC en pacientes dializados y en pacientes sin dializar.
Figure 5. Diferente unión de metoxi-polietilenglicol epoetina beta al receptor de eritropoyetina: metoxi-polietilenglicol epoetina beta presenta una constante de asociación (ka) más lenta y una constante de disociación ligeramente más rápida
| metoxi-polietilenglicol epoetina beta | Epoetina beta | Cociente | |
|---|---|---|---|
| kd, s-1 | 6,8 x 10-3 | 4,6 x 10-3 | 1,5 |
| KD, nM | 140 | 2,9 | 148 |
Los indicios de que metoxi-polietilenglicol epoetina beta actúa de forma diferente a nivel del receptor se han obtenido a partir de estudios en los que se ha comparado la unión de metoxi-polietilenglicol epoetina beta y de epoetina mediante un sistema biosensor de SPR. Este sistema se utiliza para estudiar las interacciones entre proteínas. El sistema de SPR detecta cambios en la masa midiendo los cambios en el índice de refracción; cuando las moléculas de la solución de ensayo (por ejemplo, metoxi-polietilenglicol epoetina beta o epoetina) se unen a las moléculas diana adheridas al sensor (por ejemplo, los receptores de eritropoyetina extracelulares), la masa aumenta; tras la disociación, la masa disminuye. El registro continuo y a tiempo real de la asociación y la disociación de las moléculas que interactúan proporciona información cuantitativa sobre la cinética y la afinidad de unión.
Utilizando este sistema, la constante de equilibrio (KD) para la interacción de la epoetina beta con el receptor de eritropoyetina extracelular soluble fue de aproximadamente 2,9 nM, mientras que la de metoxi-polietilenglicol epoetina beta fue de aproximadamente 140 nM, lo que indica que la afinidad de unión total de la epoetina beta es unas 50 veces superior a la de metoxi-polietilenglicol epoetina beta en estas condiciones.
La darbepoetina alfa también presenta una menor afinidad por el receptor de eritropoyetina que la epoetina, debido principalmente a una constante de disociación más rápida y, en menor medida, de una constante de asociación más lenta . En cambio, la reducida afinidad de unión de metoxi-polietilenglicol epoetina beta se debe básicamente a una menor tasa de asociación.
Elevada concentración inhibidora máxima media (CI50) de metoxi-polietilenglicol epoetina beta : la CI50 de metoxi-polietilenglicol epoetina beta es mucho más elevada que la de la epoetina alfa. En un ensayo de unión competitiva se demostró que, en comparación con la epoetina beta, se necesitaban concentraciones considerablemente mayores de metoxi-polietilenglicol epoetina beta para producir una inhibición similar a la unión de 125I-epoetina beta a células UT-7 (figura 6) .
Los valores de CI50 de metoxi-polietilenglicol epoetina beta y epoetina beta fueron 200 nM y 1,5 nM, respectivamente, lo que indica que se requirieron 100 veces más de metoxi-polietilenglicol epoetina beta para una inhibición media máxima de la unión de 125I-epoetina beta.
'Figura 6. Diferencia en la unión de metoxi-polietilenglicol epoetina beta al receptor de eritropoyetina: metoxi-polietilenglicol epoetina beta presenta una menor afinidad de unión 80,82'
'Figura 7. En las células UT-7, la CE50 fue 10 veces mayor con metoxi-polietilenglicol epoetina beta que con la epoetina'
Mecanismo de acción: Activador continuo del receptor de eritropoyetina
Las particulares propiedades farmacocinéticas de metoxi-polietilenglicol epoetina beta , caracterizadas por una afinidad reducida por el receptor de eritropoyetina, una asociación al receptor más lenta, una rápida disociación del receptor y una prolongada vida media, dan lugar a un mayor efecto eritropoyético mantenido gracias a la estimulación continua de la eritropoyesis 82,85. Concentraciones clínicamente relevantes de otros AEE pueden saturar el receptor de eritropoyetina, lo que da lugar a una unión total al receptor sin provocar necesariamente una activación adicional, y debido a que los AEE más antiguos presentan vidas medias cortas, cualquier molécula no unida se elimina rápidamente sin activar ningún receptor. Asimismo, puesto que la respuesta de señalización intracelular se prolonga durante varios minutos una vez el ligando se ha disociado del complejo del receptor activado, no es necesaria la ocupación continua o duradera del receptor para estimular la eritropoyesis 83. Por consiguiente, la prolongada vida media y la actividad específica a nivel del receptor de metoxi-polietilenglicol epoetina beta pueden contribuir a un efecto eritropoyético más continuo que el observado con la epoetina, lo que da lugar a una mayor actividad global in vivo.
Actividad in vitro frente a actividad in vivo
Los estudios preclínicos han demostrado que, en comparación con la epoetina, la actividad in vitro de metoxi-polietilenglicol epoetina beta es reducida, si bien su actividad in vivo es elevada. Estas propiedades farmacológicas permiten mantener, con una sola dosis mensual de metoxi-polietilenglicol epoetina beta , unos niveles estables de Hb en pacientes con ERC y anemia, con independencia de las características del paciente, del modo de administración o de los intervalos de administración previos.
Experiencia clínica inicial con metoxi-polietilenglicol epoetina beta en pacientes con ERC
Vida media prolongada
Metoxi-polietilenglicol epoetina beta presenta un aclaramiento reducido y una vida media prolongada en pacientes con ERC y anemia, sin tratamiento previo con AEE, que reciben diálisis peritoneal . En un estudio transversal, aleatorio y de diseño abierto con esta población, tras la administración intravenosa y subcutánea de metoxi-polietilenglicol epoetina beta , el aclaramiento fue de 0,49 y 0,90 ml/h/kg y la vida media, de 134 y 139 h, respectivamente. Los resultados relativos a la vida media en pacientes con ERC concordaron con los resultados en voluntarios sanos, que demostraron una vida media de aproximadamente 130 h tras la administración intravenosa o subcutánea de metoxi-polietilenglicol epoetina beta .
La media vida de metoxi-polietilenglicol epoetina beta es la más larga de todos los AEE aprobados. La vida media de eliminación tras la administración intravenosa de metoxi-polietilenglicol epoetina beta es > 20 veces más prolongada que la de la epoetina alfa, y seis veces más prolongada que la de la darbepoetina alfa (figura 9).
Tras la administración subcutánea, la vida media de metoxi-polietilenglicol epoetina beta es constante (139 h) y más prolongada que la de los otros AEE: siete veces más larga que la de la epoetina alfa y tres veces más larga que la de la darbepoetina alfa.
La vida media de eliminación tras la administración intravenosa (134 h) de metoxi-polietilenglicol epoetina beta es > 20 veces más prolongada que la de la epoetina alfa, y seis veces más prolongada que la de la darbepoetina alfa
Farmacodinamia
En un estudio transversal y aleatorio con pacientes dializados, el recuento de reticulocitos, un indicador de la actividad eritropoyética, alcanzó su pico tras una mediana de 8 días de la administración tanto vía intravenosa como subcutánea de metoxi-polietilenglicol epoetina beta , y volvió prácticamente a los valores basales hacia el día 21, sin hallarse diferencias en el curso temporal de la respuesta reticulocitaria entre las dos vías de administración . Estos resultados constituyeron el primer paso para determinar que una frecuencia de administración de metoxi-polietilenglicol epoetina beta de una vez al mes podría proporcionar un control eficaz de la anemia relacionada con la ERC. (La eficacia de metoxi-polietilenglicol epoetina beta por vía intravenosa y subcutánea en diferentes poblaciones de pacientes se describe en la página 30.)
En conjunto, estos resultados sugieren que la específica actividad de metoxi-polietilenglicol epoetina beta a nivel de los receptores de eritropoyetina, junto con su larga vida media, desempeña un papel importante en el mantenimiento de niveles estables de Hb con la administración de una sola dosis al mes.
Los resultados de los estudios farmacocinéticos de metoxi-polietilenglicol epoetina beta en voluntarios sanos y en pacientes con ERC han confirmado el aclaramiento más lento y la vida media más larga de metoxi-polietilenglicol epoetina beta en comparación con los AEE de acción más corta. metoxi-polietilenglicol epoetina beta
'Figura 9. La vida media de metoxi-polietilenglicol epoetina beta es la más larga de todos los AEE, hasta seis veces más que la de la darbepoetina alfa'
Eficacia clínica
Los cuatro estudios en mantenimiento en fase III confirmaron que metoxi-polietilenglicol epoetina beta únicamente con 12 inyecciones al año proporciona un control estable y mantenido de la Hb en pacientes anteriormente tratados con otros AEE. Los análisis de subgrupos indicaron que la eficacia de metoxi-polietilenglicol epoetina beta es independiente de la edad, el sexo o la condición de paciente diabético.
En los estudios en fase III, los pacientes cuyos niveles de Hb se mantuvieron con otros tratamientos pudieron cambiar directamente a una sola dosis mensual de metoxi-polietilenglicol epoetina beta , independientemente de la frecuencia con que fueran administrados los tratamientos anteriores (figura 19). Además, metoxi-polietilenglicol epoetina beta consiguió un aumento uniforme y sostenido de los niveles de Hb entre los diferentes tipos de pacientes, y alcanzó los valores objetivo de Hb en el 93,3-97,5% de los pacientes tratados durante la fase de corrección del tratamiento (figura 20). Los estudios en fase II también demostraron que metoxi-polietilenglicol epoetina beta mantuvo los niveles de Hb dentro de un estrecho rango (11-12 g/dl).
La capacidad de metoxi-polietilenglicol epoetina beta para corregir y mantener niveles estables de Hb en pacientes con anemia relacionada con la ERC, junto con su baja frecuencia de administración, ofrece a los pacientes una mayor estabilidad de la Hb a la vez que reduce las desventajas del tratamiento de la anemia relacionada con la ERC tanto en médicos como en pacientes.
A fin de valorar la eficacia del tratamiento con metoxi-polietilenglicol epoetina beta frente a otros AEE, el grupo comparador recibió epoetina alfa o epoetina beta en el estudio AMICUS y darbepoetina alfa en el estudio ARCTOS.
SEGURIDAD CLÍNICA DE METOXI-POLIETILENGLICOL EPOETINA BETA
El perfil de seguridad de metoxi-polietilenglicol epoetina beta es comparable al de otros AEE; los estudios clínicos han demostrado que la incidencia global de acontecimientos adversos (AA) y su distribución en el organismo es similar entre metoxi-polietilenglicol epoetina beta y otros AEE. En general, los estudios han demostrado que metoxi-polietilenglicol epoetina beta se tolera bien y no presenta problemas de seguridad inesperados.
El estudio de seguridad principal de metoxi-polietilenglicol epoetina beta se basó en la población de seguridad global e incluyó datos agrupados de cuatro estudios de fase II y seis de fase III con pacientes con ERC dializados y sin dializar. En total, se evaluó a 2.737 pacientes con ERC: 1.789 recibieron metoxi-polietilenglicol epoetina beta y 948, un AEE comparador: epoetina alfa, epoetina beta o darbepoetina alfa18.
Las frecuencias de administración para los pacientes que recibieron metoxi-polietilenglicol epoetina beta variaron entre una dosis semanal y una dosis mensual. En la población global, 1.451 pacientes recibieron metoxi-polietilenglicol epoetina beta durante al menos 6 meses; 1.144 pacientes, durante 12 meses, y 95 pacientes, hasta 24 meses. De los 1.789 pacientes que recibieron metoxi-polietilenglicol epoetina beta , el 36% procedían de Estados Unidos, el 58% eran hombres y los porcentajes de pacientes de raza blanca, raza negra (incluidos los afroamericanos), asiáticos e hispanoamericanos fueron: 73%, 20%, 5%, y 2%, respectivamente. El intervalo de edad fue de 18 a 92 años (tabla 11) 80.
•El perfil de seguridad de metoxi-polietilenglicol epoetina beta es comparable al de otros AEE.
•Los estudios han demostrado que metoxi-polietilenglicol epoetina beta se tolera bien y no presenta problemas de seguridad inesperados.
•La mayoría de AA notificados con metoxi-polietilenglicol epoetina beta fueron de gravedad leve o moderada, y los más frecuentes fueron hipertensión, diarrea y nasofaringitis.
•La incidencia de AA graves fue ligeramente menor en el grupo de tratamiento con metoxi-polietilenglicol epoetina beta que en los grupos comparadores. La neumonía y el infarto de miocardio fueron los AA graves más frecuentes notificados tanto con metoxi-polietilenglicol epoetina beta como con los comparadores.
Tabla 11. Resumen de las características demográficas (población de seguridad global) 80
Porcentajes similares de pacientes en los grupos de metoxi-polietilenglicol epoetina beta y comparador experimentaron, al menos, un AA durante los estudios (89% frente a 91%) 80. La mayoría de los AA notificados con metoxi-polietilenglicol epoetina beta fueron de gravedad leve o moderada, y los más frecuentes fueron hipertensión, diarrea y nasofaringitis. Estos tres acontecimientos se produjeron con una frecuencia similar entre los pacientes que recibieron metoxi-polietilenglicol epoetina beta y los que recibieron el tratamiento comparador 80. Los AA notificados con mayor frecuencia se muestran en la tabla 12 80. En general, los AA notificados son habituales en esta población de pacientes.
Tabla 12. AA que se produjeron en ≥ 5% de los pacientes con ERC
En los estudios clínicos de metoxi-polietilenglicol epoetina beta , aproximadamente el 37% de los pacientes que recibieron metoxi-polietilenglicol epoetina beta y el 40% de los que recibieron otro AEE experimentaron, al menos, un AA grave. Los más frecuentes fueron neumonía (2,4% y 3,1%, respectivamente) e infarto de miocardio (1,7% y 1,9%, respectivamente) 80.
La incidencia de AA graves fue algo menor en el grupo de tratamiento con metoxi-polietilenglicol epoetina beta que en los grupos comparadores: 37% y 40%, respectivamente 80. Los AA graves más frecuentes en los grupos comparadores también fueron neumonía (3,1%) e infarto de miocardio (1,9%) 80. Los AA de los grupos comparadores que dieron lugar con mayor frecuencia a la interrupción del tratamiento fueron paro cardíaco (2) y fractura de cadera (2) 80.
Advertencias y precauciones especiales de empleo
Las advertencias y precauciones sobre metoxi-polietilenglicol epoetina beta reflejan las de los AEE, especialmente en lo relativo a la hipertensión, la aplasia pura de células rojas (APCR) y a la hiporreactividad al tratamiento.
Hipertensión: los pacientes con hipertensión no controlada no deben ser tratados con metoxi-polietilenglicol epoetina beta ya que, como ocurre con otros AEE, metoxi-polietilenglicol epoetina beta puede provocar un aumento de la presión arterial durante el tratamiento de la anemia. La presión arterial debe controlarse de forma adecuada antes del tratamiento con metoxi-polietilenglicol epoetina beta , y también debe supervisarse a lo largo de todo el curso de tratamiento18. Es fundamental informar a los pacientes acerca de la importancia de cumplir el tratamiento antihipertensor y las restricciones alimentarias. En caso de que resulte difícil controlar la presión arterial mediante tratamiento farmacológico o medidas alimentarias, debe reducirse o suspenderse la dosis de metoxi-polietilenglicol epoetina beta 18. En los ensayos clínicos con metoxi-polietilenglicol epoetina beta , aproximadamente el 27% de los pacientes con ERC, incluidos los pacientes dializados y sin dializar, requirieron un aumento del tratamiento antihipertensor. Como ocurre con otros AEE, se han observado encefalopatías hipertensivas y/o crisis epilépticas en algunos pacientes con ERC tratados con metoxi-polietilenglicol epoetina beta .
La seguridad de metoxi-polietilenglicol epoetina beta no se ha establecido aún en determinadas poblaciones de pacientes, como los que presentan hemoglobinopatías, hemorragias o antecedentes de hemorragias, crisis epilépticas, o niveles de trombocitos > 500 x 109/l; por lo tanto, debe tenerse precaución al utilizar metoxi-polietilenglicol epoetina beta en estos pacientes 18. APCR e hiporreactividad: se realizaron ensayos específicos y altamente sensibles para detectar anticuerpos desarrollados contra metoxi-polietilenglicol epoetina beta y epoetina beta teniendo como objetivo el análisis de muestras de suero en aproximadamente 1.800 pacientes con ERC en estudios clínicos. En los pacientes que recibieron metoxi-polietilenglicol epoetina beta no se observaron ni anticuerpos detectables desarrollados recientemente ni indicios de APCR.
Es importante que los pacientes que no logren responder o mantener la respuesta de la Hb a metoxi-polietilenglicol epoetina beta se sometan a una evaluación para detectar el factor causante. En caso de que no pueda determinarse fácilmente una causa, deben evaluarse nuevamente los pacientes para detectar indicios de APCR y debe analizarse en el suero la presencia de anticuerpos antieritropoyetina. En pacientes que recibieron AEE, especialmente en pacientes con ERC que recibieron un AEE por vía subcutánea, se han notificado anticuerpos neutralizantes antieritropoyetina, asociados con APCR o anemia grave (con o sin citopenias). Estos anticuerpos han demostrado una reacción cruzada con todos los AEE, por lo que los pacientes en los que se sospeche o se confirme la presencia de anticuerpos antieritropoyetina no deben cambiar directamente a metoxi-polietilenglicol epoetina beta .
En los ensayos clínicos no se notificaron casos de APCR con metoxi-polietilenglicol epoetina beta , pero cualquier paciente en tratamiento con este medicamento que desarrolle una pérdida súbita de respuesta a metoxi-polietilenglicol epoetina beta acompañada de anemia grave y recuento de reticulocitos bajo debe ser evaluado para determinar la etiología de la pérdida de efecto, incluida la presencia de anticuerpos neutralizantes antieritropoyetina 18.
Interrupción de la dosis: la capacidad de controlar niveles elevados de Hb mediante la suspensión del tratamiento con AEE es un aspecto importante en el tratamiento de la anemia. La vida media prolongada de metoxi-polietilenglicol epoetina beta , que lo hace apropiado para una única administración mensual no afecta a la tasa de descenso de la Hb después de la interrupción de la dosis 80,93. Un análisis conjunto de los estudios en mantenimiento en fase III de metoxi-polietilenglicol epoetina beta evaluó la tasa de descenso de la Hb tras la suspensión del tratamiento con AEE debido a que los niveles de Hb habían excedido de 14 g/dl. Tras la interrupción de la dosis, el tiempo que transcurrió hasta que la Hb alcanzó un nivel inferior a 13 g/dl fue similar en el grupo de metoxi-polietilenglicol epoetina beta al de los grupos comparadores: aproximadamente 4-5 semanas para metoxi-polietilenglicol epoetina beta y 4-6 semanas para epoetina o darbepoetina alfa (figura 21).
Figura 21. Cambio en la Hb después de la suspensión del tratamiento 80,93
Media (DE) de la Hb (g/dl) Semanas desde la interrupción del tratamiento (tiempo 0) Poblaciones de seguridad metoxi-polietilenglicol epoetina beta 1 vez/4 semanas (n = 59) metoxi-polietilenglicol epoetina beta 1 vez/2 semanas (n = 288) Comparador (n = 126)