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Leucemia linfática crónica

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Para la secuenciación del genoma de la LLC, véase Genoma de la leucemia linfática crónica.
Leucemia linfática crónica

Frote sanguíneo mostrando linfocitos (morados) en una LLC.
Especialidad hematología
eMedicine med/370
Sinónimos
LLC - Leucemia linfoide crónica - Leucemia linfocítica crónica
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La leucemia linfática crónica, leucemia linfoide crónica, leucemia linfocítica crónica, leucemia linfática crónica de células B, también conocidada por las siglas LLC (CLL en inglés) es una enfermedad, un tipo de leucemia o cáncer de la sangre que afecta a los glóbulos blancos o leucocitos.[1]​ En este cáncer los linfocitos -un tipo de glóbulos blancos-, maduros pero incapaces de cumplir su función inmunitaria,[2]​ prolongan su vida anormalmente al disminuir su muerte programada (apoptosis) por lo que aumenta lentamente su número observándose una proliferación en los recuentos sanguíneos y en la médula ósea. El sistema inmunitario, en el que los linfocitos cumplen una importante función, queda muy debilitado.

En sus primeras fases su curso clínico es indolente (sin síntomas). Admite una variabilidad amplia en su pronóstico dependiendo de las variaciones citogenéticas, del inmunofenotipo y de su evolución. Algunas variedades de LLC se comportan de forma más agresiva.

La Leucemia linfática crónica es la leucemia más frecuente, afecta a adultos y su incidencia es mayor a edades avanzadas, siendo más frecuente en hombres.[3]​ No debe ser confundida con la leucemia linfática aguda (LLA), un tipo de leucemia frecuente en niños. El médico especialista en leucemias es el hematólogo.

En el año 2010 se logró la secuenciación completa del genoma de la leucemia linfática crónica,[4]​[5]​ lo que permitirá diseñar tratamientos específicos para cada paciente.[6]​

Diagnóstico

Directrices de referencia para el diagnóstico y el tratamiento de la LLC pueden encontrarse en el artículo de Michael Hallek de 2008 Guidelines for the diagnosis and treatment of cll y en la revisión de 2010 de Foon y Hallek Changing paradigms in the treatment of chronic lymphocytic leukemia.

Habitualmente la LLC se presenta en pacientes de edad avanzada. Un porcentaje alto de pacientes no presentan síntomas. La sospecha de LLC surge ante la aparición de leucocitosis (número elevado de linfocitos -más de 5.000 por mm³- en un análisis de sangre rutinario).

Puede aparecer anemia y anemia hemolítica, más raramente trombopenia (plaquetas bajas). El ácido úrico y la LDH suelen estar elevados. Se suele acompañar de hipogammaglobulinemia (concentración baja de inmunoglobina -anticuerpos- en sangre con alto riesgo de infección), especialmente de IgM. También se encuentran alteraciones de la inmunidad celular debido a la secreción de factores inhibidores por los linfocitos neoplásicos. Además pueden presentarse adenopatías (inflamación de ganglios linfáticos, bazo e hígado -hepatoesplectomegalia-). Una alimentación con deficiencia de hierro y ácido fólico favorece la aparición indicadores relacionados con una baja hemoglobina (p.e. anemia).

Indicadores y pruebas diagnósticas

  • Hemograma: El recuento de linfocitos es superior a cinco mil por milímetro cúbico (5.000/mm³),[7]​ pudiendo alcanzarse cifras muy superiores en el transcurso de la enfermedad. Hay que observar la relación entre el volumen linfocitos bajo (VCM) y conductividad alta (VCS).
  • Microscopio: La observación microscópica de la sangre periférica permite comprobar la morfología de las células y confirmar la presencia de la enfermedad.
  • Mielograma: El mielograma de médula ósea confirma la infiltración en los ganglios linfáticos de linfócitos pequeños de aspecto maduro al lado de los cuales pueden observarse otros de aspecto atípico que suelen formar seudofolículos. Esta prueba está en desuso ante la implantación de la biopsia de médula ósea.
  • La biopsia de médula osea permite conocer las variaciones citogenéticas y el inmunofenotipo.
  • Citometría de flujo: Permite el diagnóstico diferencial con otras leucemia de tipo B y T. Es un estudio con marcadores de superficie.
En la LLC hay una proliferación de linfocitos B. En ausencia de enfermedad hay un 80% de linfocitos T y un 20% de linfocitos B, en la LLC esta relación se invierte (del 80 al 95% linfocitos B y del 5 al 20% de linfocitos T), esta inversión es muy utilizada para el diagnóstico.
El fenotipo típico de la LLC es CD19, CD5, CD23 positivo. El CD79b, el FMC-7 y las IgS son positivos débiles o negativos, y el CD22 es positivo débil.[8]​ Para otros autores la LLC más común presenta una proliferación de linfocitos B con expresión de CD19+, CD20+, CD22+ y CD23+. En todo caso los antígenos CD son claves para el diagnóstico de esta enfermedad.[9]​
  • Citogenética: Aparecen alteraciones cromosómicas, las más frecuentes on la deleción del brazo largo del cromosoma 13 (13q-) en el 50% de los casos -variante típica-; la trisomia del cromosoma 12 (+12) entre el 10 y el 30% de los casos -variente atípica y proliferativa-; deleción en el cromosoma 11 entre el 10 y el 20% de los casos; deleción del cromosoma 17 en un 10% de los casos. También aparecen deleciones en el cromosoma 6 y translocaciones en el cromosoma 14.
  • La exploración física, ecografía y TAC sirven para apreciar el estado general del paciente en relación con la detección las adenopatías propias de la enfermedad (aumento tamaño ganglios lingáticos y hepatoesplenomegalia -aumento de tamaño del hígado y el bazo-).
Sombras de Gumprecht en linfocitos rotos a causa de su fragilidad.

Diagnóstico diferencial

La Organización Mundial de la Salud considera la Leucemia linfática crónica (LLC) y el Linfoma linfocítico de células pequenas (LLCP) variedades de la misma dolencia -un mismo tipo de linfoma no-Hodgkin- por lo que no deben ser considerados diferentes.[13]​

En algunos casos la sangre periférica observada al microscopio parece silimar a la LLC, pero presenta un fenotipo específico de células T por lo que se corresponde con la Leucemia prolinfocítica T.

Pronóstico

Además de la evolución particular de cada paciente y la aparición de modificaciones en el transcurso de la enfermedad se ha descrito la importancia de dos marcadores, la proteína-tirosina kinasa Zap-70 y el Cúmulo de diferenciación CD38, que condicionan altamente el pronóstico de esta enfermedad, de tal manera que hasta se discute si definen subtipos de esta enfermedad, el más plausible, ligado a la mutación o no en las regiones variables de los genes de las inmunoglobulinas (región VH); así, quienes tienen la mutación viven de media cuatro años más.[14]​

Alteración citogenética (mutación) Incidencia Pronóstico
Sin alteraciones citogenéticas 18 % Buen pronóstico
Deleción* 13 (q14) 55 % Buen pronóstico
Trisomía 12 20 % Malo / Regular
Deleción* 11 (q22-23) 20 % Mal pronóstico
Gen TP53 10 % Mal pronóstico

Complicaciones

Los enfermos de LLC pueden presentan entre otras, las siguientes complicaciones: anemia hemolítica autoinmune, aplasia medular (con anemia, granulocitopenia y trombocitopenia), esplenomegalia, hipogammaglobulinemia -disminución de inmunoglobulinas-, Infecciones de repetición (numerosas enfermedades infecciosas como herpes, neumonía...), así como diversas manifestaciones cutáneas.[15]​ Algunos pacientes sufren la transformación de su enfermedad en un tipo de leucemia de crecimiento rápido denominado Síndrome de Richter.[16]​

Síntomas

Fase asintomática

El comienzo de la enfermedad suele ser asintomático (el paciente no se siente mal, nada le indica que esté enfermo). El hemograma muestra proliferación de linfocitos fuera de los rangos habituales.

El hematólogo hace un seguimiento periódico del estado general del enfermo mediante la comunicación con éste, la exploración física y la realización de pruebas necesarias, básicamente el hemograma (análisis de sangre).

La progresión de la enfermedad puede estabilizarse durante un tiempo o evolucionar apareciendo en los análisis de sangre de control aumento de linfocitos y leucocitos y nuevos indicadores (lactato deshidrogenasa, beta 2 microglobulina, plaquetas, hemoglobina, gamma globulina...) que superan o disminuyen el número o la proporción considerada normal pudiendo dar paso a la fase sintomática. Se incorporan nuevas pruebas como la ecografía, la tomografía Axial Computarizada, TAC o escaner y citometría para precisar la fase de la enfermedad y la situación concreta en el paciente.

Fase sintomática

La progresión inexorable de la LLC conlleva la aparición de los siguientes síntomas:[17]​

El hematólogo, a la vista del estado general del paciente, el hemograma, los resultados de otras posibles pruebas y los síntomas, establece el nivel de progresión y gravedad proponiendo, en su caso, el comienzo del tratamiento.

Estadios de evolución de la LLC: Rai y Binet

Los sistemas Rai (mediante números) y Binet (mediante letras) se utilizan para clasificar la enfermedad en relación con evolución y gravedad, desde unas etapas iniciales más leves a las últimas más graves. Se recomienda la integración de las dos escalas para el diagnóstico de la evolución: A(0), A(I), A(II); B(I), B(II); y C(III), C(IV).[18]​[19]​

Sistema de Clasificación Rai

Estadio Caracterización LLC
0 Linfocitosis absoluta (más de 15.000/mm3) sin adenopatía, hepatoesplenomegalia, anemia o trombocitopenia
I Linfocitosis absoluta con linfadenopatía sin hepatoesplenomegalia, anemia o trombocitopenia
II Linfocitosis absoluta ya sea con hepatomegalia o esplenomegalia con linfadenopatía o sin esta
III Linfocitosis absoluta y anemia (hemoglobina menos de 11 g/dL) con linfadenopatía, hepatomegalia, esplenomegalia o sin estas
IV Linfocitosis absoluta y trombocitopenia (menos de 100.000/mm3) con linfadenopatía, hepatomegalia, esplenomegalia, anemia o sin estas

Clasificación Binet

Estadio Caracterización LLC
A Ausencia de anemia o trombocitopenia y menos de tres áreas de implicación linfoide (correspondencia con estadios Rai 0, I, y II)
B Ausencia de anemia o trombocitopenia con más de tres áreas de implicación linfoide (correspondencia con estadios Rai I y II)
C Anemia o trombocitopenia independientemente del número de áreas con aumento de volumen linfoide (correspondencia con estadios Rai III y IV)

Tratamiento

El tratamiento de la LLC consiste básicamente en el control de la enfermedad y sus síntomas mediante las terapias más idóneas para cada paciente. No puede hablarse de cura, excepto en los resultados favorables de trasplante de médula ósea. Directrices para el tratamiento pueden encontrarse en el artículo de referencia Michael Hallek de 2008 Guidelines for the diagnosis and treatment of cll y en la revisión de 2010 de Foon y Hallek Changing paradigms in the treatment of chronic lymphocytic leukemia.

La LLC se trata con quimioterapia y/o terapia biológica (anticuerpos monoclonales), radioterapia, y trasplante de médula ósea. Una técnica aplicable en algunos casos y ya en desuso es la esplenectomía (extirpación del bazo)[20]​ que se realiza cuando la esplenomegalia (bazo agrandado) contribuye a la trombocitopenia y a la anemia y siempre que hayan fracasado la radioterapia y quimioterapia[21]​

Quimioterapia y terapia biológica

La combinación de distintas opciones en quimioterapia pueden ser eficaces tanto en los primeros tratamientos como en las recaidas.[22]​ Parece claramente demostrado a tavés de diversos ensayos clínicos aleatorizados que las combinaciones de análogos de purina (fludarabina) con los agentes alquilantes (ciclofosfamida) producen las tasas de respuesta más altas y una mayor supervivencia libre de progresión que los tratamientos con un solo medicamento. La adición a estas combinaciones de terapia biológica mediante anticuerpos monoclonales como rituximab mejoran los resultados. Los estudios clínicos se dirigen tanto a perfeccionar las combinaciones existentes como comprobar la validez de tratamientos de mantenimiento con terapia biológica cuando la baja toxicidad lo permite.

Test de medicina personalizada - adecuación del tratamiento
Artículo principal: Medicina personalizada

La adecuación del mejor tratamiento al paciente se puede establecer mediante un test de medicina personalizada que permite determinar el tratamiento óptimo para cada paciente dependiendo de sus variabilidades genéticas. En este sentido empresas como Inmunostep,[23]​ con sede en el Centro de Investigación del Cáncer de Salamanca en España, y filial de Vivia Biotech, a través de la plataforma ExviTech ha creado un test en 2011 que, mediante citrometría de flujo, permite conocer el anticuerpo más eficaz y por lo tanto proponer el tratamiento más adecuado al paciente concreto. La identificación de los fármacos más eficaces en eliminar selectivamente las células cancerígenas presentes en la muestra del paciente en el ámbito de los cánceres hematológicos (leucemia, linfoma y mieloma múltiple) supone un avance tanto en la eficacia del tratamiento como en la reducción de efectos secundarios.[24]​[25]​[26]​[27]​

Combinación de tratamiento inicial estandar -revisión de 2010-[28]​
Otras combinaciones utilizadas en el tratamientos de la LLC
Estudios clínicos

Numerosos estudios clínicos en curso pueden concluir con mejoras en los tratamientos. Se prueban combinaciones con quimioterápia y anticuerpos monoclonales tanto para tratamientos de primera línea (p.e. FCR + Rituximab de mantenimiento -RFC Rm-; Rituximab + Clorambucil -alquilante, marca Leukeran-;[2] Clorambucil + Ofatumumab) como de segunda línea y posteriores: (p.e. Rituximab + Lenalidomida[3]; FCR + CD23 (Lumiliximab); FC +/- Ofatumumab, Bendamustina[4] + Clorambucil).[36]​

Terapia biológica o quimioinmunoterapia

La Terapia biológica o quimioinmunoterpia en el tratamiento del cáncer utiliza el propio sistema inmunitario para combatir el cáncer disminuyendo los efectos secundarios. Se consideran terapias biológicas el uso de interferones, las interleucinas, los factores estimulantes de colonias, los anticuerpos monoclonales, las vacunas, la terapia génica y los agentes inmunomoduladores no específicos.[37]​

Anticuerpos monoclonales

En el tratamiento de la Leucemia linfática crónica se utilizan los anticuerpos monoclonales (en inglés Mab -Monoclonal antibodys o Moab) que han mejorado los resultados de los tratamientos aportando menores efectos secundarios que la quimioterapia tradicional aunque no están exentos de ellos.[37]​ El tratamiento exclusivo con anticuerpos monoclonales resulta mucho menos efectivo que junto a la quimioterapia tradcional, sin embargo los anticuerpos monoclonales muestran eficacia en las terapias de mantenimiento -una vez realizado el tratamiento de choque inicial- ya que prolongan el tiempo de remisión retrasando y controlando la reactivación de la enfermedad.

Anticuerpos monoclonales en LLC

El anticuerpo monoclonal más usado en el tratamiento de la LLC es el rituximab[38]​ o rituxan (anticuerpo quimérico murino/humano -obtenido de rata y humanizado-[39]​ CD20, marca Mabthera, empresa suiza Roche), también se utiliza el alentuzumab -anticuerpo-CD52-, habitualmente en pacientes refractarios a la fludarabina.[40]​ (marca Campath). Nuevos anticuerpos como el ofatumumab,[41]​ anticuerpo humanizado HuMax CD20 (marca Arzerra, empresa británica GlaxoSmithKline y empresa danesa Genmab A/S), lumiliximab (anticuerpo CD23, empresa suiza Biogen) mejoran el arsenal terapeútico para el tratamientos de la LLC.[42]​[43]​

Trasplante de médula ósea

Artículo principal: Trasplante de médula ósea

El trasplante de médula ósea consigue erradicar y curar la enfermedad en una parte de los enfermos pero la tasa de mortalidad es elevada (22-40%) y supervivencia baja (41-50%), por lo que solamente debe considerarse en casos excepcionales.[44]​

El tratamiento mediante trasplante de médula ósea es más efectivo cuando la leucemia está en remisión, normalmente una vez aplicada la quimioterapia y antes de una posible reactivación.[45]​

El trasplante de médula ósea puede ser del mismo paciente (trasplante autólogo) o de otra persona (trasplante alogénico). El trasplante alogénico tiene distintas variedades según el donante: si es un hermano gemelo univitelino se denomina trasplante singénico, cuando es un familiar HLA idéntico se denomina trasplante alogénico de hermano HLA idéntico; si es un familiar que comparte un solo haplotipo del sistema HLA se denomina trasplante haploidéntico, si no hay parenteco se denomina trasplante de donante no emparentado. A mayor identidad mayores posibilidades de éxito.[46]​

Antes del trasplante se deben eliminar las células presentes en la médula ósea del paciente (mediante quimioterapia y/o radioterapia) para permitir el implante de la médula ósea del donante. En el caso de un trasplante alogénico haploidentico o de donantes no relacionados es necesario utilizar medicamentos inmunosupresores para evitar el rechazo.

Las alternativas al transplante de medula ósea consisten en el trasplante de progenitores hematopoyéticos aislados de la sangre periférica o de cordón umbilical. El objetivo es inocular en los pacientes únicamente los progenitores hematopoyéticos (conocidas también como células madre hematopoyéticas) que tienen la capacidad de implantarse en la médula ósea de un paciente y dar lugar a un sistema inmune sano.

Existen numerosos protocolos y estudios clínicos en desarrollo.[47]​

Véase también: Hermano salvador

Genoma de la leucemia linfática crónica

Artículo principal: Genoma de la leucemia linfática crónica

Proyecto genoma de la LLC (2009 - 2012)

Dentro del proyecto mundial para la secuenciación del genoma del cáncer gestionado por el Consorcio Internacional del Genoma del Cáncer ICGC España es la encargada de la secuencia genómica de la leucemia linfática crónica. El objetivo es secuenciar el genoma en numerosos pacientes y poder establecer las homogeneidades, las variabilidades y, en su caso, un diagnóstico más personalizado y eficaz.[48]​ El 15 de abril de 2010 fueron publicados en Nature los avances de los primeros resultados de los primeros 5 genomas completos de pacientes con LLC.[49]​[50]​

Organismos participantes

El organismo director y financiero es el Instituto de Salud Carlos III [5] (organismo público dependiende del Ministerio de Ciencia e Innovación de España).[51]​ La dirección científica del proyecto corre a cargo del Dr. Elías Campo[6] y del Dr. Carlos López Otín.[52]​ Dos de las instituciones que participan y que tienen más tradición y reconocimiento en LLC son el Hospital Clínic de Barcelona [7] (Instituto Clínic de Enfermedades Hematológicas y Oncológicas (ICMHO)y el Centro de Investigación del Cáncer de Salamanca (CIC) - (Servicio de Hematología del Hospital Universitario de Salamanca). También participan la Universidad de Oviedo, el Centro de Regulación Genómica de Barcelona, el Instituto Catalán de Oncología, la Universidad de Deusto, el Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas, el Banco Nacional de ADN y la Universidad de Barcelona, con el apoyo técnico para la investigación de la Red Temática en Investigación Cooperativa en Cáncer (RTICC).[53]​

Publicación en Nature del genoma de la LLC en junio de 2011

El 5 de junio de 2011 fue publicado en la revista Nature el artículo -remitido en diciembre de 2010- Whole-genome sequencing identifies recurrent mutations in chronic lymphocytic leukaemia (Secuenciación completa del genoma de la leucemia linfática crónica con identificación de las mutaciones recurrentes) fruto del trabajo del equipo español responsable del genoma de la LLC [54]​ y miembro del International Cancer Genome Consortium.[55]​[56]​

Red europea de leucemia - European Leukemianet - ELN

LeukemiaNet es una red europea para el avance de la investigación contra la leucemia que reune grupos de estudio nacionales que representan a 147 instituciones de 28 países. En total participan en el estudio más de mil investigadores y cerca de diez mil pacientes.[57]​[58]​

Causas - Etiología

Aunque se desconocen las causas específicas (etiología) que provocan la LLC todos los pacientes presentan modificaciones anormales en los cromosomas de las celulas. El protooncogen Bcl-2 (B-cell lymphoma 2) aparece sobreexpresado. En la mayoría de los casos aparecen alteraciones secundarias en la expresión de los Micro ARN (miRNA en inglés) MIRN15a y MIRN16-1.[59]​ Dependiendo de la naturaleza de dichas alteraciones se han establecido pronósticos distintos en relación con la evolución y gravedad de la enfermedad.

No se considera una enfermedad hereditaria aun cuando existen antecedentes familiares en algunos casos. No hay una causalidad comprobada con la historia clínica del paciente (otras enfermedades o circunstancias del enfermo) y no está establecida relación directa con radiaciones, tóxicos u otras sustancias externas.

Son posibles causantes de la enfermedad aquellas factores externos o internos que producen las alteraciones celulares descritas en la LLC.

Tóxicos cancerígenos y hemotóxicos

Distintos componentes químicos orgánicos e inorgánicos han sido catalogados como cancerígenos y específicamente hemotóxicos, entre ellos están los compuestos organofosforados,[60]​ organoclorados, utilizados como pesticidas, plaguicidas e insecticidas; el acetato de vinilo,[61]​ y también el benceno,[62]​ El benceno es un compuesto químico muy utilizado en la industria y presente la gasolina, en pinturas, y en el tóner de fotocopiadoras e impresoras. El benceno también está presente en el humo del tabaco. La exposición prolongada a niveles altos de benceno en el aire puede producir leucemia, especialmente leucemia mieloide aguda[63]​

Radiación ionizante - radiactividad

Véanse también: Radiación ionizante y Radiactividad.

Tradicionalmente se considerada que la leucemia linfática crónica no estaba causada por la radiación ionizante, pero se está poniendo en duda, tanto por las dudas sobre los estudios existentes: dificultad de relacionar la radiación con la enfermedad -que tiene un largo período de latencia- como por la causa de muerte de numerosos pacientes que aparece como distinta a la LLC aún cuando estos la padecían. Es decir, muchos de los estudios históricos se consideran demasiado simples e insuficientes.

En 2006 han aparecido nuevos datos sobre trabajadores mineros expuestos al radón en la República Checa que presentan una alta incidencia de LLC. Del mismo modo, en aquellos que trabajaron en la limpieza del Accidente de Chernóbil (los liquidadores) y han sufrido LLC se ha encontrado una virulencia especial en la enfermedad así como mayor riesgo de padecer síndrome de Richter.[64]​

Otras causas posibles

Aun cuando no existen causalidad reconocida diversos estudios establecen ciertas correlaciones y sugieren indicios, a veces muy tenues, que deben verificarse y ser aceptadas por la comunidad científica.

Exposición crónica a campos electromagnéticos

La radiación electromagnética y sus posibles efectos sigue siendo motivo de preocupación y estudio por las autoridades sanitarias con resultados ambivalentes. Así, por ejemplo, en el punto 10.3 de las conclusiones del Comité Científico de los riesgos sanitarios emergentes y recientemente identificados sobre campos electromagnéticos de la Comunidad Europea se indica:[65]​

...la afirmación de que los campos magnéticos de frecuencia extremadamente baja son posiblemente cancerígenos sigue siendo válida. Esta afirmación se basa en estudios que observaron que los niños expuestos a campos magnéticos relativamente fuertes de líneas eléctricas corrían más riesgo de desarrollar leucemia. Nuevos estudios realizados en poblaciones humanas indican un posible aumento de los casos de Alzheimer debido a la exposición a campos de frecuencia extremadamente baja. Los resultados relacionados con la leucemia y el Alzheimer no se han confirmado ni explicado mediante experimentos con animales y cultivos celulares. Es necesario una investigación más exhaustiva para examinar los efectos en determinadas enfermedades.[66]​

El Doctor Alejandro Úbeda Maeso, del Hospital Ramón y Cajal de Madrid, miembro del Proyecto Reflex,[67]​[68]​[69]​ indica que:

No hay evidencia en estudios de laboratorio que haya efectos cancerígenos…, estudios epidemiológicos no han mostrado cáncer en adultos... algunos estudios han mostrado un incremento de leucemias muy sutil en niños expuestos a campos electromagnéticos muy intensos[70]​

Referencias

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  3. ↑ Véase Introducción 'Leucemia linfática crónica' de Dr. Emili Montserrat,
  4. ↑ Whole-genome sequencing identifies recurrent mutations in chronic lymphocytic leukaemia, Nature (2011) doi:10.1038/nature10113 5 de junio de 2011,
  5. ↑ CLL Genome, Ministerio de Ciencia e Innovación, España
  6. ↑ España pone cerco al tipo de leucemia más común. Un consorcio de 60 investigadores secuencia por primera vez el genoma de cuatro enfermos con la variante crónica de cáncer sanguíneo más frecuente en países desarrollados. Señalan cuatro genes que podrían causar la dolencia, 5/6/2011, Nuño Domínguez - Público (España)
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  68. ↑ Científicos de 12 países denuncian que la U.E. deja de financiar un estudio sobre radiaciones de los móviles en Safe Call
  69. ↑ El experto Alejandro Úbeda asegura no hay evidencias uso móvil perjudique niños
  70. ↑ Alejandro Úbeda, Hospital Ramón y Cajal, Proyecto Reflex en documental Zona de sombras, minuto 3:30

Véase también

Enlaces externos

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