Azatioprina

Azatioprina
Nombre (IUPAC) sistemático
6-(3-methyl-5-nitroimidazol-4-yl)sulfanyl-7H-purine
Identificadores
Número CAS	446-86-6
Código ATC	L04AX01
PubChem	2265
DrugBank	APRD00811
Datos químicos
Fórmula	C9H7N7O2S
Peso mol.	277.26 g/mol
Farmacocinética
Biodisponibilidad	Sin utilidad clínica.
Unión proteica	30%
Metabolismo	Hepático y tisular
Excreción	Renal.
Datos clínicos
Cat. embarazo	X
Vías de adm.	Oral, intravenosa.

La azatioprina es un fármaco derivado de la 6 mercaptopurina, utilizado como agente inmunosupresor que, asociado a esteroides u otros agentes, se ha empleado como tratamiento para aumentar la supervivencia de los trasplantes de órganos. Fue la primera medicación que se mostró efectiva para el aumento de la supervivencia en los trasplantes de riñón, corazón e hígado.

Descripción

La azatioprina es un polvo inodoro de color amarillo pálido. Es insoluble en agua, soluble en soluciones diluidas de hidróxidos alcalinos, poco soluble en ácidos minerales diluidos y muy ligeramente soluble en alcohol y en cloroformo.

Farmacocinética

Absorción

Presenta una buena absorción en tracto gastrointestinal alto, aunque es recomendable administrarlo durante las comidas para evitar molestias gastrointestinales.

La biodisponibilidad no tiene utilidad clínica, puesto que los efectos no se correlacionan con los niveles plasmáticos, sino con los tisulares.

Distribución

Estudios en ratones con ³⁵S-azatioprina no mostraron acumulación inusual en ningún tejido en particular, aunque se detectó escaso ³⁵S en cerebro. Los nucleótidos que se forman durante el metabolismo de la azatioprina no atraviesan las membranas celulares y por lo tanto no circulan por los fluidos del organismo.

Atraviesa barrera placentaria y se ha detectado en la leche de madres lactantes.

Metabolismo

La azatioprina sufre dos procesos diferentes de inactivación:

• De un lado, se rompe in vivo rápidamente para formar 6-MP y metilnitroimidazol. La 6-MP cruza las membranas celulares fácilmente y se convierte intracelularmente en unas purinas tioanálogas, que incluyen el principal nucleótido activo, el ácido tioinosínico. La velocidad de conversión es variable de unas personas a otras.
• De otro, la xantino oxidasa origina la oxidación de la 6-MP a un metabolito inactivo: el ácido tioúrico.

Eliminación

La 6-MP se elimina principalmente en forma del metabolito oxidado inactivo ácido tioúrico, tanto si se administra directamente o es un derivado in vivo de la azatioprina.

EL aclaramiento renal no está relacionado claramente con la toxicidad, aunque se recomienda la disminución de la dosis en casos de alteración renal.

Farmacodinámica

Mecanismo de acción

Aunque se desconoce el mecanismo de acción preciso de la azatioprina, se han sugerido varias hipótesis:

1. La producción de 6-MP que actúa como un antimetabolito de las purinas.
2. El posible bloqueo de grupos –SH mediante alquilación.
3. La inhibición de múltiples vías en la biosíntesis de ácidos nucleicos, previniendo así la

proliferación de células involucradas en la determinación y amplificación de la respuesta inmune.

1. El daño al ADN a través de la incorporación de tio-análogos purínicos.

Efectos

Azatioprina es un derivado imidazólico de la 6-mercaptopurina (6-MP). La actividad de la parte metilnitroimidazol, un metabolito de la azatioprina, no se ha definido claramente. Sin embargo, en diferentes sistemas parece modificar la actividad de la azatioprina al compararla con la 6-MP. Los niveles plasmáticos de azatioprina y 6-MP no se correlacionan bien con la eficacia terapéutica o la toxicidad de la azatioprina, y por lo tanto no tienen ningún valor diagnóstico.

En definitiva, la azatioprina se utiliza como antimetabolito inmunosupresor sólo o, generalmente en combinación con otros agentes (normalmente corticosteroides), en procesos en los que sea preciso modificar la respuesta inmunitaria. Los efectos terapéuticos pueden evidenciarse después de varias semanas o meses de tratamiento, provocando un efecto ahorrador de esteroides, y por tanto reduciendo la toxicidad asociada a altas dosis y uso prolongado de los mismos.

Interacciones

• El alopurinol, oxipurinol y tiopurinol inhiben la actividad de la xantino oxidasa, resultando en una reducción de la conversión del ácido 6-tioinosínico biológicamente activo en ácido 6-tioúrico biológicamente inactivo. Cuando se administra en forma concomitante el alopurinol, oxipurinol y/o tiopurinol con la azatioprina, la dosis debe ser reducida a un cuarto de la dosis original.
• La azatioprina puede potenciar el bloqueo neuromuscular producido por agentes despolarizantes tales como la succinilcolina y reducir el bloqueo producido por agentes no-despolarizantes tales como la tubocurarina. Hay una considerable variabilidad en la potencia de esta interacción.
• Inhibe el efecto anticoagulante de la warfarina.
• Se potencian los efectos mútuos con fármacos citostáticos o fármacos de efecto mielosupresor tales como penicilamina.
• Asociado al cotrimoxazol se han descrito algunos casos de alteraciones hematológicas. Igual ocurre con respecto al captopril.
• Los aminosalicilatos (olsalazina,mesalazina o sulfasalazina)
• La furosemida altera “in vitro” el metabolismo de la azatioprina por el tejido hepático humano, desconociéndose las implicaciones clínicas de este hallazgo.

Uso clínico

Indicaciones

• Aumento de la supervivencia de los trasplantes de órganos, tales como el riñón, el corazón, y el hígado; así como en la reducción de las necesidades de esteroides en receptores de trasplante renal.
• Enfermedad inflamatoria intestinal de moderada a grave.
• Esclerosis múltiple recurrente-remitente clínicamente definida.
• Formas graves de enfermedades inmunitarias tales como artritis reumatoidea, lupus eritematoso sistémico, dermatomiositis, polimiositis, hepatitis crónica activa autoinmune, pénfigo vulgar, poliarteritis nodosa, anemia hemolítica autoinmune, púrpura trombocitopénica idiopática y pioderma gangrenoso.
• En los procesos anteriormente mencionados cuando el paciente no responda a los corticosteroides solos, cuando la dosis de corticosteroides necesaria produzca efectos adversos graves o cuando los corticosteroides estén contraindicados.
• Como parte de una terapia inmunosupresora en casos de miastenia gravis.​
• En medicina veterinaria, se usa como tratamiento contra el distemper canino y enfermedades inmunomediadas, como furunculosis anal y enfermedad inflamatoria crónica intestinal, entre otras.​

Reacciones Adversas

• Los pacientes que están recibiendo un tratamiento inmunosupresor, tienen un elevado riesgo para desarrollar linfomas u otro tipo de tumores, principalmente cáncer de piel (melanoma y otros), sarcomas y cáncer de cérvix in situ. El riesgo va en relación con la intensidad y duración de la inmunosupresión más que con la utilización de un agente específico. Igualmente, la inmunnosupresión puede favorecer la sobreinfección oportunista.

Siguiendo los criterios de la CIOSM, las reacciones adversas descritas son:

Reacciones adversas a la azatioprina
Sistema implicado.	Grupo CIOSM.	Tipo de reacción.
Infecciones	Muy frecuentes.	Infecciones víricas, fúngicas y bacterianas en pacientes trasplantados que reciben además otros inmunosupresores.
	Poco frecuentes.	infecciones víricas, fúngicas y bacterianas en otros pacientes.
Neoplasias	Raras	Linfomas (exceptuando el de Hodgkin), Cáncer de piel (melanomas u otros), Sarcomas (de Kaposi u otros) Cáncer de cérvix in situ, Leucemia mieloide aguda y mielodisplasia.
Trastornos de la sangre y del sistema linfático	Muy frecuentes	Depresión de la función de la médula ósea; leucopenia
	Frecuentes	Trombocitopenia
	Poco frecuentes	Anemia.
	Raros.	Agranulocitosis, pancitopenia, anemia aplásica.
	Muy raros.	Anemia megaloblástica o hipoplasia eritroide.
Trastornos del sistema inmunitario	Poco frecuentes	Reacciones de hipersensibilidad.
	Muy raros	Síndrome de Stevens-Johnson y necrólisis epidérmica tóxica.
Trastornos gastrointestinales	Frecuentes	Náuseas.
	Poco frecuentes	Pancreatitis, colestasis y alteraciones en las pruebas de la función hepática.
	Raras	Hepatitis moderada a grave.
	Muy raras	Colitis, diverticulitis y perforación intestinal en pacientes trasplantados. Grave diarrea en pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal.
Otros	Raras	Alopecia.
	Muy raras.	Neumonitis.

• La sobredosificación por azatioprina conduce a la mielodepresión, y se manifiesta por síntomas de la misma: infecciones recurrentes, hematomas, sangrado, ulceras mucosas (sobre todo garganta), etc. No tiene un antídoto específico habiendo de recurrir al tratamiento sintomático y de mantenimiento. La azatioprina es parcialmente dializable.

Contraindicaciones

• Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes de la presentación comercial.
• Hipersensibilidad a 6-mercaptopurina (6-MP) es muy probable que presenten hipersensibilidad a azatioprina.
• Monitorización: Debe ser prescrito solamente si el paciente puede ser adecuadamente monitorizado para controlar los efectos tóxicos a lo largo de la duración de la terapia. Se sugiere que durante las primeras 8 semanas de terapia, se hagan recuentos sanguíneos, incluyendo plaquetas, semanales. Más adelante, mensuales o trimestrales, según evolución y dosis.
• No existe contraindicación absoluta en el caso de insuficiencia renal o hepática, pero es aconsejable reducir las dosis a las mínimas que causen el efecto deseado.
• Los individuos con déficit hereditario de la enzima tiopurina metiltransferasa o tomando fármacos que la disminuyen, presentan una exagerada sensibilidad al efecto mielosupresor de la azatioprina.
• En pacientes con déficit de la hipoxantina-guanina-fosforibosil-transferasa (Síndrome de Lesch-Nyhan) el metabolismo de la azatioprina es anormal, no se considera prudente el uso de este fármaco.
• La actividad inmunosupresora de la azatioprina podría dar lugar a una respuesta atípica y potencialmente nociva frente a vacunas vivas, por lo que en general están contraindicadas. Igualmente, es probable observar una reducción de la respuesta a vacunas inactivadas, tal y como ocurre con la de la hepatitis B.
• Azatioprina está contraindicada en el embarazo, y por su posible teratogenicidad hay que tomar medidas anticonceptivas en el caso de que cualquiera de los dos miembros de la pareja esté en tratamiento con azatioprina.
• Debido a que pasa a leche materna, la lactancia también está contraindicada.

Presentaciones

• Comprimidos recubiertos de 50 mg
• Polvo para suspensión inyectable, 50 mg por vial.

Entre los excipientes utilizados podemos encontrarnos los siguientes:

• Lactosa,
• Almidón de maíz,
• Estearato de magnesio,
• Ácido esteárico,
• Hipromelosa,
• Macrogol 400.
• Agua purificada.

Enlaces externos

• Agencia española de medicamentos y productos sanitarios. Información de fichas técnicas autorizadas.
• Ficha técnica del producto autorizada por la FDA
• Guía de Prescripción Terapéutica. Información de medicamentos autorizados en España.
• Ficha técnica en Pub Chem Compound (NCBI)