Просмотр кода страницы Конечные продукты гликирования

[[Файл:N(6)-carboxymethyllysine.svg|thumb|N(6)-Карбоксиметиллизин — один из конечных продуктов гликирования]]
'''Коне́чные проду́кты глики́рования''' (КПГ, {{lang-en|Advanced glycation end-products, AGEs}}) — это [[белки]] или [[липиды]], которые подверглись [[Гликирование|гликированию]] [[Углеводы|углеводами]]<ref>{{cite pmid|16894049}}</ref>. Они могут быть одним из факторов [[Старение человека|старения]] и развития или осложнения многих {{нп5|Дегенеративные заболевания|дегенеративных заболеваний|en|Degenerative disease}}, таких как [[Сахарный диабет|диабет]], [[атеросклероз]], [[хроническая болезнь почек]] и [[болезнь Альцгеймера]]<ref>{{cite pmid|23767955}}</ref>.

== Биогенез ==
В организме КПГ возникают при некоторых [[Патология|патологических]] состояниях, таких как [[окислительный стресс]], который часто возникает у пациентов с сахарным диабетом из-за [[Гипергликемия|гипергликемии]]. В белках, как правило, гликированию подвергаются остатки [[лизин]]а, а также [[аргинин]]а. По этой причине одним из наиболее распространённых КПГ является {{нп5|N(6)-карбоксиметиллизин||en|N(6)-Carboxymethyllysine}}<ref name="pmid21725160">{{cite pmid|21725160}}</ref>. [[Гликопротеины]], являющиеся КПГ, образуются неферментативно как результат [[Реакция Майяра|реакции Майяра]]. [[Клетка (биология)|Клетки]] многих типов [[Экспрессия генов|экспрессируют]] особый [[Клеточный рецептор|рецептор]], известный как {{нп5|RAGE (рецептор)|RAGE|en|RAGE (receptor)}} (от {{lang-en|receptor for advanced glycation endproducts}}). Известны и другие клеточные рецепторы, связывающиеся с КПГ, в частности, OLR1<ref>{{cite pmid|23935243}}</ref>. Взаимодействие RAGE с КПГ, как принято считать, запускает экспрессию [[Воспаление|провоспалительных]] [[ген]]ов<ref>{{cite pmid|29127203}}</ref>.
[[Файл:Argpyrimidine_Hydroimidazolone.png|thumb|center|500px|Образование КПГ в ходе гликирования гуанидиновой группы остатка аргинина]]

== Поступление вместе с пищей ==
Продукты животного происхождения, содержащие много белка и [[Жиры|жиров]], как правило, содержат много КПГ, причём их формирование происходит и в процессе термического приготовления пищи<ref>{{Cite pmid|20497781}}</ref>. Однако в [[кишечник]]е всасываются только низкомолекулярные КПГ, и у вегетарианцев общая концентрация КПГ выше, чем у невегетарианцев<ref name=":2">{{Cite pmid|23867544}}</ref>. Таким образом, остаётся непонятна роль КПГ, поступающих в организм с пищей, в старении и развитии заболеваний<ref name=":3">{{Cite pmid|22254007}}</ref>. Это не исключает отрицательного влияния питания на накопление КПГ в организме, однако содержащие в пище КПГ, вероятно, не заслуживают столь пристального внимания, как другие важные вещества, содержащиеся в пище, которые могут приводить к повышенному [[Гликемия|уровню сахара в крови]] и запускать образование эндогенных КПГ<ref name=":2" /><ref name=":3" />.

== Биологические эффекты и клиническое значение ==
КПГ оказывают влияние на клетки практически всех типов и считаются одним из факторов, вносящих вклад в старение и развитие связанных со старением {{нп5|Хронические заболевания|хронических заболеваний|en|Chronic condition}}<ref>{{Cite pmid|19409449}}</ref><ref>{{Cite pmid|19448391}}</ref><ref>{{Cite pmid|19023277}}</ref>. Показана роль КПГ в развитии [[Болезнь Альцгеймера|болезни Альцгеймера]]<ref>{{cite pmid|19464758}}</ref>, [[Сердечно-сосудистые заболевания|сердечно-сосудистых заболеваний]]<ref>{{cite pmid|17482402}}</ref> (в том числе [[инфаркт]]а<ref>{{cite pmid|7731977}}</ref>), а также сахарного диабета. Основное [[Токсичность|токсическое]] действие КПГ связано с запуском образования поперечных сшивок между [[молекула]]ми клеточных [[полимер]]ов, что вызывает внутренние повреждения в клетках и в конце концов [[апоптоз]]<ref>{{cite pmid|18335520}}</ref>. Хотя многие КПГ обладают [[Окисление|окислительной]] активностью, активация рецепторов RAGE запускает активацию [[НАДФH-оксидаза|NAD(P)H-оксидазы]], приводит к окислению [[Митохондрия|митохондриальных]] [[Белок|белков]] и дисфункции митохондрий, что также вызывает окислительный стресс. Показано, что [[антиоксидант]]ная терапия может препятствовать накоплению КПГ и уменьшать их вредные эффекты<ref name=yan/>.

В случае сахарного диабета образование КПГ может запускаться в условиях окислительного стресса, который часто развивается при гипергликемии<ref name=BROWNLEE2005>{{cite pmid|15919781}}</ref>. Также с КПГ могут быть связаны осложнения в сердечно-сосудистой системе, которые часто сопровождают сахарный диабет<ref>{{Cite pmid|18331228}}</ref>. Кроме того, КПГ играют роль провоспалительных медиаторов при развитии [[Сахарный диабет беременных|сахарного диабета беременных]]<ref>{{cite pmid|19143681}}</ref>. У пациентов с сахарным диабетом наблюдается повышенный уровень [[гемоглобин]]а, сшитого с КПГ<ref name="pmid19618662">{{cite pmid|19618662}}</ref>. Кроме того, со временем в [[Сетчатка|сетчатке]], [[хрусталик]]е и {{нп5|Кора почек|коре почек|en|Renal cortex}} [[Крыса|крыс]] с диабетом накапливаются другие сшитые с КПГ белки. При подавлении образования КПГ у крыс с диабетом выраженность [[Нефропатия|нефропатии]] у последних заметно снижалась<ref>{{статья |издание=Diabetes |том=50 Suppl. (2) |страницы=A178—179 |заглавие=A novel AGE production inhibitor, prevents progression of diabetic nephropathy in STZ-induced rats |язык=en |тип=journal |автор=Ninomiya, T. et al. |год=2001}}</ref>.

При сердечно-сосудистых заболеваниях КПГ могут вызывать образование поперечных сшивок волокон [[коллаген]]а, что увеличивает жёсткость стенок [[Кровеносные сосуды|сосудов]] и закрепление [[Липопротеины низкой плотности|липопротеинов низкой плотности]] (ЛНП) на стенках [[Артерия|артерий]]. КПГ могут также вызывать гликирование ЛНП, что способствует их окислению. Окисленные ЛНП являются одним из факторов развития [[атеросклероз]]а. Кроме того, через связывание с вышеупомянутыми рецепторами RAGE КПГ могут вызывать окислительный стресс и активацию воспалительных [[Сигнальный путь|сигнальных путей]] в клетках сосудистого [[Эндотелий|эндотелия]]. Связываясь с RAGE на поверхности [[Ретикуло-эндотелиальная система|мононуклеарных фагоцитов]] и [[лимфоцит]]ов, КПГ запускают образование [[Свободные радикалы|свободных радикалов]] и экспрессию генов воспалительного ответа<ref>{{cite pmid|10399917}}</ref>.

Помимо указанных выше патологических эффектов, КПГ накапливаются в хрусталике, нарушая функционирование [[кристаллин]]а<ref>{{cite pmid|18673320}}</ref>, и служат возможным риском развития [[Катаракта|катаракты]]<ref>{{cite pmid|19198870}}</ref>. Кроме того, КПГ нарушают работу [[Скелетная мускулатура|скелетной мускулатуры]]<ref>{{cite pmid|17901242}}</ref>.

== Выведение ==
Выведение КПГ из организма происходит следующим образом. В результате [[Химическая реакция|реакций]] [[протеолиз]]а КПГ образуются КПГ-[[пептид]]ы и КПГ-свободные аддукты. Они после попадания в [[Плазма крови|плазму крови]] выводятся с [[Моча|мочой]]<ref name=gugliucci>{{cite pmid|17118352}}</ref>.

Однако не все КПГ подвергаются эффективному протеолизу. Так, устойчивость [[Внеклеточный матрикс|внеклеточного матрикса]] к протеолизу затрудняет выведение КПГ из него<ref name=gugliucci/>. В то время как КПГ-свободные аддукты легко выводятся с мочой, КПГ-пептиды подвергаются [[эндоцитоз]]у [[Эпителий|эпителиальными]] клетками в {{нп5|Проксимальная трубочка|проксимальных трубочках|en|Proximal tubule}}, где в дальнейшем расщепляются [[Лизосома|эндолизосомной]] системой с образованием КПГ-[[Аминокислоты|аминокислот]]. Считается, что для дальнейшей [[Экскреция|экскреции]] КПГ-аминокислоты возвращаются во внутреннее пространство (люмен) [[Почка (анатомия)|почки]]<ref name=GUGLIUCCI1996>{{cite pmid|8635666}}</ref>. С мочой преимущественно выводятся КПГ-свободные аддукты, а КПГ-пептиды в меньшей степени<ref name=GUGLIUCCI1996/>, хотя они и накапливаются в плазме крови пациентов с [[Хроническая почечная недостаточность|хронической почечной недостаточностью]]<ref name=gugliucci/>.

Более крупные КПГ-белки, находящиеся во внеклеточном пространстве, не могут пройти через [[Базальная мембрана|базальную мембрану]] {{нп5|Почечное тельце|почечного тельца|en|Renal corpuscle}} и прежде должны быть разрушены до КПГ-пептидов и КПГ-свободных аддуктов. В этом процессе участвуют периферические [[макрофаг]]и<ref name=GUGLIUCCI1996/>, синусоидальные эндотелиальные клетки печени и [[клетки Купфера]]<ref name="Smedsrød">{{cite pmid|9065778}}</ref>, хотя участие [[Печень|печени]] в разрушении КПГ-белков подвергается сомнению<ref name=Svistounov>{{cite pmid|15582139}}</ref>.

Крупные КПГ-белки не могут пройти в {{нп5|Капсула Боумана|капсулу Боумана|en|Bowman's capsule}}, однако связываются с рецепторами на эндотелиальных и {{нп5|Мезангиальные клетки|мезангиальных клетках|en|Mesangial cell}}, а также в мезангиальном матриксе<ref name=GUGLIUCCI1996/>. Активация RAGE вызывает образование множества [[цитокин]]ов, включая [[Лимфотоксин-альфа|TNFβ]], который опосредует [[ингибирование]] {{нп5|Металлопротеиназа|металлопротеиназ|en|Metalloproteinase}} и повышает образование мезангиального матрикса, что в итоге приводит к {{нп5|Гломерулосклероз|гломелуросклерозу|en|Glomerulosclerosis}} и ухудшению работы почек у пациентов с очень высоким уровнем КПГ<ref name=yan>{{cite pmid|17531120}}</ref>.

Хотя для выведения с мочой доступны только продукты протеолиза КПГ-белков — КПГ-пептиды и КПГ-свободные аддукты, они гораздо более агрессивны, чем исходные КПГ-ферменты, и особенно опасны для пациентов с сахарным диабетом, даже если гипергликемия у них взята под контроль<ref name=GUGLIUCCI1996/>.

== Потенциальные подходы в терапии ==
[[Файл:Resveratrol.svg|thumb|Структура молекулы ресвератрола]]
КПГ являются объектом многих [[Биомедицина|биомедицинских]] исследований. Разрабатываются подходы, предотвращающие образование КПГ, способствующие разрушению сшивок, сформированных под действием КПГ, и нейтрализующие их эффекты. В лабораторных условиях было показано, что формированию КПГ препятствуют [[витамин C]], [[бенфотиамин]], [[пиридоксамин]], альфа-[[липоевая кислота]]<ref>{{cite pmid|17210450}}</ref>, [[таурин]]<ref>{{cite pmid|16177476}}</ref>, {{нп5|пимагедин||en|Pimagedine}}<ref>A. Gugliucci, "[http://209.209.34.25/webdocs/Glycation%20Page/Glycation%20Page.htm Sour Side of Sugar, A Glycation Web Page] {{webarchive |url=https://web.archive.org/web/20070701161048/http://209.209.34.25/webdocs/Glycation%20Page/Glycation%20Page.htm |date=2007-07-01 }}</ref>, [[аспирин]]<ref>{{cite pmid|17383766}}</ref><ref>{{книга |заглавие=Advanced glycosylation: chemistry, biology, and implications for diabetes and aging |journal=Adv. Pharmacol. |том=23 |страницы=1—34 |год=1992 |pmid=1540533 |doi=10.1016/S1054-3589(08)60961-8 |серия=Advances in Pharmacology |isbn=9780120329236 |язык=en |автор=Bucala R., Cerami A.}}</ref>, [[карнозин]]<ref>{{cite pmid|16181134}}</ref>, [[метформин]]<ref name=Rahbar&Figarola2003>{{Cite pmid|14568010}}</ref>, [[пиоглитазон]] и [[пентоксифиллин]]<ref name=Rahbar&Figarola2003 />. Некоторые вещества, такие как пимагедин, могут ограничивать формирование КПГ за счёт взаимодействия с {{нп5|3-Дезоксиглюкозон|3-дезоксиглюкозоном|en|3-Deoxyglucosone}}<ref name=MechanismOf>{{cite pmid|7893666}}</ref>.

Исследования на [[Мышь|мышах]] и крысах продемонстрировали, что {{нп5|природные фенолы||en|Naturally occurring phenols}}, такие как [[ресвератрол]] и [[куркумин]], могут предотвращать негативные эффекты КПГ<ref>{{cite pmid|10903896}}</ref><ref name=" pmid24614199 ">{{cite pmid|24614199}}</ref>.

Известны и соединения, разрушающие сшивки, сформированные под действием КПГ. К их числу относятся {{нп5|алагебриум||en|Alagebrium}} и родственные ему вещества ALT-462, ALT-486 и ALT-946<ref>{{cite pmid|15607432}}</ref>, а также {{нп5|N-фенацилтиазолиумбромид||en|N-Phenacylthiazolium bromide}}<ref>{{cite pmid|8717046}}</ref>. Впрочем, пока не выявлено веществ, способных разрушать [[глюкозепан]], который встречается в человечестких [[Ткань (биология)|тканях]] в 10—1000 раз чаще, чем любой другой КПГ<ref>{{cite pmid|16037276}}</ref><ref>{{cite pmid|16706655}}</ref>.

== Примечания ==
{{примечания|2}}

[[Категория:Биомолекулы]]
[[Категория:Биогеронтология]]
[[Категория:Старение]]
{{Добротная статья|Биохимия}}