Просмотр кода страницы Репарация ошибочно спаренных нуклеотидов

{{К переименованию|2022-12-18|Mismatch-репарация}}
'''Репарация ошибочно спаренных нуклеотидов''' (mismatch repair; '''MMR''')— система обнаружения и репарации вставок, пропусков и ошибочных спариваний [[Нуклеозиды|нуклеотидов]], возникающих в процессе [[Рекомбинация (биология)|репликации]] и [[Репликация ДНК|рекомбинации ДНК]], а также в результате некоторых типов повреждений [[Дезоксирибонуклеиновая кислота|ДНК]]<ref>{{статья |заглавие=DNA mismatch repair: functions and mechanisms |издание={{Нп3|Chemical Reviews|Chem Rev||Chemical Reviews}} |том=106 |номер=2 |страницы=302—323 |pmid=16464007 |doi=10.1021/cr0404794 |язык=en |автор=Iyer R., Pluciennik A., Burdett V., Modrich P. |год=2006 |тип=journal}}</ref><ref>{{статья |заглавие=DNA mismatch repair |издание=[[Cell (журнал)|Cell]] |том=141 |номер=4 |страницы=730 |pmid=20478261 |doi=10.1016/j.cell.2010.05.002 |язык=en |автор=Larrea A. A., Lujan S. A., Kunkel T. A. |год=2010 |издательство=[[Cell Press]] }}</ref>.

Сам факт ошибочного спаривания не позволяет исправить ошибку, поскольку она может находиться на любой из двух составляющих ДНК ниток. Однако ошибки спаривания, как правило, локализуются только на одной (дочерней) нити ДНК, что позволяет избежать неоднозначности в интерпретации ошибки. В грам-положительных бактериях исходная нитка ДНК метилирована, а дочерняя нитка некоторое время остаётся неметилированной. Механизм распознавания исходной и дочерней ниток у других [[Прокариоты|прокариот]] и [[Эукариоты|эукариот]] в настоящее время неясен<ref name=modrich />. Предполагается, что у них дочерняя нить ДНК содержит разрезы, которые затем удаляются ДНК-лигазой.

Вероятность ошибки при репликации ДНК составляет 10<sup>–7</sup>—10<sup>–8</sup>. Система репарации ошибочно спаренных нуклеотидов снижает эту вероятность до 10<sup>–9</sup><ref name=shapiro/>.

Процесс репарации заключается в распознавании дефекта, определении исходной и дочерней нити ДНК, удалении ошибочно включённого нуклеотида и его замена правильным нуклеотидом. Удаляется обычно не только неправильный нуклеотид, но и часть нити ДНК вокруг него, после чего дочерняя нить восстанавливается, используя основную нить как матрицу<ref name=susan/>.

== Белки-репараторы ==
Репарация ошибочно спаренных нуклеотидов — чрезвычайно консервативный процесс, практически без изменений унаследованный эукариотами от прокариот. Впервые этот тип репарации был обнаружен у [[S. pneumoniae]] ([[ген]]ы HexA и HexB). В дальнейшем исследования ''[[E. coli]]'' позволили обнаружить ряд генов, блокировка которых вызывает резкое повышение уровня мутаций. Белки, кодируемые этими генами, являются главными активными составляющими системы репарации и обозначаются префиксом «Mut»: MutS, MutH и MutL (MutS и MutL являются [[Гомология (биология)|гомологами]] HexA и HexB соответственно).

MutS формирует димер (MutS<SUB>2</SUB>), который распознаёт неправильный нуклеотид на дочерней нити ДНК и связывается с дефектным участком ДНК. MutH связывается с полуметилированным участком ДНК, однако не совершает никаких действий, пока не будет активирован димером MutL (MutL<SUB>2</SUB>), который служит медиатором между MutS<SUB>2</SUB> и MutH, активируя последний. Спираль ДНК расплетается в поисках ближайшей к дефекту метилированной группы GATC, которая может находиться на расстоянии 1000 нуклеотидов и более. MutH разрезает дочернюю нитку ДНК вблизи метилированной группы и активирует одну из [[хеликазы|хеликаз]] UvrABC, которая отделяет дочернюю нить от основной и отрезает её в районе дефекта, включая сам дефект и ближайшие к нему нуклеотиды. Используемая [[эндонуклеаза]] зависит от того, по какую сторону (3' или 5') от дефекта MutH разрезает нитку ДНК. Если разрез сделан на стороне 5', используется RecJ или ExoVII, если на стороне 3', то ExoI. Образовавшийся однониточный участок заполняется [[ДНК-полимераза|ДНК-полимеразой]] III, которая использует основную нитку в качестве образца, а затем разорванная нитка ДНК сшивается [[ДНК-лигаза|ДНК-лигазой]] и метилируется метилазой<ref name=susan/>.

=== Гомологи MutS ===
Связываясь с ДНК, MutS<SUB>2</SUB> деформирует спираль и покрывает около 20 нуклеотидных пар. Он обладает слабыми [[Аденозинтрифосфатазы|аденозинтрифосфатазными]] свойствами и связывая [[АТФ]] формирует третичную структуру молекулы. Рентгеноструктурный анализ показывает, что структура молекулы MutS исключительно асимметричная, и хотя активной конфигурацией является димер, только один из мономеров взаимодействует с дефектным участком ДНК.

У эукариот в качестве гомологов MutS обнаружены два гетеродимера: [[Msh2]]/Msh6 (MutSα) и [[Msh2]]/Msh3 (MutSβ). MutSα используется для репарации нуклеотидных замен и небольших петель, возникших в результате вставки или делеции нуклеотидных цепочек. MutSβ удаляет только длинные петли (10 и более нуклеотидов)<ref name=marra/>.

=== Гомологи MutL ===
MutL также обладает слабыми [[Аденозинтрифосфатазы|аденозинтрифосфатазными]] свойствами (использует [[АТФ]] для движения вдоль нитки ДНК). Он образует с MutS и MutH комплекс, расширяя участок взаимодействия MutS с ДНК.
<!--
However, the processivity (the distance the enzyme can move along the DNA before dissociating) of UvrD is only ~40–50bp. Because the distance between the nick created by MutH and the mismatch can average ~600 bp, if there isn't another UvrD loaded the unwound section is then free to re-anneal to its complementary strand, forcing the process to start over. However, when assisted by MutL, the ''rate'' of UvrD loading is greatly increased. While the processivity (and ATP utilisation) of the individual UvrD molecules remains the same, the total effect on the DNA is boosted considerably; the DNA has no chance to re-anneal, as each UvrD unwinds 40-50 bp of DNA, dissociates, and then is immediately replaced by another UvrD, repeating the process. This exposes large sections of DNA to [[exonuclease]] digestion, allowing for quick excision(and later replacement) of the incorrect DNA.

Eukaryotes have <u>M</u>ut<u>L</u> <u>h</u>omologs designated Mlh1 and Pms1. They form a heterodimer which mimics MutL in ''E. coli''. The human homologue of prokaryotic MutL has three forms designated as MutLα, MutLβ and MutLγ. The MutLα complex is made of two subunits MLH1 and PMS2, the MutLβ heterodimer is made of MLH1 and PMS1, while MutLγ is made of MLH1 and MLH3. MutLα acts as the matchmaker or facilitator, coordinating events in mismatch repair. It has recently been shown to be a DNA endonuclease that introduces strand breaks in DNA upon activation by mismatch and other required proteins, MutSa and PCNA. These strand interruptions serve as entry points for an exonuclease activity that removes mismatched DNA. Roles played by MutLβ and MutLγ in mismatch repair are less well understood.

=== MutH: an endonuclease present in E. coli and Salmonella ===
MutH is a very weak [[endonuclease]] that is activated once bound to MutL (which itself is bound to MutS). It nicks [[Methylation|unmethylated]] DNA and the unmethylated strand of hemimethylated DNA but does not nick fully methylated DNA. It has been experimentally shown that mismatch repair is random if neither strand is methylated. These behaviours led to the proposal that MutH determines which strand contains the mismatch.
MutH has no eukaryotic homolog. Its endonuclease function is taken up by MutL homologs, which have some specialized 5'-3' exonuclease activity. The strand bias for removing mismatches from the newly synthesized daughter strand in eukaryotes may be provided by the free 3’ ends of Okazaki fragments in the new strand created during replication.

=== β-sliding clamp/PCNA ===
[[PCNA]] and the β-sliding clamp associate with MutSα/β and MutS, respectively.  Although initial reports suggested that the PCNA-MutSα complex may enhance mismatch recognition,<ref>{{cite journal |author=Flores-Rozas H, Clark D, Kolodner RD |title=Proliferating cell nuclear antigen and Msh2p-Msh6p interact to form an active mispair recognition complex |journal=Nature Genetics |volume=26 |issue=3 |pages=375–8 |year=2000 |pmid=11062484 |doi=10.1038/81708}}</ref> it has been recently demonstrated<ref>{{cite journal |author=Iyer RR, Pohlhaus TJ, Chen S, Hura GL, Dzantiev L, Beese LS, Modrich P |title=The MutSalpha-proliferating cell nuclear antigen interaction in human DNA mismatch repair |journal=Journal of Biological Chemistry |volume=283 |issue=19 |pages=13310–9 |year=2008 |pmid=18326858 |doi=10.1074/jbc.M800606200 |pmc=2423938}}</ref> that there is no apparent change in affinity of MutSα for a mismatch in the presence or absence of PCNA.  Furthermore, mutants of MutSα that are unable to interact with PCNA [[In vitro|''in vitro'']] exhibit the capacity to carry out mismatch recognition and mismatch excision to near wild type levels.  Curiously, such mutants are defective in the repair reaction directed by a 5' strand break, suggesting for the first time MutSα function in a post-excision step of the reaction.

== Defects in mismatch repair ==
Mutations in the human homologues of the Mut proteins affect genomic stability, which can result in [[microsatellite instability]] (MI). MI is implicated in most human cancers. Specifically the overwhelming majority of hereditary nonpolyposis colorectal cancers ([[HNPCC]]) are attributed to mutations in the genes encoding the MutS and MutL homologues [[MSH2]] and [[MLH1]] respectively, which allows them to be classified as tumour suppressor genes.
A subtype of HNPCC is known as [[Muir-Torre Syndrome]] (MTS) which is associated with skin tumors.

-->

== Примечания ==
{{reflist|refs=

<ref name=shapiro>
''James A. Shapiro'' [http://sunsetridgemsbiology.wikispaces.com/file/view/Evolution.A.View.from.the.21st.Century.pdf Evolution: A View from the 21st Century ]. FT Press Science, 2011, 254 р., ISBN 978-0-13-278093-3.
</ref>

<ref name=modrich>{{cite doi|10.1074/jbc.272.40.24727}}</ref>

<ref name=marra>{{cite doi|10.1042/0264-6021:3380001}}</ref>

<ref name=susan>{{cite doi|10.1038/nrm1101}}</ref>

}}

== См. также ==
* [[:en:Base excision repair]]
* [[Эксцизионная репарация нуклеотидов]]

== Ссылки ==
* ''Sung-Hoon Jun, Tae Gyun Kim, Changill Ban'' [http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/j.1742-4658.2006.05190.x/pdf DNA mismatch repair system. Classical and fresh roles]. FEBS Journal 273 (2006) 1609–1619, doi:10.1111/j.1742-4658.2006.05190.x.
* [http://users.rcn.com/jkimball.ma.ultranet/BiologyPages/D/DNArepair.html DNA Repair] {{Wayback|url=http://users.rcn.com/jkimball.ma.ultranet/BiologyPages/D/DNArepair.html |date=20180212073520 }}
* {{MeshName|DNA+Mismatch+Repair}}
* {{статья |заглавие=DNA mismatch repair: Molecular mechanism, cancer, and ageing |издание=Mech Ageing Dev |том=129 |номер=7—8 |страницы=391—407 |pmid=18406444 |doi=10.1016/j.mad.2008.02.012 |pmc=2574955 |язык=en |тип=journal |автор=Hsieh P., Yamane K. |год=2008}}
* {{статья |заглавие=DNA mismatch repair: functions and mechanisms |издание={{Нп3|Chemical Reviews|Chem Rev||Chemical Reviews}} |том=106 |номер=2 |страницы=302—323 |pmid=16464007 |doi=10.1021/cr0404794 |язык=en |автор=Iyer R., Pluciennik A., Burdett V., Modrich P. |год=2006 |тип=journal}}
* {{статья |заглавие=Prokaryotic DNA mismatch repair |издание=Prog. Nucleic Acid Res. Mol. Biol. |том=81 |страницы=1—49 |pmid=16891168 |doi=10.1016/S0079-6603(06)81001-9 |язык=und |автор=Joseph N., Duppatla V., Rao D. N. |год=2006}}
* {{статья |заглавие=Structure and function of mismatch repair proteins |издание={{Нп3|Mutation Research (журнал)|Mutation Research||Mutation Research (journal)}} |том=460 |номер=3—4 |страницы=245—256 |pmid=10946232 |язык=und |автор=Yang W. |год=2000 |издательство=[[Elsevier]] }}
* Griffith, Wessler, Lewontin, Gelbart, Suzuki, Miller, ''Introduction to Genetic Analysis'', 8th Edition, W.H. Freeman and Company, ISBN 0-7167-4939-4
* Thomas A.Kunkel and Dorothy A. Erie,(2005), DNA Mismatch Repair, Annu Rev.Biochem,74:681-710
* Errol C.Friedberg, Graham C. Walker, Wolfram Siede, Richard D. Wood, Roger A. Schultz, Tom Ellenberger, DNA repair and Mutagenesis, 2nd edition, ASM press, ISBN 1-55581-319-4
* [http://humbio.ru/humbio/reparation/x0003875.htm Репарация ошибочно спаренных нуклеотидов (mismatch repair)] на сайте «Биология человека».
* [http://humbio.ru/humbio/reparation/x0003875.htm MutL белок] на сайте «Биология человека».
* ''Глазер В.М.'' [http://nature.web.ru/db/msg.html?mid=1157620&s Конверсия гена] на сайте «Научная сеть».
* [http://www.cnshb.ru/AKDiL/0048/base/RR/200001.shtm Репарация] на сайте «Химическая энциклопедия».
* ''Hsieh, P.'' Molecular mechanisms of DNA mismatch repair. Mutat. Res. 486, 71–87 (2001).

{{Репарация ДНК}}

[[Категория:Репарация ДНК]]
[[Категория:Молекулярно-генетические процессы]]