Лефлуномид: различия между версиями

Материал из Википедии — свободной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
Интерактивная навигация по истории
[непроверенная версия][отпатрулированная версия]
← Предыдущая правка
Содержимое удалено Содержимое добавлено
ВизуальныйВики-текст
м Дoбaвлeнa Категория:Изоксазолы с помощью HotCat
удалил несуществующий шаблон и параметр
 
(не показано 25 промежуточных версий 12 участников)
Строка 1: Строка 1:
{{drugbox
⚫
'''Лефлуномид''' — новый базисный [[ревматизм|противоревматический]] препарат. Оказывает антипролиферативное, иммуномодулирующее ([[иммуносупрессанты|иммуносупрессивное]]) и противовоспалительное действие.
| Verifiedfields = changed
| Watchedfields = changed
| verifiedrevid = 415315630
| IUPAC_name = 5-метил-''N''-[4-(трифторметил) фенил]-изоксазол-4-карбоксамид
⚫
| image = Leflunomide.svg
| image2 = Leflunomide ball-and-stick.png
| ChemSpiderID = 3762
| UNII = G162GK9U4W
| InChI = 1/C12H9F3N2O2/c1-7-10(6-16-19-7)11(18)17-9-4-2-8(3-5-9)12(13,14)15/h2-6H,1H3,(H,17,18)
| InChIKey = VHOGYURTWQBHIL-UHFFFAOYAS
| smiles = O=C(Nc1ccc(cc1)C(F)(F)F)c2c(onc2)C
| ChEMBL = 960
| StdInChI = 1S/C12H9F3N2O2/c1-7-10(6-16-19-7)11(18)17-9-4-2-8(3-5-9)12(13,14)15/h2-6H,1H3,(H,17,18)
| StdInChIKey = VHOGYURTWQBHIL-UHFFFAOYSA-N
| CAS_number = 75706-12-6
| ATC_prefix = L04
| ATC_suffix = AA13
| ATC_supplemental =
| ChEBI = 6402
| PubChem = 3899
| DrugBank = APRD00205
| KEGG = D00749
| C=12 | H=9 | F=3 | N=2 | O=2
| molecular_weight = 270.207 г/моль
| bioavailability = 80%
| protein_bound = >99.3%
| metabolism =Печень, слизистая ЖКТ
| excretion = Желчная, почечная
| elimination_half-life = 2 недели
| pregnancy_category = X (contraindicated)
| legal_status =
| routes_of_administration = внутрь
| licence_EU =Arava
⚫
| licence_US =Leflunomide
| forms = Субстанция-порошок; таблетки, покрытые плёночной оболочкой
| trademarks = Arabloc, Elafra, Lunava, Repso, Арава, Лефлайд, Лефлуномид, Ралеф, Элафра.}}

⚫
'''Лефлуномид''' (оригинальное торговое название '''Арава''') — болезнь-модифицирующий (базисный) [[ревматизм|противоревматический]] препарат, применяющийся для лечения [[ревматоидный артрит|ревматоидного артрита]] и [[псориатический артрит|псориатического артрита]]. Оказывает антипролиферативное, иммуномодулирующее ([[иммуносупрессанты|иммуносупрессивное]]) и противовоспалительное действие. Включён в [[перечень ЖНВЛП]].


== Фармакологическое действие ==
== Фармакологическое действие ==
Активный метаболит лефлуномида А771726 [[Ферментативный ингибитор|ингибирует]] фермент дегидрооротат дегидрогеназу и оказывает антипролиферативное действие. А771726 ''in vitro'' тормозит вызванную митогенами пролиферацию и синтез ДНК Т-лимфоцитов. Антипролиферативная активность А771726 проявляется, по-видимому, на уровне биосинтеза пиримидина, поскольку добавление в клеточную культуру уридина устраняет тормозящее действие метаболита А771726. С использованием радиоизотопных лигандов показано, что А771726 избирательно связывается с ферментом дегидрооротат дегидрогеназой, чем объясняется его свойство тормозить этот фермент и пролиферацию лимфоцитов на стадии G1. Одновременно А771726 тормозит экспрессию рецепторов к интерлейкину-2 и антигенов ядра Ki-67 и PCNA, связанных с клеточным циклом.
Активный метаболит лефлуномида '''терифлуномид''' (также известный, как '''А771726''') [[Ферментативный ингибитор|ингибирует]] фермент дигидрооротатдегидрогеназу и оказывает антипролиферативное действие. Терифлуномид ''in vitro'' тормозит вызванную митогенами пролиферацию и синтез ДНК Т-лимфоцитов. Антипролиферативная активность терифлуномида проявляется, по-видимому, на уровне биосинтеза пиримидина, поскольку добавление в клеточную культуру уридина устраняет тормозящее действие терифлуномида. С использованием радиоизотопных лигандов показано, что терифлуномид избирательно связывается с ферментом дигидрооротатдегидрогеназой, чем объясняется его свойство угнетать работу этого фермента и пролиферацию лимфоцитов на стадии G<sub>1</sub>. Одновременно терифлуномид тормозит экспрессию рецепторов к интерлейкину-2 и антигенов ядра Ki-67 и PCNA, связанных с клеточным циклом.


Терапевтическое действие лефлуномида было показано на нескольких экспериментальных моделях аутоиммунных заболеваний, включая ревматоидный артрит.
Терапевтическое действие лефлуномида было показано на нескольких экспериментальных моделях аутоиммунных заболеваний, включая ревматоидный артрит.


== Фармакокинетика ==
== Фармакокинетика ==

=== Всасывание и распределение ===
=== Всасывание и распределение ===


После приема внутрь абсорбируется 82-95 % препарата. Прием пищи не влияет на всасывание лефлуномида. Лефлуномид быстро метаболизируется с образованием активного метаболита А771726. Cmax метаболита А771726 определяется в течение 1-24 ч после однократно принятой дозы. В плазме А771726 быстро связывается с альбумином. Несвязанная фракция А771726 составляет 0,62 %. Связывание А771726 более вариабельно и несколько снижается у больных ревматоидным артритом или хронической почечной недостаточностью.
После приема внутрь абсорбируется 82-95 % препарата. Прием пищи не влияет на всасывание лефлуномида. Лефлуномид быстро метаболизируется с образованием активного метаболита терифлуномида (А771726). Cmax терифлуномида определяется в течение 1-24 ч после однократно принятой дозы. В плазме терифлуномид быстро связывается с альбумином. Несвязанная фракция терифлуномида составляет 0,62 %. Связывание терифлуномида более вариабельно и несколько снижается у больных ревматоидным артритом или хронической почечной недостаточностью.


Из-за длительного T1/2 А771726 использовалась нагрузочная доза 100 мг в течение 3 дней. Это позволило быстро достигнуть равновесного состояния плазменной концентрации А771726. Фармакокинетические параметры А771726 имеют линейную зависимость при дозах от 5 мг до 25 мг. В этих исследованиях клинический эффект тесно связан с плазменной концентрацией А771726 и суточной дозой лефлуномида. При дозе 20 мг/сут средние плазменные концентрации А771726 при равновесном состоянии имели значение 35 мкг/мл.
Из-за длительного периода полувыведения (T<sub>1/2</sub>) терифлуномида в начале лечения используется нагрузочная доза 100 мг в течение 3 дней. Это позволяет быстро достигнуть равновесного состояния плазменной концентрации терифлуномида. Фармакокинетические параметры терифлуномида имеют линейную зависимость при использовании в дозах от 5 мг до 25 мг. В этих исследованиях клинический эффект тесно связан с плазменной концентрацией терифлуномида и суточной дозой лефлуномида. При дозе 20 мг/сут средние плазменные концентрации терифлуномида при равновесном состоянии имеют значение 35 мкг/мл.


=== Метаболизм ===
=== Метаболизм ===


Лефлуномид быстро метаболизируется в кишечной стенке и печени до одного главного (А771726) метаболита и нескольких второстепенных метаболитов, включая 4-трифлуорометилаланин. Биотрансформация лефлуномида в А771726 и последующий метаболизм самого А771726 контролируются несколькими ферментами и происходят в микросомальных и других клеточных фракциях.
Лефлуномид быстро метаболизируется в кишечной стенке и печени до одного главного метаболита — терифлуномида и нескольких второстепенных метаболитов, включая 4-трифлуорометилаланин. Биотрансформация лефлуномида в терифлуномид и последующий метаболизм самого терифлуномида контролируются несколькими ферментами и происходят в микросомальных и других клеточных фракциях.


=== Выведение ===
=== Выведение ===


В плазме, моче и кале определяются следовые количества лефлуномида. Выведение А771726 медленное и характеризуется клиренсом 31 мл/ч. T1/2 — около 2 недель.
В плазме, моче и кале определяются следовые количества лефлуномида. Выведение терифлуномида медленное и характеризуется клиренсом 31 мл/ч. T<sub>1/2</sub> — около 2 недель.


=== Фармакокинетика в особых клинических случаях ===
=== Фармакокинетика в особых клинических случаях ===


У больных, находящихся на гемодиализе, выведение препарата быстрее и T1/2 короче.
У больных, находящихся на гемодиализе, выведение препарата быстрее и T<sub>1/2</sub> короче.
Данные о фармакокинетике препарата у больных с печеночной недостаточностью отсутствуют.
Данные о фармакокинетике препарата у больных с печеночной недостаточностью отсутствуют.
Фармакокинетика у больных младше 18 лет не изучалась.
Фармакокинетика у больных младше 18 лет не изучалась.
Строка 29: Строка 68:


== Показания ==
== Показания ==
В качестве базисного препарата для лечения активной формы ревматоидного артрита с целью уменьшения симптомов заболевания и задержки развития структурных повреждений суставов.
В качестве базисного препарата для лечения активной формы ревматоидного артрита с целью уменьшения симптомов заболевания и задержки развития структурных повреждений суставов<ref name="MSR">{{cite web|title=Arava (leflunomide) dosing, indications, interactions, adverse effects, and more|work=Medscape Reference|publisher=WebMD|accessdate=2014-03-11|url=http://reference.medscape.com/drug/arava-leflunomide-343203#showall|archive-date=2019-05-31|archive-url=https://web.archive.org/web/20190531022031/https://reference.medscape.com/drug/arava-leflunomide-343203#showall|deadlink=no}}</ref><ref name="AMH">{{книга |isbn=978-0-9805790-9-3 |заглавие=Australian Medicines Handbook |место=Adelaide |издательство=The Australian Medicines Handbook Unit Trust |год=2013 |издание=2013 |язык=und |ответственный=Rossi, S.}}</ref>.


== Режим дозирования ==
== Режим дозирования ==


Лечение начинают с назначения ударной дозы по 100 мг ежедневно в течение 3 дней. В качестве поддерживающей дозы назначают дозы от 10 мг до 20 мг 1 раз/сут.
Лечение начинают с назначения нагрузочной дозы по 100 мг ежедневно в течение 3 дней. В качестве поддерживающей дозы назначают дозы от 10 мг до 20 мг 1 раз/сут.
Терапевтический эффект проявляется через 4-6 недель от начала приема и может нарастать в течение 4-6 мес.
Терапевтический эффект проявляется через 4-6 недель от начала приема и нарастает в течение 4-6 месяцев.
Таблетки следует глотать целиком, запивая достаточным количеством жидкости.
Таблетки следует глотать целиком, запивая достаточным количеством жидкости.
Не требуется коррекции дозы для пациентов старше 65 лет.
Не требуется коррекции дозы для пациентов старше 65 лет.
Строка 40: Строка 79:
== Побочное действие ==
== Побочное действие ==


Классификация предполагаемой частоты побочных эффектов: типичные — 1-10 %, нетипичные — 0.1-1 %, редкие — 0.01-0.1 %, очень редкие — 0,01 % и менее.
Классификация предполагаемой частоты побочных эффектов: типичные — 1-10 %, нетипичные — 0,1-1 %, редкие — 0,01-0,1 %, очень редкие — 0,01 % и менее.


Со стороны сердечно-сосудистой системы: типичные — повышение АД.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: типичные — повышение АД.
Строка 51: Строка 90:
Аллергические реакции: типичные — сыпь (в том числе макуло-папулезная), зуд; нетипичные — крапивница; очень редкие — анафилактические реакции.
Аллергические реакции: типичные — сыпь (в том числе макуло-папулезная), зуд; нетипичные — крапивница; очень редкие — анафилактические реакции.


Со стороны процессов обмена: легкая гиперлипидемия, гипофосфатемия, снижение уровня мочевой кислоты. Лабораторные данные (не подтвержденные клинически) свидетельствуют о небольшом повышении лактатдегидрогеназы, креатинфосфокиназы.
Со стороны процессов обмена: лёгкая гиперлипидемия, гипофосфатемия, снижение уровня мочевой кислоты. Лабораторные данные (не подтверждённые клинически) свидетельствуют о небольшом повышении лактатдегидрогеназы, креатинфосфокиназы.
Прочие: очень редкие — развитие тяжелых инфекций и сепсиса; возможно развитие ринита, бронхита и пневмонии. При применении иммунодепрессивных препаратов возрастает риск развития злокачественных и некоторых лимфопролиферативных процессов.
Прочие: очень редкие — развитие тяжёлых инфекций и сепсиса; возможно развитие ринита, бронхита и пневмонии. При применении иммунодепрессивных препаратов возрастает риск развития злокачественных и некоторых лимфопролиферативных процессов.
Нельзя исключить возможность обратимого уменьшения концентрации спермы, общего количества сперматозоидов и их подвижности.
Нельзя исключить возможность обратимого уменьшения концентрации спермы, общего количества сперматозоидов и их подвижности.


Строка 59: Строка 98:
* тяжёлые иммунодефицитные состояния (в том числе [[СПИД]]);
* тяжёлые иммунодефицитные состояния (в том числе [[СПИД]]);
* выраженные нарушения костномозгового кроветворения или анемия, лейкопения, тромбоцитопения в результате других причин (кроме ревматоидного артрита);
* выраженные нарушения костномозгового кроветворения или анемия, лейкопения, тромбоцитопения в результате других причин (кроме ревматоидного артрита);
* инфекции тяжелого течения;
* инфекции тяжёлого течения;
* умеренная или тяжелая почечная недостаточность (из-за незначительного опыта клинических наблюдений);
* умеренная или тяжёлая почечная недостаточность (из-за незначительного опыта клинических наблюдений);
* тяжёлая гипопротеинемия (в том числе при нефротическом синдроме);
* тяжёлая гипопротеинемия (в том числе при нефротическом синдроме);
* [[беременность]];
* [[беременность]];
* [[лактация]] (период грудного вскармливания);
* [[лактация]] (период грудного вскармливания);
* детский и подростковый возраст до 18 лет;
* детский и подростковый возраст до 18 лет;
* повышенная чувствительность к компонентам препарата.
* повышенная чувствительность к компонентам препарата<ref name = MSR/>.


Препарат противопоказан женщинам детородного возраста, которые не используют адекватные средства контрацепции.
Препарат противопоказан женщинам детородного возраста, которые не используют адекватные средства контрацепции.
Строка 72: Строка 111:
== Беременность и лактация ==
== Беременность и лактация ==


Препарат нельзя назначать при [[Беременность|беременности]] и женщинам детородного возраста, которые не используют надежные [[контрацепция|противозачаточные средства]]. Необходимо убедиться в отсутствии беременности до начала лечения.
Препарат нельзя назначать при [[Беременность|беременности]] и женщинам детородного возраста, которые не используют надёжные [[контрацепция|противозачаточные средства]]. Необходимо убедиться в отсутствии беременности до начала лечения.
Пациенток следует проинформировать о том, что при подозрении на беременность следует немедленно обратиться к врачу и сделать тест на беременность. Если тест положительный, то врач должен информировать пациентку о возможном риске для плода.
Пациенток следует проинформировать о том, что при подозрении на беременность следует немедленно обратиться к врачу и сделать тест на беременность. Если тест положительный, то врач должен информировать пациентку о возможном риске для плода.
Женщинам, которые принимают лефлуномид и хотят забеременеть (или уже при наступившей беременности), рекомендуется проводить процедуру «отмывания» препарата, которая позволит быстро снизить уровень содержания активного метаболита в плазме крови (после прекращения лечения лефлуномидом назначают колестирамин в дозе 8 г 3 раза/сут в течение 11 дней или 50 г активированного угля, измельченного в порошок, 4 раза/сут в течение 11 дней).
Женщинам, которые принимают лефлуномид и хотят забеременеть (или уже при наступившей беременности), рекомендуется проводить процедуру «отмывания» препарата, которая позволит быстро снизить уровень содержания активного метаболита в плазме крови (после прекращения лечения лефлуномидом назначают колестирамин в дозе 8 г 3 раза/сут в течение 11 дней или 50 г активированного угля, измельчённого в порошок, 4 раза/сут в течение 11 дней).
Далее необходимо определить концентрацию метаболита А771726 2 раза с интервалом 14 дней. С момента, когда концентрация препарата впервые будет зафиксирована ниже 20 мкг/л до момента оплодотворения должно пройти 1.5 мес.
Далее необходимо определить концентрацию терифлуномида 2 раза с интервалом 14 дней. С момента, когда концентрация препарата впервые будет зафиксирована ниже 20 мкг/л до момента оплодотворения должно пройти 1,5 месяца.
Следует учитывать, что без процедуры «отмывания» препарата, снижение концентрации метаболита ниже 20 мкг/л происходит через 2 года.
Следует учитывать, что без процедуры «отмывания» препарата, снижение концентрации метаболита ниже 20 мкг/л происходит через 2 года.
Колестирамин и активированный уголь могут влиять на абсорбцию эстрогена и прогестерона таким образом, что надежные пероральные противозачаточные средства не гарантируют необходимой контрацепции в период выведения препарата. Рекомендуется использовать альтернативные методы контрацепции.
Колестирамин и активированный уголь могут влиять на абсорбцию эстрогена и прогестерона таким образом, что надёжные пероральные противозачаточные средства не гарантируют необходимой контрацепции в период выведения препарата. Рекомендуется использовать альтернативные методы контрацепции.
Исследования на животных показали, что лефлуномид или его метаболиты выделяются с грудным молоком. Поэтому при необходимости назначения в период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.
Исследования на животных показали, что лефлуномид или его метаболиты выделяются с грудным молоком. Поэтому при необходимости назначения в период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.


== Особые указания ==
== Особые указания ==


Следует учитывать, что препарат Арава может назначаться только после тщательного медицинского обследования.
Следует учитывать, что лефлуномид может назначаться только после тщательного медицинского обследования.
Перед началом лечения препаратом Арава необходимо помнить о возможном увеличении числа побочных эффектов у пациентов, получавших ранее другие базисные средства для лечения ревматоидного артрита, которые обладают гепато-и гематотоксическим действием.
Перед началом лечения лефлуномидом необходимо помнить о возможном увеличении числа побочных эффектов у пациентов, получавших ранее другие базисные средства для лечения ревматоидного артрита, которые обладают гепато-и гематотоксическим действием.


Активный метаболит лефлуномида А771726 характеризуется длительным T1/2. Поэтому побочные эффекты могут возникнуть даже после прекращения лечения препаратом. При возникновении подобных случаев токсичности или при переходе к приему другого базисного препарата после лечения лефлуномидом следует проводить процедуру «отмывания» (после прекращения лечения лефлуномидом назначают колестирамин в дозе 8 г 3 раза/сут в течение 11 дней или 50 г активированного угля, измельченного в порошок, 4 раза/сут в течение 11 дней).
Активный метаболит лефлуномида терифлуномид характеризуется длительным периодом полувыведения, поэтому побочные эффекты могут возникать даже после прекращения лечения препаратом. При возникновении подобных случаев токсичности или при переходе к приему другого базисного противоревматического препарата после лечения лефлуномидом следует проводить процедуру «отмывания» (после прекращения лечения лефлуномидом назначают колестирамин в дозе 8 г 3 раза/сут в течение 11 дней или 50 г активированного угля, измельчённого в порошок, 4 раза/сут в течение 11 дней).


Следует учитывать, что при развитии тяжелых дерматологических побочных реакций, тяжелых инфекций прием препарата Арава следует прекратить и немедленно начать процедуру «отмывания».
Следует учитывать, что при развитии тяжёлых дерматологических побочных реакций, тяжёлых инфекций прием лефлуномида следует прекратить и немедленно начать процедуру «отмывания».
Необходимо наблюдать за пациентами с туберкулиновой реактивностью из-за риска активации туберкулеза.
Необходимо наблюдать за пациентами с туберкулиновой реактивностью из-за риска активации туберкулёза.
Учитывая длительный период выведения Аравы, не рекомендуется проводить вакцинацию живыми вакцинами на фоне лечения лефлуномидом.
Учитывая длительный период выведения терифлуномида, не рекомендуется проводить вакцинацию живыми вакцинами на фоне лечения лефлуномидом.


В настоящее время отсутствует информация, подтверждающая связь между приемом препарата Арава у мужчин и фетотоксическим действием препарата. Экспериментальные исследования в этом направлении не проводились. Для максимального уменьшения риска мужчинам при планировании появления ребенка необходимо прекратить прием лефлуномида и использовать колестирамин по 8 мг 3 раза/сут в течение 11 дней или 50 г измельченного в порошок активированного угля 4 раза/сут в течение 11 дней.
В настоящее время отсутствует информация, подтверждающая связь между приемом лефлуномида у мужчин и фетотоксическим действием препарата. Экспериментальные исследования в этом направлении не проводились. Для максимального уменьшения риска мужчинам при планировании появления ребёнка необходимо прекратить прием лефлуномида и использовать колестирамин по 8 мг 3 раза/сут в течение 11 дней или 50 г измельчённого в порошок активированного угля 4 раза/сут в течение 11 дней.


== Передозировка ==
== Передозировка ==


Нет никаких данных относительно передозировки лефлуномида. Прием лефлуномида по 100 мг ежедневно в течение 14 дней наблюдали на 10 здоровых добровольцах. Два из них были исключены через неделю из-за возросшего уровня трансаминаз в плазме крови.
Нет никаких данных относительно передозировки лефлуномида. Прием лефлуномида по 100 мг ежедневно в течение 14 дней наблюдали на 10 здоровых добровольцах. Два из них были исключены через неделю из-за возросшего уровня трансаминаз в плазме крови.
В случае передозировки или токсичности рекомендуется применение колестирамина или измельченного в порошок активированного угля. Колестирамин, принимаемый 3 здоровыми добровольцами перорально по 8 мг 3 раза/сут в течение суток, снизил уровень содержания А771726 в плазме крови примерно на 40 % через 24 ч и на 49-65 % через 48 ч.
В случае передозировки или токсичности рекомендуется применение колестирамина или измельчённого в порошок активированного угля. Колестирамин, принимаемый 3 здоровыми добровольцами перорально по 8 мг 3 раза/сут в течение суток, снизил уровень содержания А771726 в плазме крови примерно на 40 % через 24 ч и на 49-65 % через 48 ч.


Показано, что введение активированного угля перорально или через желудочный зонд (50 г каждые 6 ч в течение суток) уменьшило концентрацию активного метаболита А771726 в плазме на 37 % через 24 ч и на 48 % через 48 ч.
Показано, что введение активированного угля перорально или через желудочный зонд (50 г каждые 6 ч в течение суток) уменьшило концентрацию активного метаболита лефлуномида А771726 (терифлуномида) в плазме на 37 % через 24 ч и на 48 % через 48 ч.
Возможно повторение процедуры «отмывания» по клиническим показаниям.
Возможно повторение процедуры «отмывания» по клиническим показаниям.


Строка 105: Строка 144:
Усиление побочных реакций может иметь место в случае недавнего или сопутствующего применения гепатотоксичных или гематотоксичных препаратов или когда прием этих препаратов начинают после лечения лефлуномидом без процедуры «отмывания».
Усиление побочных реакций может иметь место в случае недавнего или сопутствующего применения гепатотоксичных или гематотоксичных препаратов или когда прием этих препаратов начинают после лечения лефлуномидом без процедуры «отмывания».
Не обнаружено фармакокинетического взаимодействия между лефлуномидом (10-20 мг/сут) и метотрексатом (10-25 мг в неделю).
Не обнаружено фармакокинетического взаимодействия между лефлуномидом (10-20 мг/сут) и метотрексатом (10-25 мг в неделю).
Не установлено клинически значимого взаимодействия при одновременном применении лефлуномида и трехфазных пероральных контрацептивов, НПВС, циметидина, рифампицина.
Не установлено клинически значимого взаимодействия при одновременном применении лефлуномида и трёхфазных пероральных контрацептивов, НПВС, циметидина, рифампицина.


Исследования ''in vitro'' показали, что метаболит лефлуномида А771726 угнетает активность цитохрома P450 2С9. С осторожностью следует назначать лефлуномид с препаратами, метаболизирующимися данной ферментной системой (фенитоин, варфарин, толбутамид).
Исследования ''in vitro'' показали, что главный метаболит лефлуномида терифлуномид угнетает активность цитохрома P450 2С9. С осторожностью следует назначать лефлуномид с препаратами, метаболизирующимися данной ферментной системой (фенитоин, варфарин, толбутамид).


== Примечания ==
== Условия и сроки хранения ==
{{примечания}}


⚫
{{rq|source|style|wikify}}
Препарат следует хранить при температуре не выше 25 °C. Срок годности — 3 года.

== Условия отпуска из аптек ==

Препарат отпускается по рецепту.

⚫
{{rq|source|style|img}}
<!-- Категория приведена в соответствии с фармакологическим указателем -->
<!-- Категория приведена в соответствии с фармакологическим указателем -->


[[Категория:Другие метаболики]]
[[Категория:Другие метаболики]]
⚫
[[Категория:Лекарственные средства по алфавиту]]
[[Категория:Изоксазолы]]
[[Категория:Изоксазолы]]
[[Категория:Перечень ЖНВЛП]]

⚫
[[Категория:Соединения азота по алфавиту]]
[[de:Leflunomid]]
[[Категория:Препараты второй линии для лечения рассеянного склероза]]
⚫
[[en:Leflunomide]]
⚫
[[it:Leflunomide]]
[[nl:Leflunomide]]
[[pl:Leflunomid]]

Текущая версия от 11:03, 17 декабря 2023

Лефлуномид
Изображение химической структуры
Изображение химической структуры
Химическое соединение
ИЮПАК 5-метил-N-[4-(трифторметил) фенил]-изоксазол-4-карбоксамид
Брутто-формула C12H9F3N2O2
Молярная масса 270.207 г/моль
CAS 75706-12-6
PubChem 3899
DrugBank APRD00205
Состав
Классификация
АТХ L04AA13
Фармакокинетика
Биодоступн. 80%
Связывание с белками плазмы >99.3%
Метаболизм Печень, слизистая ЖКТ
Период полувывед. 2 недели
Экскреция Желчная, почечная
Лекарственные формы
Субстанция-порошок; таблетки, покрытые плёночной оболочкой
Способы введения
внутрь
Другие названия
Arabloc, Elafra, Lunava, Repso, Арава, Лефлайд, Лефлуномид, Ралеф, Элафра.
Логотип Викисклада Медиафайлы на Викискладе

Лефлуномид (оригинальное торговое название Арава) — болезнь-модифицирующий (базисный) противоревматический препарат, применяющийся для лечения ревматоидного артрита и псориатического артрита. Оказывает антипролиферативное, иммуномодулирующее (иммуносупрессивное) и противовоспалительное действие. Включён в перечень ЖНВЛП.

Фармакологическое действие

[править | править код]

Активный метаболит лефлуномида терифлуномид (также известный, как А771726) ингибирует фермент дигидрооротатдегидрогеназу и оказывает антипролиферативное действие. Терифлуномид in vitro тормозит вызванную митогенами пролиферацию и синтез ДНК Т-лимфоцитов. Антипролиферативная активность терифлуномида проявляется, по-видимому, на уровне биосинтеза пиримидина, поскольку добавление в клеточную культуру уридина устраняет тормозящее действие терифлуномида. С использованием радиоизотопных лигандов показано, что терифлуномид избирательно связывается с ферментом дигидрооротатдегидрогеназой, чем объясняется его свойство угнетать работу этого фермента и пролиферацию лимфоцитов на стадии G1. Одновременно терифлуномид тормозит экспрессию рецепторов к интерлейкину-2 и антигенов ядра Ki-67 и PCNA, связанных с клеточным циклом.

Терапевтическое действие лефлуномида было показано на нескольких экспериментальных моделях аутоиммунных заболеваний, включая ревматоидный артрит.

Фармакокинетика

[править | править код]

Всасывание и распределение

[править | править код]

После приема внутрь абсорбируется 82-95 % препарата. Прием пищи не влияет на всасывание лефлуномида. Лефлуномид быстро метаболизируется с образованием активного метаболита терифлуномида (А771726). Cmax терифлуномида определяется в течение 1-24 ч после однократно принятой дозы. В плазме терифлуномид быстро связывается с альбумином. Несвязанная фракция терифлуномида составляет 0,62 %. Связывание терифлуномида более вариабельно и несколько снижается у больных ревматоидным артритом или хронической почечной недостаточностью.

Из-за длительного периода полувыведения (T1/2) терифлуномида в начале лечения используется нагрузочная доза 100 мг в течение 3 дней. Это позволяет быстро достигнуть равновесного состояния плазменной концентрации терифлуномида. Фармакокинетические параметры терифлуномида имеют линейную зависимость при использовании в дозах от 5 мг до 25 мг. В этих исследованиях клинический эффект тесно связан с плазменной концентрацией терифлуномида и суточной дозой лефлуномида. При дозе 20 мг/сут средние плазменные концентрации терифлуномида при равновесном состоянии имеют значение 35 мкг/мл.

Метаболизм

[править | править код]

Лефлуномид быстро метаболизируется в кишечной стенке и печени до одного главного метаболита — терифлуномида и нескольких второстепенных метаболитов, включая 4-трифлуорометилаланин. Биотрансформация лефлуномида в терифлуномид и последующий метаболизм самого терифлуномида контролируются несколькими ферментами и происходят в микросомальных и других клеточных фракциях.

Выведение

[править | править код]

В плазме, моче и кале определяются следовые количества лефлуномида. Выведение терифлуномида медленное и характеризуется клиренсом 31 мл/ч. T1/2 — около 2 недель.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

[править | править код]

У больных, находящихся на гемодиализе, выведение препарата быстрее и T1/2 короче. Данные о фармакокинетике препарата у больных с печеночной недостаточностью отсутствуют. Фармакокинетика у больных младше 18 лет не изучалась. У пациентов пожилого возраста (65 лет и старше) фармакокинетические данные примерно соответствуют средней возрастной группе.

Показания

[править | править код]

В качестве базисного препарата для лечения активной формы ревматоидного артрита с целью уменьшения симптомов заболевания и задержки развития структурных повреждений суставов[1][2].

Режим дозирования

[править | править код]

Лечение начинают с назначения нагрузочной дозы по 100 мг ежедневно в течение 3 дней. В качестве поддерживающей дозы назначают дозы от 10 мг до 20 мг 1 раз/сут. Терапевтический эффект проявляется через 4-6 недель от начала приема и нарастает в течение 4-6 месяцев. Таблетки следует глотать целиком, запивая достаточным количеством жидкости. Не требуется коррекции дозы для пациентов старше 65 лет.

Побочное действие

[править | править код]

Классификация предполагаемой частоты побочных эффектов: типичные — 1-10 %, нетипичные — 0,1-1 %, редкие — 0,01-0,1 %, очень редкие — 0,01 % и менее.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: типичные — повышение АД. Со стороны пищеварительной системы: типичные — диарея, тошнота, рвота, анорексия, поражения слизистой оболочки полости рта (афтозный стоматит, изъязвление губ), боли в брюшной полости, повышение уровня печеночных ферментов (особенно АЛТ, реже — ГГТ, ЩФ, билирубина); редкие — гепатит, желтуха, холестаз; очень редкие — печеночная недостаточность, острый некроз печени. Со стороны костно-мышечной системы: типичные — тендовагинит; нетипичные — разрыв связок. Дерматологические реакции: типичные — выпадение волос, экзема, сухость кожи; нетипичные — синдром Стивенса-Джонсона, синдром Лайелла, мультиформная эритема.

Со стороны системы кроветворения: типичные — лейкопения (лейкоциты более 2000/мкл); нетипичные — анемия, тромбоцитопения (тромбоциты менее 100 000/мкл); редкие — эозинофилия, лейкопения (лейкоциты менее 2000/мкл), панцитопения; очень редкие — агранулоцитоз. Риск развития гематологических нарушений возрастает при недавнем, сопутствующем и последующем применении миелотоксических препаратов.

Аллергические реакции: типичные — сыпь (в том числе макуло-папулезная), зуд; нетипичные — крапивница; очень редкие — анафилактические реакции.

Со стороны процессов обмена: лёгкая гиперлипидемия, гипофосфатемия, снижение уровня мочевой кислоты. Лабораторные данные (не подтверждённые клинически) свидетельствуют о небольшом повышении лактатдегидрогеназы, креатинфосфокиназы. Прочие: очень редкие — развитие тяжёлых инфекций и сепсиса; возможно развитие ринита, бронхита и пневмонии. При применении иммунодепрессивных препаратов возрастает риск развития злокачественных и некоторых лимфопролиферативных процессов. Нельзя исключить возможность обратимого уменьшения концентрации спермы, общего количества сперматозоидов и их подвижности.

Противопоказания

[править | править код]
  • нарушения функции печени;
  • тяжёлые иммунодефицитные состояния (в том числе СПИД);
  • выраженные нарушения костномозгового кроветворения или анемия, лейкопения, тромбоцитопения в результате других причин (кроме ревматоидного артрита);
  • инфекции тяжёлого течения;
  • умеренная или тяжёлая почечная недостаточность (из-за незначительного опыта клинических наблюдений);
  • тяжёлая гипопротеинемия (в том числе при нефротическом синдроме);
  • беременность;
  • лактация (период грудного вскармливания);
  • детский и подростковый возраст до 18 лет;
  • повышенная чувствительность к компонентам препарата[1].

Препарат противопоказан женщинам детородного возраста, которые не используют адекватные средства контрацепции. Мужчины, получающие лечение лефлуномидом, должны быть предупреждены о возможном фетотоксическом действии препарата и о необходимости использовать адекватные средства контрацепции.

Беременность и лактация

[править | править код]

Препарат нельзя назначать при беременности и женщинам детородного возраста, которые не используют надёжные противозачаточные средства. Необходимо убедиться в отсутствии беременности до начала лечения. Пациенток следует проинформировать о том, что при подозрении на беременность следует немедленно обратиться к врачу и сделать тест на беременность. Если тест положительный, то врач должен информировать пациентку о возможном риске для плода. Женщинам, которые принимают лефлуномид и хотят забеременеть (или уже при наступившей беременности), рекомендуется проводить процедуру «отмывания» препарата, которая позволит быстро снизить уровень содержания активного метаболита в плазме крови (после прекращения лечения лефлуномидом назначают колестирамин в дозе 8 г 3 раза/сут в течение 11 дней или 50 г активированного угля, измельчённого в порошок, 4 раза/сут в течение 11 дней). Далее необходимо определить концентрацию терифлуномида 2 раза с интервалом 14 дней. С момента, когда концентрация препарата впервые будет зафиксирована ниже 20 мкг/л до момента оплодотворения должно пройти 1,5 месяца. Следует учитывать, что без процедуры «отмывания» препарата, снижение концентрации метаболита ниже 20 мкг/л происходит через 2 года. Колестирамин и активированный уголь могут влиять на абсорбцию эстрогена и прогестерона таким образом, что надёжные пероральные противозачаточные средства не гарантируют необходимой контрацепции в период выведения препарата. Рекомендуется использовать альтернативные методы контрацепции. Исследования на животных показали, что лефлуномид или его метаболиты выделяются с грудным молоком. Поэтому при необходимости назначения в период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.

Особые указания

[править | править код]

Следует учитывать, что лефлуномид может назначаться только после тщательного медицинского обследования. Перед началом лечения лефлуномидом необходимо помнить о возможном увеличении числа побочных эффектов у пациентов, получавших ранее другие базисные средства для лечения ревматоидного артрита, которые обладают гепато-и гематотоксическим действием.

Активный метаболит лефлуномида терифлуномид характеризуется длительным периодом полувыведения, поэтому побочные эффекты могут возникать даже после прекращения лечения препаратом. При возникновении подобных случаев токсичности или при переходе к приему другого базисного противоревматического препарата после лечения лефлуномидом следует проводить процедуру «отмывания» (после прекращения лечения лефлуномидом назначают колестирамин в дозе 8 г 3 раза/сут в течение 11 дней или 50 г активированного угля, измельчённого в порошок, 4 раза/сут в течение 11 дней).

Следует учитывать, что при развитии тяжёлых дерматологических побочных реакций, тяжёлых инфекций прием лефлуномида следует прекратить и немедленно начать процедуру «отмывания». Необходимо наблюдать за пациентами с туберкулиновой реактивностью из-за риска активации туберкулёза. Учитывая длительный период выведения терифлуномида, не рекомендуется проводить вакцинацию живыми вакцинами на фоне лечения лефлуномидом.

В настоящее время отсутствует информация, подтверждающая связь между приемом лефлуномида у мужчин и фетотоксическим действием препарата. Экспериментальные исследования в этом направлении не проводились. Для максимального уменьшения риска мужчинам при планировании появления ребёнка необходимо прекратить прием лефлуномида и использовать колестирамин по 8 мг 3 раза/сут в течение 11 дней или 50 г измельчённого в порошок активированного угля 4 раза/сут в течение 11 дней.

Передозировка

[править | править код]

Нет никаких данных относительно передозировки лефлуномида. Прием лефлуномида по 100 мг ежедневно в течение 14 дней наблюдали на 10 здоровых добровольцах. Два из них были исключены через неделю из-за возросшего уровня трансаминаз в плазме крови. В случае передозировки или токсичности рекомендуется применение колестирамина или измельчённого в порошок активированного угля. Колестирамин, принимаемый 3 здоровыми добровольцами перорально по 8 мг 3 раза/сут в течение суток, снизил уровень содержания А771726 в плазме крови примерно на 40 % через 24 ч и на 49-65 % через 48 ч.

Показано, что введение активированного угля перорально или через желудочный зонд (50 г каждые 6 ч в течение суток) уменьшило концентрацию активного метаболита лефлуномида А771726 (терифлуномида) в плазме на 37 % через 24 ч и на 48 % через 48 ч. Возможно повторение процедуры «отмывания» по клиническим показаниям.

Лекарственное взаимодействие

[править | править код]

Усиление побочных реакций может иметь место в случае недавнего или сопутствующего применения гепатотоксичных или гематотоксичных препаратов или когда прием этих препаратов начинают после лечения лефлуномидом без процедуры «отмывания». Не обнаружено фармакокинетического взаимодействия между лефлуномидом (10-20 мг/сут) и метотрексатом (10-25 мг в неделю). Не установлено клинически значимого взаимодействия при одновременном применении лефлуномида и трёхфазных пероральных контрацептивов, НПВС, циметидина, рифампицина.

Исследования in vitro показали, что главный метаболит лефлуномида терифлуномид угнетает активность цитохрома P450 2С9. С осторожностью следует назначать лефлуномид с препаратами, метаболизирующимися данной ферментной системой (фенитоин, варфарин, толбутамид).

Примечания

[править | править код]
  1. ↑ 1 2 Arava (leflunomide) dosing, indications, interactions, adverse effects, and more. Medscape Reference. WebMD. Дата обращения: 11 марта 2014. Архивировано 31 мая 2019 года.
  2. ↑ Australian Medicines Handbook (неопр.) / Rossi, S.. — 2013. — Adelaide: The Australian Medicines Handbook Unit Trust, 2013. — ISBN 978-0-9805790-9-3.
Источник — https://ru.wikipedia.org/ruwiki/w/index.php?title=Лефлуномид&oldid=134916167