Эпигенетические часы: различия между версиями

Материал из Википедии — свободной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
[непроверенная версия][отпатрулированная версия]
Содержимое удалено Содержимое добавлено
Спасено источников — 1, отмечено мёртвыми — 0. Сообщить об ошибке. См. FAQ.) #IABot (v2.0.9.5
 
(не показано 30 промежуточных версий 10 участников)
Строка 1: Строка 1:
'''Эпигенетические часы''' это совокупность [[Эпигенетика|эпигенетических меток ДНК]], позволяющая  определить [[биологический возраст]] ткани, клетки или органа. Наиболее известным примером эпигенетических часов являются часы Стива Хорвата, учитыващие 353 эпигенетических маркера человеческого генома<ref name=":0">{{Статья|автор=Steve Horvath |заглавие=DNA methylation age of human tissues and cell types |ссылка=https://doi.org/10.1186/gb-2013-14-10-r115 |издание={{Нп3|BioMed Central}} |год=2013-12-10 |том=14 |страницы=3156 |issn=1474-760X |doi=10.1186/gb-2013-14-10-r115 |язык=en }}</ref><ref>{{Статья|автор=Steve Horvath |заглавие=Erratum to: DNA methylation age of human tissues and cell types |ссылка=https://doi.org/10.1186/s13059-015-0649-6 |издание={{Нп3|BioMed Central}} |год=2015-05-13 |том=16 |страницы=96 |issn=1465-6906 |doi=10.1186/s13059-015-0649-6 |язык=en }}</ref><ref name=":1">{{Cite news|title=Scientist uncovers internal clock able to measure age of most human tissues; Women's breast tissue ages faster than rest of body|url=https://www.sciencedaily.com/releases/2013/10/131020203006.htm|work=ScienceDaily|accessdate=2017-11-30|language=en}}</ref>. Разработаны и другие версии эпигенетических часов: часы К. Вейднер, основанные на метилировании трёх CpG динуклеотидов<ref>{{Статья|автор=Carola Ingrid Weidner, Qiong Lin, Carmen Maike Koch, Lewin Eisele, Fabian Beier |заглавие=Aging of blood can be tracked by DNA methylation changes at just three CpG sites |ссылка=https://doi.org/10.1186/gb-2014-15-2-r24 |издание={{Нп3|BioMed Central}} |год=2014-02-03 |том=15 |страницы=R24 |issn=1474-760X |doi=10.1186/gb-2014-15-2-r24 |язык=en }}</ref>, часы И. Флорат<ref>{{Статья|автор=Ines Florath, Katja Butterbach, Heiko Müller, Melanie Bewerunge-Hudler, Hermann Brenner |заглавие=Cross-sectional and longitudinal changes in DNA methylation with age: an epigenome-wide analysis revealing over 60 novel age-associated CpG sites |ссылка=https://academic.oup.com/hmg/article/23/5/1186/634442 |издание={{Нп3|Human Molecular Genetics}} |год=2014-03-01 |том=23 |выпуск=5 |страницы=1186—1201 |issn=0964-6906 |doi=10.1093/hmg/ddt531 |издательство=[[Oxford University Press]] }}</ref>, сложные часы Г. Ханнума<ref name=':2'>{{Статья|автор=Gregory Hannum, Justin Guinney, Ling Zhao, Li Zhang, Guy Hughes|заглавие=Genome-wide Methylation Profiles Reveal Quantitative Views of Human Aging Rates|ссылка=http://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S1097276512008933|издание=Molecular Cell|том=49|выпуск=2|страницы=359—367|doi=10.1016/j.molcel.2012.10.016}}</ref> и часы К. Джулиани, показатель которых рассчитываются по метилированию трёх генов в образцах ДНК из дентина<ref>{{Статья|автор=Cristina Giuliani, Elisabetta Cilli, Maria Giulia Bacalini, Chiara Pirazzini, Marco Sazzini|заглавие=Inferring chronological age from DNA methylation patterns of human teeth|ссылка=http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/ajpa.22921/abstract|язык=en|издание=American Journal of Physical Anthropology|год=2016-04-01|том=159|выпуск=4|страницы=585—595|issn=1096-8644|doi=10.1002/ajpa.22921}}</ref>.
'''Эпигенети́ческие часы́''' — это совокупность [[Эпигенетика|эпигенетических меток ДНК]], позволяющая определить [[биологический возраст]] ткани, клетки или органа. Наиболее известным примером эпигенетических часов являются часы Стива Хорвата, учитыващие 353 эпигенетических маркера человеческого генома<ref name=":0">{{Статья|автор=Steve Horvath |заглавие=DNA methylation age of human tissues and cell types |ссылка=https://doi.org/10.1186/gb-2013-14-10-r115 |издание={{Нп3|BioMed Central}} |год=2013-12-10 |том=14 |страницы=3156 |issn=1474-760X |doi=10.1186/gb-2013-14-10-r115 |язык=en }}</ref><ref>{{Статья|автор=Steve Horvath |заглавие=Erratum to: DNA methylation age of human tissues and cell types |ссылка=https://doi.org/10.1186/s13059-015-0649-6 |издание={{Нп3|BioMed Central}} |год=2015-05-13 |том=16 |страницы=96 |issn=1465-6906 |doi=10.1186/s13059-015-0649-6 |язык=en }}</ref><ref name=":1">{{Cite news|title=Scientist uncovers internal clock able to measure age of most human tissues; Women's breast tissue ages faster than rest of body|url=https://www.sciencedaily.com/releases/2013/10/131020203006.htm|work=ScienceDaily|accessdate=2017-11-30|language=en|archive-date=2019-02-17|archive-url=https://web.archive.org/web/20190217104918/https://www.sciencedaily.com/releases/2013/10/131020203006.htm|url-status=live}}</ref>. Разработаны и другие версии эпигенетических часов: часы К. Вейднер, основанные на метилировании трёх CpG динуклеотидов<ref>{{Статья|автор=Carola Ingrid Weidner, Qiong Lin, Carmen Maike Koch, Lewin Eisele, Fabian Beier |заглавие=Aging of blood can be tracked by DNA methylation changes at just three CpG sites |ссылка=https://doi.org/10.1186/gb-2014-15-2-r24 |издание={{Нп3|BioMed Central}} |год=2014-02-03 |том=15 |страницы=R24 |issn=1474-760X |doi=10.1186/gb-2014-15-2-r24 |язык=en }}</ref>, часы И. Флорат<ref>{{Статья |автор=Ines Florath, Katja Butterbach, Heiko Müller, Melanie Bewerunge-Hudler, Hermann Brenner |заглавие=Cross-sectional and longitudinal changes in DNA methylation with age: an epigenome-wide analysis revealing over 60 novel age-associated CpG sites |ссылка=https://academic.oup.com/hmg/article/23/5/1186/634442 |издание={{Нп3|Human Molecular Genetics}} |год=2014-03-01 |том=23 |выпуск=5 |страницы=1186—1201 |issn=0964-6906 |doi=10.1093/hmg/ddt531 |издательство=[[Oxford University Press]] |archivedate=2017-12-10 |archiveurl=https://web.archive.org/web/20171210203737/https://academic.oup.com/hmg/article/23/5/1186/634442 }}</ref>, сложные часы Г. Ханнума<ref name=':2'>{{Статья|автор=Gregory Hannum, Justin Guinney, Ling Zhao, Li Zhang, Guy Hughes|заглавие=Genome-wide Methylation Profiles Reveal Quantitative Views of Human Aging Rates|ссылка=http://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S1097276512008933|издание=Molecular Cell|том=49|выпуск=2|страницы=359—367|doi=10.1016/j.molcel.2012.10.016|archivedate=2017-10-14|archiveurl=https://web.archive.org/web/20171014213005/http://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S1097276512008933}}</ref> и часы К. Джулиани, показатель которых рассчитываются по метилированию трёх генов в образцах ДНК из дентина<ref>{{Статья|автор=Cristina Giuliani, Elisabetta Cilli, Maria Giulia Bacalini, Chiara Pirazzini, Marco Sazzini|заглавие=Inferring chronological age from DNA methylation patterns of human teeth|ссылка=http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/ajpa.22921/abstract|язык=en|издание=American Journal of Physical Anthropology|год=2016-04-01|том=159|выпуск=4|страницы=585—595|issn=1096-8644|doi=10.1002/ajpa.22921|archivedate=2017-12-02|archiveurl=https://web.archive.org/web/20171202093019/http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/ajpa.22921/abstract}}</ref>.


== История открытия ==
== История открытия ==
О значительном влиянии возраста на уровень [[Метилирование ДНК|метилирования ДНК]] было известно с 1960х годов<ref>{{Статья|автор=G. D. Berdyshev, G. K. Korotaev, G. V. Boiarskikh, B. F. Vaniushin|заглавие=[Nucleotide composition of DNA and RNA from somatic tissues of humpback and its changes during spawning]|ссылка=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/5628601|издание=Biokhimiia (Moscow, Russia)|год=September 1967|том=32|выпуск=5|страницы=988—993|issn=0320-9725}}</ref>. Большое количество работ описывает наборы CpG-динуклеотидов, метилирование которых коррелирует с возрастом<ref>{{Статья|автор=Steve Horvath, Yafeng Zhang, Peter Langfelder, René S. Kahn, Marco PM Boks |заглавие=Aging effects on DNA methylation modules in human brain and blood tissue |ссылка=https://doi.org/10.1186/gb-2012-13-10-r97 |издание={{Нп3|BioMed Central}} |год=2012-10-03 |том=13 |страницы=R97 |issn=1474-760X |doi=10.1186/gb-2012-13-10-r97 |язык=en }}</ref><ref>{{Статья|автор=Vardhman K. Rakyan, Thomas A. Down, Siarhei Maslau, Toby Andrew, Tsun-Po Yang|заглавие=Human aging-associated DNA hypermethylation occurs preferentially at bivalent chromatin domains|ссылка=http://genome.cshlp.org/content/20/4/434|язык=en|издание=Genome Research|год=2010-04-01|том=20|выпуск=4|страницы=434—439|issn=1088-9051, 1549-5469|doi=10.1101/gr.103101.109}}</ref><ref>{{Статья|автор=Andrew E. Teschendorff, Usha Menon, Aleksandra Gentry-Maharaj, Susan J. Ramus, Daniel J. Weisenberger|заглавие=Age-dependent DNA methylation of genes that are suppressed in stem cells is a hallmark of cancer|ссылка=http://genome.cshlp.org/content/20/4/440|язык=en|издание=Genome Research|год=2010-04-01|том=20|выпуск=4|страницы=440—446|issn=1088-9051, 1549-5469|doi=10.1101/gr.103606.109}}</ref>. Несколько работ посвящено оценке биологического возраста по метилированию ДНК слюны<ref>{{Статья|автор=Sven Bocklandt, Wen Lin, Mary E. Sehl, Francisco J. Sánchez, Janet S. Sinsheimer |заглавие=Epigenetic Predictor of Age |ссылка=http://journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371/journal.pone.0014821 |издание=[[PLOS One]] |год=2011-06-22 |том=6 |выпуск=6 |страницы=e14821 |issn=1932-6203 |doi=10.1371/journal.pone.0014821 |язык=en |издательство=[[Public Library of Science]] }}</ref> или крови<ref name=':2' />.
О значительном влиянии возраста на уровень [[Метилирование ДНК|метилирования ДНК]] было известно с 1960-х годов<ref>{{Статья|автор=G. D. Berdyshev, G. K. Korotaev, G. V. Boiarskikh, B. F. Vaniushin|заглавие=[Nucleotide composition of DNA and RNA from somatic tissues of humpback and its changes during spawning]|ссылка=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/5628601|издание=Biokhimiia (Moscow, Russia)|год=September 1967|том=32|выпуск=5|страницы=988—993|issn=0320-9725|archivedate=2017-12-01|archiveurl=https://web.archive.org/web/20171201222731/https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/5628601}}</ref>. Большое количество работ описывает наборы CpG-динуклеотидов, метилирование которых коррелирует с возрастом<ref>{{Статья|автор=Steve Horvath, Yafeng Zhang, Peter Langfelder, René S. Kahn, Marco PM Boks |заглавие=Aging effects on DNA methylation modules in human brain and blood tissue |ссылка=https://doi.org/10.1186/gb-2012-13-10-r97 |издание={{Нп3|BioMed Central}} |год=2012-10-03 |том=13 |страницы=R97 |issn=1474-760X |doi=10.1186/gb-2012-13-10-r97 |язык=en }}</ref><ref>{{Статья|автор=Vardhman K. Rakyan, Thomas A. Down, Siarhei Maslau, Toby Andrew, Tsun-Po Yang|заглавие=Human aging-associated DNA hypermethylation occurs preferentially at bivalent chromatin domains|ссылка=http://genome.cshlp.org/content/20/4/434|язык=en|издание=Genome Research|год=2010-04-01|том=20|выпуск=4|страницы=434—439|issn=1088-9051, 1549-5469|doi=10.1101/gr.103101.109|archivedate=2015-08-29|archiveurl=https://web.archive.org/web/20150829164622/http://genome.cshlp.org/content/20/4/434}}</ref><ref>{{Статья|автор=Andrew E. Teschendorff, Usha Menon, Aleksandra Gentry-Maharaj, Susan J. Ramus, Daniel J. Weisenberger|заглавие=Age-dependent DNA methylation of genes that are suppressed in stem cells is a hallmark of cancer|ссылка=http://genome.cshlp.org/content/20/4/440|язык=en|издание=Genome Research|год=2010-04-01|том=20|выпуск=4|страницы=440—446|issn=1088-9051, 1549-5469|doi=10.1101/gr.103606.109|archivedate=2018-06-02|archiveurl=https://web.archive.org/web/20180602090312/https://genome.cshlp.org/content/20/4/440}}</ref>. Несколько работ посвящено оценке биологического возраста по метилированию ДНК слюны<ref>{{Статья |автор=Sven Bocklandt, Wen Lin, Mary E. Sehl, Francisco J. Sánchez, Janet S. Sinsheimer |заглавие=Epigenetic Predictor of Age |ссылка=http://journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371/journal.pone.0014821 |издание=[[PLOS One]] |год=2011-06-22 |том=6 |выпуск=6 |страницы=e14821 |issn=1932-6203 |doi=10.1371/journal.pone.0014821 |язык=en |издательство=[[Public Library of Science]] |archivedate=2017-09-20 |archiveurl=https://web.archive.org/web/20170920005531/http://journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371/journal.pone.0014821 }}</ref> или крови<ref name=':2' />.


== Предпосылки к созданию эпигенетических часов ==
== Предпосылки к созданию эпигенетических часов ==
Возраст является одной из фундаментальных характеристик организма, и потому [[биомаркеры старения]] находят себе множество применений в биологических исследованиях. Биологические часы старения могут быть использованы в следующих областях:
Возраст является одной из фундаментальных характеристик организма, и потому [[биомаркеры старения]] находят себе множество применений в биологических исследованиях. Биологические часы старения могут быть использованы в следующих областях:
*  проверке обоснованности различных [[Старение человека|теорий старения]]
* проверке обоснованности различных [[Старение человека|теорий старения]],
*  диагностировании возрастных заболеваний, определении подтипов рака
* диагностировании возрастных заболеваний, определении подтипов рака,
* прогнозировании возникновения заболеваний
* прогнозировании возникновения заболеваний,
*  как характеристика терапевтических воздействий, в том числе омолаживающих техник
* как характеристика терапевтических воздействий, в том числе омолаживающих техник,
*  в исследовании [[Биология развития|биологии развития]] и [[Дифференцировка клеток|дифференцировки клеток]]
* в исследовании [[Биология развития|биологии развития]] и [[Дифференцировка клеток|дифференцировки клеток]],
*  в судебной медицине
* в судебной медицине.
В общем случае, биологические часы могут быть полезны в исследовании причин старения и борьбы с ним.
В общем случае, биологические часы могут быть полезны в исследовании причин старения и борьбы с ним.


== Связь с причинами биологического старения ==
== Связь с причинами биологического старения ==
До конца не ясно, что именно измеряется эпигенетическими часами. Гипотеза профессора Хорвата заключалась в том, что получаемый по результатам расчётов возраст отражает суммарный эффект от систем введения эпигенетических модификаций организма. Большинство возрастных изменений метилирования ДНК являются тканеспецифичными, за исключением метилирования промотора гена ELOVL2, который функционирует как главный регулятор синтеза (удлинения) [[Жирные кислоты#Некоторые полиненасыщенные жирные кислоты|полиненасыщенных жирных кислот (ПНЖК)]], необходимых для эффективного функционирования [[Эндоплазматический ретикулум|эндоплазматического ретикулума]] и [[Митохондрия|митохондрий]]<ref name="автоссылка2">Slieker, R. C., Relton, C. L., Gaunt, T. R., Slagboom, P. E., & Heijmans, B. T. (2018). Age-related DNA methylation changes are tissue-specific with ELOVL2 promoter methylation as exception. Epigenetics & chromatin, 11(1), 1-11. {{PMID|29848354}} {{PMC|5975493}} {{DOI|10.1186/s13072-018-0191-3}}</ref><ref>Li, X., Wang, J., Wang, L., Gao, Y., Feng, G., Li, G., … & Zhang, K. (2022). Lipid metabolism dysfunction induced by age-dependent DNA methylation accelerates aging. Signal Transduction and Targeted Therapy, 7(1), 1-12. {{PMID|35610223}} {{PMC|9130224}} {{DOI|10.1038/s41392-022-00964-6}}</ref>. Поэтому были разработаны упрощённые варианты эпигенетических часов универсальных для всех тканей, основанные на определении возраста по степени метилирования только одного CpG в гене ELOVL2<ref>Garagnani, P., Bacalini, M. G., Pirazzini, C., Gori, D., Giuliani, C., Mari, D., … & Franceschi, C. (2012). Methylation of ELOVL2 gene as a new epigenetic marker of age. Aging cell, 11(6), 1132—1134. {{PMID|23061750}} {{DOI|10.1111/acel.12005}}</ref><ref name="автоссылка3">Manco, L., & Dias, H. C. (2022). DNA methylation analysis of ELOVL2 gene using droplet digital PCR for age estimation purposes. Forensic Science International, 333, 111206. {{PMID|35131731}} {{DOI|10.1016/j.forsciint.2022.111206}}</ref>.
До конца не ясно, что именно измеряется эпигенетическими часами. Гипотеза профессора Хорвата заключалась в том, что получаемый по результатам расчётов возраст отражает суммарный эффект от систем введения эпигенетических модификаций организма. Возраст, рассчитываемый по метилированию ДНК, предсказывает смертность от всех причин в пожилом возрасте<ref name="автоссылка1">{{Статья|автор=Brian H. Chen, Riccardo E. Marioni, Elena Colicino, Marjolein J. Peters, Cavin K. Ward-Caviness|заглавие=DNA methylation-based measures of biological age: meta-analysis predicting time to death|ссылка=http://www.aging-us.com/article/101020|издание=Aging|том=8|выпуск=9|страницы=1844—1865|doi=10.18632/aging.101020}}</ref><ref>{{Статья|автор=Riccardo E. Marioni, Sonia Shah, Allan F. McRae, Brian H. Chen, Elena Colicino |заглавие=DNA methylation age of blood predicts all-cause mortality in later life |ссылка=https://doi.org/10.1186/s13059-015-0584-6 |издание={{Нп3|BioMed Central}} |год=2015-01-30 |том=16 |страницы=25 |issn=1465-6906 |doi=10.1186/s13059-015-0584-6 |язык=en }}</ref>, что позволяет предположить наличие связи между метилированием и причиной старения людей<ref name="автоссылка1" />. Однако, маловероятно, что используемые в методе 353 CpG-пары непосредственно играют роль в процессе старения<ref name=":0" />. Более вероятно, что эпигенетические часы детектируют системный эффект от эпигенома. Крайне важно отметить, что с помощью эпигенетических часов удалось показать, что "'''старение действительно эволюционно консервативно и связано с процессами развития''' у всех видов млекопитающих".<ref name="Ake">Ake T. Lu, Zhe Fei, Amin Haghani, Todd R. Robeck et al., & Steve Horvath (2021). [https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2021.01.18.426733v1 Universal DNA methylation age across mammalian tissues]. biorxiv.org {{doi|10.1101/2021.01.18.426733}}</ref>


Возраст, рассчитываемый по метилированию ДНК, предсказывает смертность от всех причин в пожилом возрасте<ref name="автоссылка1">{{Статья|автор=Brian H. Chen, Riccardo E. Marioni, Elena Colicino, Marjolein J. Peters, Cavin K. Ward-Caviness|заглавие=DNA methylation-based measures of biological age: meta-analysis predicting time to death|ссылка=http://www.aging-us.com/article/101020|издание=Aging|том=8|выпуск=9|страницы=1844—1865|doi=10.18632/aging.101020|archivedate=2019-09-09|archiveurl=https://web.archive.org/web/20190909113402/https://www.aging-us.com/article/101020}}</ref><ref>{{Статья|автор=Riccardo E. Marioni, Sonia Shah, Allan F. McRae, Brian H. Chen, Elena Colicino |заглавие=DNA methylation age of blood predicts all-cause mortality in later life |ссылка=https://doi.org/10.1186/s13059-015-0584-6 |издание={{Нп3|BioMed Central}} |год=2015-01-30 |том=16 |страницы=25 |issn=1465-6906 |doi=10.1186/s13059-015-0584-6 |язык=en }}</ref>, что позволяет предположить наличие связи между метилированием и причиной старения людей<ref name="автоссылка1" />. Однако, маловероятно, что используемые в методе 353 CpG-пары непосредственно играют роль в процессе старения<ref name=":0" />. Более вероятно, что эпигенетические часы детектируют системный эффект от эпигенома. С помощью эпигенетических часов удалось показать, что «'''старение действительно эволюционно консервативно и связано с процессами развития''' у всех видов млекопитающих».<ref name="Ake">Ake T. Lu, Zhe Fei, Amin Haghani, Todd R. Robeck et al., & Steve Horvath (2021). [https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2021.01.18.426733v1 Universal DNA methylation age across mammalian tissues] {{Wayback|url=https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2021.01.18.426733v1 |date=20210121024435 }}. biorxiv.org {{doi|10.1101/2021.01.18.426733}}</ref><ref>Arneson, A., Haghani, A., Thompson, M. J., Pellegrini, M., Kwon, S. B., Vu, H. T., … & Horvath, S. (2021). [https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2021.01.07.425637v1.full A mammalian methylation array for profiling methylation levels at conserved sequences] {{Wayback|url=https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2021.01.07.425637v1.full |date=20210621040515 }}. bioRxiv, 2021-01. {{doi|10.1101/2021.01.07.425637}}</ref>
Для понимания сути эпигенетических часов было бы целесообразно провести сравнение и найти глубинные процессы опосредствующие взаимосвязь между показаниями эпигенетических часов и часами старения на основе [[транскриптом]]а<ref>Meyer, D., & Schumacher, B. (2020). [https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2020.05.29.123430v1 A transcriptome based aging clock near the theoretical limit of accuracy]. bioRxiv. {{doi|10.1101/2020.05.29.123430}}</ref><ref>Fleischer, J. G., Schulte, R., Tsai, H. H., Tyagi, S., Ibarra, A., Shokhirev, M. N., ... & Navlakha, S. (2018). Predicting age from the transcriptome of human dermal fibroblasts. Genome biology, 19(1), 221. {{doi|10.1186/s13059-018-1599-6}} {{PMC|6300908}} {{PMID|30567591}}</ref><ref>Shokhirev, M. N., & Johnson, A. A. (2021). Modeling the human aging transcriptome across tissues, health status, and sex. Aging cell, 20(1), e13280. {{PMC|7811842}} {{DOI|10.1111/acel.13280}}</ref><ref>Wang, F., Yang, J., Lin, H., Li, Q., Ye, Z., Lu, Q., ... & Tian, G. (2020). Improved human age prediction by using gene expression profiles from multiple tissues. Frontiers in Genetics, 11. {{PMC|7546819}} {{DOI|10.3389/fgene.2020.01025}}</ref><ref>LaRocca, T. J. , Cavalier, A. N. , & Wahl, D. (2020). Repetitive elements as a transcriptomic marker of aging: Evidence in multiple datasets and models. Aging Cell, 19(7), e13167. {{PMID|32500641}} {{PMC|7412685}} {{DOI|10.1111/acel.13167}}</ref>, а также на основе данных протеома.<ref>Lehallier, B., Shokhirev, M. N., Wyss‐Coray, T., & Johnson, A. A. (2020). Data mining of human plasma proteins generates a multitude of highly predictive aging clocks that reflect different aspects of aging. Aging cell, 19(11), e13256. {{PMID|33031577}} {{PMC|7681068}} {{DOI|10.1111/acel.13256}}</ref> По утверждениям авторов протеомных часов их модель протеомного возраста предсказывала смертность более точно, чем [[хронологический возраст]] и индекс [[старческая немощь|старческой немощи]].<ref>Sathyan, S., Ayers, E., Gao, T., Weiss, E. F., Milman, S., Verghese, J., & Barzilai, N. (2020). Plasma proteomic profile of age, health span, and all‐cause mortality in older adults. Aging cell, 19(11), e13250. {{PMID|33089916}} {{PMC|7681045}} {{DOI|10.1111/acel.13250}}</ref>

Для понимания сути эпигенетических часов было бы целесообразно провести сравнение и найти глубинные процессы опосредствующие взаимосвязь между показаниями эпигенетических часов и часами старения на основе [[транскриптом]]а<ref>Meyer, D., & Schumacher, B. (2020). [https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2020.05.29.123430v1 A transcriptome based aging clock near the theoretical limit of accuracy] {{Wayback|url=https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2020.05.29.123430v1 |date=20201129074030 }}. bioRxiv. {{doi|10.1101/2020.05.29.123430}}</ref><ref>Fleischer, J. G., Schulte, R., Tsai, H. H., Tyagi, S., Ibarra, A., Shokhirev, M. N., & Navlakha, S. (2018). Predicting age from the transcriptome of human dermal fibroblasts. Genome biology, 19(1), 221. {{doi|10.1186/s13059-018-1599-6}} {{PMC|6300908}} {{PMID|30567591}}</ref><ref>Shokhirev, M. N., & Johnson, A. A. (2021). Modeling the human aging transcriptome across tissues, health status, and sex. [[Aging cell]], 20(1), e13280. {{PMC|7811842}} {{DOI|10.1111/acel.13280}}</ref><ref>Wang, F., Yang, J., Lin, H., Li, Q., Ye, Z., Lu, Q., & Tian, G. (2020). Improved human age prediction by using gene expression profiles from multiple tissues. Frontiers in Genetics, 11. {{PMC|7546819}} {{DOI|10.3389/fgene.2020.01025}}</ref><ref>LaRocca, T. J. , Cavalier, A. N. , & Wahl, D. (2020). Repetitive elements as a transcriptomic marker of aging: Evidence in multiple datasets and models. Aging Cell, 19(7), e13167. {{PMID|32500641}} {{PMC|7412685}} {{DOI|10.1111/acel.13167}}</ref>, а также на основе данных протеома.<ref>Lehallier, B., Shokhirev, M. N., Wyss‐Coray, T., & Johnson, A. A. (2020). Data mining of human plasma proteins generates a multitude of highly predictive aging clocks that reflect different aspects of aging. Aging cell, 19(11), e13256. {{PMID|33031577}} {{PMC|7681068}} {{DOI|10.1111/acel.13256}}</ref><ref>Johnson, A. A., Shokhirev, M. N., Wyss-Coray, T., & Lehallier, B. (2020). Systematic review and analysis of human proteomics aging studies unveils a novel proteomic aging clock and identifies key processes that change with age. Ageing research reviews, 101070. {{PMID|32311500}} {{DOI|10.1016/j.arr.2020.101070}}</ref><ref>Moaddel, R., Ubaida‐Mohien, C., Tanaka, T., Lyashkov, A., Basisty, N., Schilling, B., … & Ferrucci, L. (2021). Proteomics in aging research: A roadmap to clinical, translational research. Aging Cell, e13325. {{PMID|33730416}} {{DOI|10.1111/acel.13325}}</ref><ref name="Johnson">Johnson, A. A., Shokhirev, M. N., & Lehallier, B. (2021). The protein inputs of an ultra-predictive aging clock represent viable anti-aging drug targets. Ageing Research Reviews, 70, 101404. {{PMID|34242807}} {{DOI|10.1016/j.arr.2021.101404}}</ref> По утверждениям авторов протеомных часов их модель протеомного возраста предсказывала смертность более точно, чем [[хронологический возраст]] и индекс [[старческая немощь|старческой немощи]].<ref>Sathyan, S., Ayers, E., Gao, T., Weiss, E. F., Milman, S., Verghese, J., & Barzilai, N. (2020). Plasma proteomic profile of age, health span, and all‐cause mortality in older adults. Aging cell, 19(11), e13250. {{PMID|33089916}} {{PMC|7681045}} {{DOI|10.1111/acel.13250}}</ref><ref name="Johnson" /> Метод протеомных часов базируется на технологии SomaScan измеряющей флуоресценцию [[аптамер]]ов связавшихся с белками-мишенями. С помощью этих аптамеров, созданных с помощью универсальной химической технологии, которая наделяет нуклеотиды белковоподобными функциональными группами для открытия белков-биомаркеров, удается одновременно (и очень дёшево) измерять тысячи белков в небольших объёмах образцов (15 мкл сыворотки или плазмы).<ref>Gold, L., Ayers, D., Bertino, J., Bock, C., Bock, A., Brody, E., ,,, & Zichi, D. (2010). Aptamer-based multiplexed proteomic technology for biomarker discovery. PLoS One. 2010; 5(12): e15004 {{PMID|21165148}} {{PMC|3000457}} {{DOI|10.1371/journal.pone.0015004}}</ref> Самое главное это то что с помощью анализа данных о белках наиболее сильно изменяющихся при старении можно найти и оценить эффективность целевых лекарств против старения.<ref name="Johnson" />

Обнаружено, что большинство возрастных CpG соседствуют с генами развития и старение может сопровождаться повышенной [[Экспрессия генов|экспрессией генов]] развития<ref name="Finno">Horvath, S., Haghani, A., Peng, S., Hales, E. N., Zoller, J. A., Raj, K., … & Finno, C. J. (2021). [https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2021.03.11.435032v1.abstract DNA methylation aging and transcriptomic studies in horses]. bioRxiv.{{doi|10.1101/2021.03.11.435032}}</ref><ref name="Johnson" />. Соответственно, эти CpGs находятся в [[Белки группы polycomb|бивалентных доменах хроматина и мишенях репрессируемых polycomb]], которые являются элементами, контролирующими экспрессию [[Гомеозисные гены|онтогенетических генов]]. В то время как повышенное метилирование CpGs в [[энхансер]]ах, вероятно, подавляет экспрессию генов, метилирование CpGs в двухвалентных доменах хроматина, с другой стороны, может стимулировать экспрессию соответствующих нижестоящих [[локус]]ов, которые часто являются генами развития<ref name="Finno" /><ref name="Ake" />.

=== Суточные колебания эпигенетического возраста ===
Обнаружено что эпигенетические прогнозы возраста демонстрируют 24-часовую периодичность<ref name="periodicity">Koncevičius, K., Nair, A., Šveikauskaitė, A., Šeštokaitė, A., Kazlauskaitė, A., Dulskas, A., & Petronis, A. (2024). [https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/acel.14170 Epigenetic age oscillates during the day] {{Wayback|url=https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/acel.14170 |date=20240507030312 }}. Aging Cell, e14170. {{PMID|38638005}} {{DOI|10.1111/acel.14170}}</ref>. В частности, около полуночи часы показывали более молодой возраст, а в полдень более старый<ref name="periodicity" />. Эти данные о циркадных изменениях показателей эпигенетических часов подчеркивают важность использования одного и того же времени суток для получения точных оценок эпигенетического возраста.


== Эпигенетические часы Хорвата ==
== Эпигенетические часы Хорвата ==
Эпигенетические часы Хорвата были разработаны Стивом Хорватом, профессором генетики человека и биостатистики в Калифорнийском университете в Лос-Анджелесе. Статья на данную тему была впервые опубликована 21 октября 2013 года в журнале Genome Biology<ref name=":0" />. Хорват более 4 лет собирал открытые данные по метилированию человеческой ДНК и определял подходящие статистические методы. История данного открытия была освещена в журнале Nature<ref>{{Статья|автор=W. Wayt Gibbs|заглавие=Biomarkers and ageing: The clock-watcher|ссылка=http://www.nature.com/doifinder/10.1038/508168a|язык=en|издание=Nature|год=2014-04-10|том=508|выпуск=7495|страницы=168—170|doi=10.1038/508168a}}</ref>. При разработке часов использовались 8000 образцов из 82 наборов данных по метилированию ДНК, полученных на платформе [[Illumina]]. Главная инновационная особенность эпигенетических часов Хорвата это их широкий спектр применимости. Они позволяют предсказывать возраст независимо от ткани, без введения каких-либо дополнительных корректировок<ref name=":0" />. Данная особенность позволяет сравнивать биологический возраст разных тканей внутри одного организма, используя одни и те же часы старения.
Эпигенетические часы Хорвата были разработаны Стивом Хорватом, профессором генетики человека и биостатистики в Калифорнийском университете в Лос-Анджелесе. Статья на данную тему была впервые опубликована 21 октября 2013 года в журнале Genome Biology<ref name=":0" />. Хорват более 4 лет собирал открытые данные по метилированию человеческой ДНК и определял подходящие статистические методы. История данного открытия была освещена в журнале Nature<ref>{{Статья|автор=W. Wayt Gibbs|заглавие=Biomarkers and ageing: The clock-watcher|ссылка=http://www.nature.com/doifinder/10.1038/508168a|язык=en|издание=Nature|год=2014-04-10|том=508|выпуск=7495|страницы=168—170|doi=10.1038/508168a}}</ref>. При разработке часов использовались 8000 образцов из 82 наборов данных по метилированию ДНК, полученных на платформе [[Illumina]]. Главная инновационная особенность эпигенетических часов Хорвата — это их широкий спектр применимости. Они позволяют предсказывать возраст независимо от ткани, без введения каких-либо дополнительных корректировок<ref name=":0" />. Данная особенность позволяет сравнивать биологический возраст разных тканей внутри одного организма, используя одни и те же часы старения.


Термин “часы” в данном случае определяется как метод оценки возраста, основанный на 353 эпигенетических маркерах ДНК. Устанавливаемый показатель имеет следующие характеристики: во-первых, он близок к нулю в эмбриональных и [[Индуцированные стволовые клетки|индуцированных стволовых клетках]], во-вторых, он коррелирует с номером пересева клеток и в-третьих, метод применим к тканям шимпанзе (которые используют в качестве аналогов человеческим тканям в некоторых исследованиях).
Термин «часы» в данном случае определяется как метод оценки возраста, основанный на 353 эпигенетических маркерах ДНК. Устанавливаемый показатель имеет следующие характеристики: во-первых, он близок к нулю в эмбриональных и [[Индуцированные стволовые клетки|индуцированных стволовых клетках]], во-вторых, он коррелирует с номером пересева клеток и в-третьих, метод применим к тканям шимпанзе (которые используют в качестве аналогов человеческим тканям в некоторых исследованиях).


Рост организма (и сопутствующее деление клеток) приводит к высокой скорости “хода” эпигенетических часов, которая уменьшается до константного значения (линейной зависимости) после достижения человеком 20 лет<ref name=":0" />. Многие физиологические и ментальные показатели старения коррелируют с эпигенетическими часами<ref>{{Статья|автор=Riccardo E. Marioni, Sonia Shah, Allan F. McRae, Stuart J. Ritchie, Graciela Muniz-Terrera|заглавие=The epigenetic clock is correlated with physical and cognitive fitness in the Lothian Birth Cohort 1936|ссылка=https://academic.oup.com/ije/article/44/4/1388/667600|издание=International Journal of Epidemiology|год=2015-08-01|том=44|выпуск=4|страницы=1388—1396|issn=0300-5771|doi=10.1093/ije/dyu277}}</ref>.
Рост организма (и сопутствующее деление клеток) приводит к высокой скорости «хода» эпигенетических часов, которая уменьшается до константного значения (линейной зависимости) после достижения человеком 20 лет<ref name=":0" />. Многие физиологические и ментальные показатели старения коррелируют с эпигенетическими часами<ref>{{Статья|автор=Riccardo E. Marioni, Sonia Shah, Allan F. McRae, Stuart J. Ritchie, Graciela Muniz-Terrera|заглавие=The epigenetic clock is correlated with physical and cognitive fitness in the Lothian Birth Cohort 1936|ссылка=https://academic.oup.com/ije/article/44/4/1388/667600|издание=International Journal of Epidemiology|год=2015-08-01|том=44|выпуск=4|страницы=1388—1396|issn=0300-5771|doi=10.1093/ije/dyu277|archivedate=2017-12-02|archiveurl=https://web.archive.org/web/20171202144525/https://academic.oup.com/ije/article/44/4/1388/667600}}</ref>.


Средняя ошибка в определении возраста равна 3,6 года среди широко спектра тканей и типов клеток<ref name=":0" />. Метод хорошо работает как в гетерогенных тканях, так и в отдельных клеточных линиях. Предсказываемый методом Хорвата возраст имеет коэффициент корреляции Пирсона равный r=0,96 с хронологическим возрастом<ref name=":0" />, что очень близко к максимальному значению единице.
Средняя ошибка в определении возраста равна 3,6 года среди широкого спектра тканей и типов клеток<ref name=":0" />. Метод хорошо работает как в гетерогенных тканях, так и в отдельных клеточных линиях. Предсказываемый методом Хорвата возраст имеет коэффициент корреляции Пирсона равный r=0,96 с хронологическим возрастом<ref name=":0" />, что очень близко к максимальному значению — единице.


Существует [https://dnamage.genetics.ucla.edu/home онлайн калькулятор], в который можно загрузить данные по метилированию генома и получить оценку эпигенетического возраста методом Ховарта.
Существует [https://dnamage.genetics.ucla.edu/home онлайн калькулятор], в который можно загрузить данные по метилированию генома и получить оценку эпигенетического возраста методом Ховарта.


== Эпигенетические часы Ханнума ==
== Эпигенетические часы Ханнума ==
В один год со статьёй об эпигенетических часах Хорвата было опубликовано и другое похожее исследование<ref name=":2" />. Авторы, в том числе Грегори Ханнум, построили модель количественной оценки старения, используя измерения более 450 000 CpG-динуклеотидов из клеток крови людей возраста от 19 до 101 года. Из многих CpG статистическими методами была выявлена 71 позиция, по которым выстраивалась итоговая модель расчёта возраста. Согласно авторам, на скорость эпигенетического старения влияет пол человека и вариации генома.
В один год со статьёй об эпигенетических часах Хорвата было опубликовано и другое похожее исследование<ref name=":2" />. Авторы, в том числе Грегори Ханнум, построили модель количественной оценки старения, используя измерения более 450 000 CpG-динуклеотидов из клеток крови людей возраста от 19 до 101 года. Из многих CpG статистическими методами была выявлена 71 позиция, по которым выстраивалась итоговая модель расчёта возраста. Согласно авторам, на скорость эпигенетического старения влияет пол человека и вариации генома.

В оригинальной работе сказано, что модель работает не только для клеток крови, но и в других тканях. Некоторые более поздние работы, однако, подчёркивают, что часы Ханнума являются специфичными для крови, а часы Хорвата можно применять на самых разных образцах<ref name=":3">{{Статья|автор=Nicola J Armstrong, Karen A Mather, Anbupalam Thalamuthu, Margaret J Wright, Julian N Trollor|заглавие=Aging, exceptional longevity and comparisons of the Hannum and Horvath epigenetic clocks|ссылка=http://www.futuremedicine.com/doi/10.2217/epi-2016-0179|издание=Epigenomics|год=2017-05-01|том=9|выпуск=5|страницы=689—700|issn=1750-1911|doi=10.2217/epi-2016-0179|archivedate=2022-03-11|archiveurl=https://web.archive.org/web/20220311191124/https://www.futuremedicine.com/doi/10.2217/epi-2016-0179}}</ref>. Есть и работы, ссылающиеся на эпигенетические часы Хорвата и Ханнума, как на равнозначные<ref>{{Статья|автор=Meaghan J. Jones, Sarah J. Goodman, Michael S. Kobor|заглавие=DNA methylation and healthy human aging|ссылка=http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/acel.12349/abstract|язык=en|издание=[[Aging Cell]]|год=2015-12-01|том=14|выпуск=6|страницы=924—932|issn=1474-9726|doi=10.1111/acel.12349|archivedate=2015-07-10|archiveurl=https://web.archive.org/web/20150710091142/http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/acel.12349/abstract}}</ref><ref>{{Статья|автор=Michele Zampieri, Fabio Ciccarone, Roberta Calabrese, Claudio Franceschi, Alexander Bürkle|заглавие=Reconfiguration of DNA methylation in aging|ссылка=https://doi.org/10.1016/j.mad.2015.02.002|язык=en|издание=Mechanisms of Ageing and Development|том=151|страницы=60—70|doi=10.1016/j.mad.2015.02.002}}</ref>. В исследовании, проведённом на небольшой группе долгожителей, часы Ханнума дали более точные оценки возраста по данным метилирования ДНК лейкоцитов, чем часы Хорвата<ref name=":3" />.

== Эпигенетические часы на основе ретротранспозонов ==
Ряд данных свидетельствует о корреляции между старением, хроническими заболеваниями и реактивацией
определенных [[Ретротранспозоны|ретроэлементов]], в первую очередь [[LINEs]] и [[:en:Human endogenous retrovirus K|эндогенного ретровируса человека HERV-K (Human endogenous retrovirus K)]].<ref>Yushkova, E., & Moskalev, A. (2023). Transposable elements and their role in aging. Ageing Research Reviews, 86, 101881. {{PMID|36773759}} {{DOI|10.1016/j.arr.2023.101881}}</ref><ref>Liu, X., Liu, Z., Wu, Z., Ren, J., Fan, Y., Sun, L., ... & Liu, G. H. (2023). Resurrection of endogenous retroviruses during aging reinforces senescence. Cell, 186(2), 287-304. {{PMID|36610399}} {{DOI|10.1016/j.cell.2022.12.017}}</ref>
Для поддержки гипотезы о нарушении регуляции эндогенных ретроэлементов как одной из первопричин старения и возрастных заболеваний, были сконструированы эпигенетические часы на основе данных о метилировании ДНК ретроэлементов.<ref>Ndhlovu, L. C., Bendall, M. L., Dwaraka, V., Pang, A. P., Dopkins, N., Carreras, N., ... & Corley, M. J. (2024). Retro‐age: A unique epigenetic biomarker of aging captured by DNA methylation states of retroelements. Aging Cell, e14288. {{doi|10.1111/acel.14288}}</ref><ref>Ndhlovu, L. C., Bendall, M. L., Dwaraka, V., Pang, A. P., Dopkins, N., Carreras, N., ... & Corley, M. J. (2023). Retroelement-Age Clocks: Epigenetic Age Captured by Human Endogenous Retrovirus and LINE-1 DNA methylation states. bioRxiv. {{PMID|38106164}} {{PMC|10723416}} {{DOI|10.1101/2023.12.06.570422}}</ref>


== Эпигенетические часы на основе небольшого количества сайтов CpG ==
В оригинальной работе сказано, что модель работает не только для клеток крови, но и в других тканях. Некоторые более поздние работы, однако, подчёркивают, что часы Ханнума являются специфичными для крови, а часы Хорвата можно применять на самых разных образцах<ref name=":3">{{Статья|автор=Nicola J Armstrong, Karen A Mather, Anbupalam Thalamuthu, Margaret J Wright, Julian N Trollor|заглавие=Aging, exceptional longevity and comparisons of the Hannum and Horvath epigenetic clocks|ссылка=http://www.futuremedicine.com/doi/10.2217/epi-2016-0179|издание=Epigenomics|год=2017-05-01|том=9|выпуск=5|страницы=689—700|issn=1750-1911|doi=10.2217/epi-2016-0179}}</ref>. Есть и работы, ссылающиеся на эпигенетические часы Хорвата и Ханнума, как на равнозначные<ref>{{Статья|автор=Meaghan J. Jones, Sarah J. Goodman, Michael S. Kobor|заглавие=DNA methylation and healthy human aging|ссылка=http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/acel.12349/abstract|язык=en|издание=Aging Cell|год=2015-12-01|том=14|выпуск=6|страницы=924—932|issn=1474-9726|doi=10.1111/acel.12349}}</ref><ref>{{Статья|автор=Michele Zampieri, Fabio Ciccarone, Roberta Calabrese, Claudio Franceschi, Alexander Bürkle|заглавие=Reconfiguration of DNA methylation in aging|ссылка=https://doi.org/10.1016/j.mad.2015.02.002|язык=en|издание=Mechanisms of Ageing and Development|том=151|страницы=60—70|doi=10.1016/j.mad.2015.02.002}}</ref>. В исследовании, проведённом на небольшой группе долгожителей, часы Ханнума дали более точные оценки возраста по данным метилирования ДНК лейкоцитов, чем часы Хорвата<ref name=":3" />.
Несмотря на то что часы, использующие сотни сайтов CpG могут более точно отражать биологический возраст, их использование на практике осложняется их дороговизной. Поэтому было разработано несколько вариантов эпигенетических часов основанных на небольшом количестве сайтов CpG с сохранением или даже увеличением точности<ref name="Sinclair">Li, A., Mueller, A., English, B., Arena, A., Vera, D., Kane, A. E., & Sinclair, D. A. (2022). Novel feature selection methods for construction of accurate epigenetic clocks. PLoS computational biology, 18(8), e1009938. {{PMID|35984867}} {{PMC|9432708}} {{DOI|10.1371/journal.pcbi.1009938}}</ref><ref>Johnson, A. A., Torosin, N. S., Shokhirev, M. N., & Cuellar, T. L. (2022). [https://www.cell.com/iscience/pdf/S2589-0042(22)01576-0.pdf A set of common buccal CpGs that predict epigenetic age and associate with lifespan-regulating genes] {{Wayback|url=https://www.cell.com/iscience/pdf/S2589-0042(22)01576-0.pdf |date=20221019233945 }}. iScience, 105304. {{doi|10.1016/j.isci.2022.105304.}}</ref>. Уменьшение числа сайтов CpG позволяет кроме того стандартизировать, сделать сопоставимыми результаты полученные разными лабораториями<ref>Weidner, C. I., Lin, Q., Koch, C. M., Eisele, L., Beier, F., Ziegler, P., … & Wagner, W. (2014). Aging of blood can be tracked by DNA methylation changes at just three CpG sites. Genome biology, 15(2), 1-12. {{PMID|24490752}} {{PMC|4053864}} {{DOI|10.1186/gb-2014-15-2-r24}}</ref><ref name="Daunay">Daunay, A., Hardy, L. M., Bouyacoub, Y., Sahbatou, M., Touvier, M., Blanché, H., … & How-Kit, A. (2022). Centenarians consistently present a younger epigenetic age than their chronological age with four epigenetic clocks based on a small number of CpG sites. Aging, 14(19), 7718—7733. {{PMID|36202132}} {{DOI|10.18632/aging.204316}}</ref>, а также использовать [[Машинное обучение|методы машинного обучения]] для создания новых, более точных часов<ref>Zaguia, A., Pandey, D., Painuly, S., Pal, S. K., Garg, V. K., & Goel, N. (2022). DNA methylation biomarkers-based human age prediction using machine learning. Computational Intelligence and Neuroscience, 2022. {{PMID|35111213}} {{PMC|8803417}} {{DOI|10.1155/2022/8393498}}</ref><ref>Fan, H., Xie, Q., Zhang, Z., Wang, J., Chen, X., & Qiu, P. (2021). Chronological age prediction: developmental evaluation of DNA methylation-based machine learning models. Frontiers in bioengineering and biotechnology, 9. {{PMID|35141217}} {{PMC|8819006}} {{DOI|10.3389/fbioe.2021.819991}}</ref>. К числу наиболее часто используемых в таких часах относятся гены: ELOVL2 (сайт cg16867657)<ref name="автоссылка2" /><ref>Garagnani, P., Bacalini, M. G., Pirazzini, C., Gori, D., Giuliani, C., Mari, D., … & Franceschi, C. (2012). Methylation of ELOVL 2 gene as a new epigenetic marker of age. Aging cell, 11(6), 1132—1134. {{PMID|23061750}} {{DOI|10.1111/acel.12005}}</ref><ref name="автоссылка3" />, а также {{iw|EDARADD}}<ref>Ni, X. L., Yuan, H. P., Jiao, J., Wang, Z. P., Su, H. B., Lyu, Y., … & Yang, Z. (2022). An epigenetic clock model for assessing the human biological age of healthy aging. Zhonghua yi xue za zhi, 102(2), 119—124. {{PMID|35012300}} {{DOI|10.3760/cma.j.cn112137-20210817-01862}}</ref><ref name="Daunay" />, C1orf132<ref>Spólnicka, M., Pośpiech, E., Pepłońska, B., Zbieć-Piekarska, R., Makowska, Ż., Pięta, A., … & Branicki, W. (2018). DNA methylation in ELOVL2 and C1orf132 correctly predicted chronological age of individuals from three disease groups. International journal of legal medicine, 132(1), 1-11. {{PMID|28725932}} {{PMC|5748441}} {{DOI|10.1007/s00414-017-1636-0}}</ref>, TRIM59, FHL2, и KLF14<ref>Jung, S. E., Lim, S. M., Hong, S. R., Lee, E. H., Shin, K. J., & Lee, H. Y. (2019). DNA methylation of the ELOVL2, FHL2, KLF14, C1orf132/MIR29B2C, and TRIM59 genes for age prediction from blood, saliva, and buccal swab samples. Forensic Science International: Genetics, 38, 1-8. {{PMID|30300865}} {{DOI|10.1016/j.fsigen.2018.09.010}}</ref><ref name="Sinclair" />


== Другие версии биологических часов ==
== Другие версии биологических часов ==
Существуют биологические часы, основанные на а) длине [[Теломеры|теломер]] б) уровне экспрессии p16INK4a<ref>{{Статья|автор=Manuel Collado, Maria A. Blasco, Manuel Serrano |заглавие=Cellular Senescence in Cancer and Aging |ссылка=http://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0092867407008902 |издание=[[Cell (журнал)|Cell]] |том=130 |выпуск=2 |страницы=223—233 |doi=10.1016/j.cell.2007.07.003 |язык=en |издательство=[[Cell Press]] }}</ref> в) мутациях в микросателлитах<ref>{{Статья|автор=Peter Forster, Carsten Hohoff, Bettina Dunkelmann, Marianne Schürenkamp, Heidi Pfeiffer|заглавие=Elevated germline mutation rate in teenage fathers|ссылка=http://rspb.royalsocietypublishing.org/content/282/1803/20142898|язык=en|издание=Proc. R. Soc. B|год=2015-03-22|том=282|выпуск=1803|страницы=20142898|issn=0962-8452, 1471-2954|doi=10.1098/rspb.2014.2898}}</ref>. Корреляция в случае (а) r=-0,51 для женщин и r=-0,55 для мужчин<ref>{{Статья|автор=Katarina Nordfjäll, Ulrika Svenson, Karl-Fredrik Norrback, Rolf Adolfsson, Göran Roos|заглавие=Large-scale parent–child comparison confirms a strong paternal influence on telomere length|ссылка=http://www.nature.com/doifinder/10.1038/ejhg.2009.178|язык=En|издание=European Journal of Human Genetics|год=2010/03|том=18|выпуск=3|страницы=385—389|issn=1476-5438|doi=10.1038/ejhg.2009.178}}</ref>. Корреляция между экспрессией p16INK4a в Т-клетках r=0,56<ref>{{Cite web|url=http://www.molvis.org/molvis/v18/a86|title=High expression of p16INK4a and low
Существуют биологические часы, основанные на а) длине [[Теломеры|теломер]] б) уровне экспрессии p16INK4a<ref>{{Статья |автор=Manuel Collado, Maria A. Blasco, Manuel Serrano |заглавие=Cellular Senescence in Cancer and Aging |ссылка=http://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0092867407008902 |издание=[[Cell (журнал)|Cell]] |том=130 |выпуск=2 |страницы=223—233 |doi=10.1016/j.cell.2007.07.003 |язык=en |издательство=[[Cell Press]] |archivedate=2017-07-22 |archiveurl=https://web.archive.org/web/20170722115359/http://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0092867407008902 }}</ref> в) мутациях в микросателлитах<ref>{{Статья|автор=Peter Forster, Carsten Hohoff, Bettina Dunkelmann, Marianne Schürenkamp, Heidi Pfeiffer|заглавие=Elevated germline mutation rate in teenage fathers|ссылка=http://rspb.royalsocietypublishing.org/content/282/1803/20142898|язык=en|издание=Proc. R. Soc. B|год=2015-03-22|том=282|выпуск=1803|страницы=20142898|issn=0962-8452, 1471-2954|doi=10.1098/rspb.2014.2898|archivedate=2017-06-30|archiveurl=https://web.archive.org/web/20170630195553/http://rspb.royalsocietypublishing.org/content/282/1803/20142898}}</ref>. Корреляция в случае (а) r=-0,51 для женщин и r=-0,55 для мужчин<ref>{{Статья|автор=Katarina Nordfjäll, Ulrika Svenson, Karl-Fredrik Norrback, Rolf Adolfsson, Göran Roos|заглавие=Large-scale parent–child comparison confirms a strong paternal influence on telomere length|ссылка=http://www.nature.com/doifinder/10.1038/ejhg.2009.178|язык=En|издание=European Journal of Human Genetics|год=2010/03|том=18|выпуск=3|страницы=385—389|issn=1476-5438|doi=10.1038/ejhg.2009.178}}</ref>. Корреляция между экспрессией p16INK4a в Т-клетках r=0,56<ref>{{Cite web|url=http://www.molvis.org/molvis/v18/a86|title=High expression of p16INK4a and low expression of Bmi1 are associated with endothelial cellular senescence in the human cornea|author=Wang, Ye, Zang, Xinjie, Wang, Yao, Chen, Peng|date=2012-04-03|publisher=www.molvis.org|accessdate=2017-12-01|archive-date=2017-12-03|archive-url=https://web.archive.org/web/20171203153827/http://www.molvis.org/molvis/v18/a86/|url-status=live}}</ref>.
Перспективными биологическими часами являются часы старения сетчатки «eyeAge» по фотографиям [[Глазное дно|глазного дна]], разработанные с помощью компьютерной модели [[Глубокое обучение|глубокого обучения]], способной предсказывать старение людей во временных масштабах менее года с точностью 71 %<ref>Ahadi S, Wilson KA., Babenko B et al. (2022). [https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2022.07.25.501485v1 Longitudinal fundus imaging and its genome-wide association analysis provide evidence for a human retinal aging clock] {{Wayback|url=https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2022.07.25.501485v1 |date=20220802181030 }}. bioRxiv. {{doi|10.1101/2022.07.25.501485}}</ref><ref>Le Goallec, A., Diai, S., Collin, S., Vincent, T., & Patel, C. J. (2021). [https://doi.org/10.1101/2021.06.24.21259471 Identifying the genetic and non-genetic factors associated with accelerated eye aging by using deep learning to predict age from fundus and optical coherence tomography images]. medRxiv. </ref>.
expression of Bmi1 are associated with endothelial cellular
senescence in the human cornea|author=Wang, Ye, Zang, Xinjie, Wang, Yao, Chen, Peng|date=2012-04-03|publisher=www.molvis.org|accessdate=2017-12-01}}</ref>.


Был проведён ряд работ (Ванг и коллеги<ref>{{Статья|автор=Tina Wang, Brian Tsui, Jason F. Kreisberg, Neil A. Robertson, Andrew M. Gross |заглавие=Epigenetic aging signatures in mice livers are slowed by dwarfism, calorie restriction and rapamycin treatment |ссылка=https://doi.org/10.1186/s13059-017-1186-2 |издание={{Нп3|BioMed Central}} |год=2017-03-28 |том=18 |страницы=57 |issn=1474-760X |doi=10.1186/s13059-017-1186-2 |язык=en }}</ref>, Петкович и коллеги<ref>{{Статья|автор=Daniel A. Petkovich, Dmitriy I. Podolskiy, Alexei V. Lobanov, Sang-Goo Lee, Richard A. Miller|заглавие=Using DNA Methylation Profiling to Evaluate Biological Age and Longevity Interventions|ссылка=http://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S1550413117301687|издание=Cell Metabolism|том=25|выпуск=4|страницы=954—960.e6|doi=10.1016/j.cmet.2017.03.016}}</ref>), исследующих, имеют ли мыши сходные с людьми изменения в паттернах метилирования с возрастом. Исследователи обнаружили, что эпигенетический возраст мышей, у которых искусственно увеличивали продолжительность жизни (с помощью контроля калорийности питания или введения в пищу рапамицина), был значительно меньше, чем у контрольной группы того же возраста.
Был проведён ряд работ (Ванг и коллеги<ref>{{Статья|автор=Tina Wang, Brian Tsui, Jason F. Kreisberg, Neil A. Robertson, Andrew M. Gross |заглавие=Epigenetic aging signatures in mice livers are slowed by dwarfism, calorie restriction and rapamycin treatment |ссылка=https://doi.org/10.1186/s13059-017-1186-2 |издание={{Нп3|BioMed Central}} |год=2017-03-28 |том=18 |страницы=57 |issn=1474-760X |doi=10.1186/s13059-017-1186-2 |язык=en }}</ref>, Петкович и коллеги<ref>{{Статья|автор=Daniel A. Petkovich, Dmitriy I. Podolskiy, Alexei V. Lobanov, Sang-Goo Lee, Richard A. Miller|заглавие=Using DNA Methylation Profiling to Evaluate Biological Age and Longevity Interventions|ссылка=http://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S1550413117301687|издание=Cell Metabolism|том=25|выпуск=4|страницы=954—960.e6|doi=10.1016/j.cmet.2017.03.016|archivedate=2018-06-17|archiveurl=https://web.archive.org/web/20180617050138/https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S1550413117301687}}</ref>), исследующих, имеют ли мыши сходные с людьми изменения в паттернах метилирования с возрастом. Исследователи обнаружили, что эпигенетический возраст мышей, у которых искусственно увеличивали продолжительность жизни (с помощью контроля калорийности питания или введения в пищу рапамицина), был значительно меньше, чем у контрольной группы того же возраста.


Эпигенетические часы, созданные для предсказания возраста у мышей, основаны на 329 уникальных CpG-динуклеотидах, и имеют среднюю абсолютную ошибку равную 4 неделям (5% от продолжительности жизни). Попытки использовать человеческие часы на мышах показали, что человеческие часы не полностью консервативны в мышах. Различия в часах мышей и человека позволяют предположить, что эпигенетические часы стоит калибровать отдельно для разных видов.
Эпигенетические часы, созданные для предсказания возраста у мышей, основаны на 329 уникальных CpG-динуклеотидах, и имеют среднюю абсолютную ошибку равную 4 неделям (5 % от продолжительности жизни). Попытки использовать человеческие часы на мышах показали, что человеческие часы не полностью консервативны в мышах. Различия в часах мышей и человека позволяют предположить, что эпигенетические часы стоит калибровать отдельно для разных видов.


Перспективным направлением кажется разработка эпигенетических часов для определения возраста диких и домашних животных<ref>{{Статья|автор=Ricardo De Paoli-Iseppi, Bruce E. Deagle, Clive R. McMahon, Mark A. Hindell, Joanne L. Dickinson|заглавие=Measuring Animal Age with DNA Methylation: From Humans to Wild Animals|ссылка=http://journal.frontiersin.org/article/10.3389/fgene.2017.00106/full|язык=en|издание=Frontiers in Genetics|год=2017|том=8|issn=1664-8021|doi=10.3389/fgene.2017.00106}}</ref>.
Перспективным направлением кажется разработка эпигенетических часов для определения возраста диких и домашних животных<ref>{{Статья|автор=Ricardo De Paoli-Iseppi, Bruce E. Deagle, Clive R. McMahon, Mark A. Hindell, Joanne L. Dickinson|заглавие=Measuring Animal Age with DNA Methylation: From Humans to Wild Animals|ссылка=http://journal.frontiersin.org/article/10.3389/fgene.2017.00106/full|язык=en|издание=Frontiers in Genetics|год=2017|том=8|issn=1664-8021|doi=10.3389/fgene.2017.00106|archivedate=2017-09-04|archiveurl=https://web.archive.org/web/20170904145119/http://journal.frontiersin.org/article/10.3389/fgene.2017.00106/full}}</ref>.


== См. также ==
== См. также ==
Строка 50: Строка 64:
* [[Метилирование ДНК]]
* [[Метилирование ДНК]]
* [[Старение человека]]
* [[Старение человека]]
*[[Исследования долгожителей]]
* [[Исследования долгожителей]]


== Ссылки ==
== Примечания ==
{{примечания}}
<references />


== Литература ==
== Литература ==
* Simpson, D. J., & Chandra, T. (2021). [https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1111/acel.13452 Epigenetic age prediction]. Aging Cell, e13452. {{doi|10.1111/acel.13452}}
* Джагаров Д.Э. (2018). [https://elibrary.ru/item.asp?id=36674492 Эпигенетика старения: прорывное направление геронтологии?] УСПЕХИ ГЕРОНТОЛОГИИ, 2018, Т. 31, № 5, стр. 628-632
* Джагаров Д. Э. (2018). [https://elibrary.ru/item.asp?id=36674492 Эпигенетика старения: прорывное направление геронтологии?] УСПЕХИ ГЕРОНТОЛОГИИ, 2018, Т. 31, № 5, стр. 628—632
* Gillespie, S. L., Hardy, L. R., & Anderson, C. M. (2019). Patterns of DNA methylation as an indicator biological aging: State of the science and future directions in precision health promotion. Nursing Outlook. https://doi.org/10.1016/j.outlook.2019.05.006
* Gillespie, S. L., Hardy, L. R., & Anderson, C. M. (2019). Patterns of DNA methylation as an indicator biological aging: State of the science and future directions in precision health promotion. Nursing Outlook. https://doi.org/10.1016/j.outlook.2019.05.006
* Horvath, S., & Raj, K. (2018). DNA methylation-based biomarkers and the epigenetic clock theory of ageing. Nature Reviews Genetics, 19(6):371-384. {{doi|10.1038/s41576-018-0004-3}}.
* Horvath, S., & Raj, K. (2018). DNA methylation-based biomarkers and the epigenetic clock theory of ageing. Nature Reviews Genetics, 19(6):371-384. {{doi|10.1038/s41576-018-0004-3}}.
* Fransquet, P. D., Wrigglesworth, J., Woods, R. L., Ernst, M. E., & Ryan, J. (2019). The epigenetic clock as a predictor of disease and mortality risk: a systematic review and meta-analysis. Clinical epigenetics, 11(1), 62. {{doi|10.1186/s13148-019-0656-7}} {{PMC|6458841}}
* Fransquet, P. D., Wrigglesworth, J., Woods, R. L., Ernst, M. E., & Ryan, J. (2019). The epigenetic clock as a predictor of disease and mortality risk: a systematic review and meta-analysis. Clinical epigenetics, 11(1), 62. {{doi|10.1186/s13148-019-0656-7}} {{PMC|6458841}}
* Bell, C. G., Lowe, R., Adams, P. D., Baccarelli, A. A., Beck, S., Bell, J. T., ... & Ideker, T. (2019). [https://genomebiology.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13059-019-1824-y "DNA methylation aging clocks: challenges and recommendations"]. Genome Biology, 20(1), 249. {{doi|10.1186/s13059-019-1824-y}}
* Bell, C. G., Lowe, R., Adams, P. D., Baccarelli, A. A., Beck, S., Bell, J. T., & Ideker, T. (2019). [https://genomebiology.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13059-019-1824-y «DNA methylation aging clocks: challenges and recommendations»]. Genome Biology, 20(1), 249. {{doi|10.1186/s13059-019-1824-y}}
* {{статья |заглавие=Current Understanding of DNA Methylation and Age-related Disease |издание=OBM Genetics |том=2 |номер=2 |страницы=1 |doi=10.21926/obm.genet.1802016 |язык=en |тип=journal |автор=Aquino, Eunise M.; Benton, Miles C.; Haupt, Larisa M.; Sutherland, Heidi G.; riffiths, Lyn R. G; Lea, Rodney A. |число=12 |месяц=4 |год=2018}}
* {{статья |заглавие=Current Understanding of DNA Methylation and Age-related Disease |издание=OBM Genetics |том=2 |номер=2 |страницы=1 |doi=10.21926/obm.genet.1802016 |язык=en |тип=journal |автор=Aquino, Eunise M.; Benton, Miles C.; Haupt, Larisa M.; Sutherland, Heidi G.; riffiths, Lyn R. G; Lea, Rodney A. |число=12 |месяц=4 |год=2018}}
* Topart, C., Werner, E. & Arimondo, P.B. (2020). Wandering along the epigenetic timeline. Clin Epigenet 12, Article number: 97(2020) https://doi.org/10.1186/s13148-020-00893-7
* Topart, C., Werner, E. & Arimondo, P.B. (2020). Wandering along the epigenetic timeline. Clin Epigenet 12, Article number: 97(2020) https://doi.org/10.1186/s13148-020-00893-7
* Bergsma, T., & Rogaeva, E. (2020). DNA Methylation Clocks and Their Predictive Capacity for Aging Phenotypes and Healthspan. Neuroscience Insights, 15, 2633105520942221. {{doi|10.1177/2633105520942221}} {{PMC|7376380}} {{PMID|32743556}}
* Bergsma, T., & Rogaeva, E. (2020). DNA Methylation Clocks and Their Predictive Capacity for Aging Phenotypes and Healthspan. Neuroscience Insights, 15, 2633105520942221. {{doi|10.1177/2633105520942221}} {{PMC|7376380}} {{PMID|32743556}}
* Warner, B., Ratner, E., Datta, A., & Lendasse, A. (2024). A systematic review of phenotypic and epigenetic clocks used for aging and mortality quantification in humans. Aging. 16(17), 12414—12427 PMID 39215995 {{DOI|10.18632/aging.206098}}


{{внешние ссылки}}
{{внешние ссылки}}


[[Категория:Геронтология]]
[[Категория:Биогеронтология]]
[[Категория:Молекулярная биология]]
[[Категория:Молекулярная биология]]
[[Категория:Продолжительность жизни]]
[[Категория:Продолжительность жизни]]
[[Категория:Часы]]

Текущая версия от 19:51, 28 ноября 2024

Эпигенети́ческие часы́ — это совокупность эпигенетических меток ДНК, позволяющая определить биологический возраст ткани, клетки или органа. Наиболее известным примером эпигенетических часов являются часы Стива Хорвата, учитыващие 353 эпигенетических маркера человеческого генома[1][2][3]. Разработаны и другие версии эпигенетических часов: часы К. Вейднер, основанные на метилировании трёх CpG динуклеотидов[4], часы И. Флорат[5], сложные часы Г. Ханнума[6] и часы К. Джулиани, показатель которых рассчитываются по метилированию трёх генов в образцах ДНК из дентина[7].

История открытия

[править | править код]

О значительном влиянии возраста на уровень метилирования ДНК было известно с 1960-х годов[8]. Большое количество работ описывает наборы CpG-динуклеотидов, метилирование которых коррелирует с возрастом[9][10][11]. Несколько работ посвящено оценке биологического возраста по метилированию ДНК слюны[12] или крови[6].

Предпосылки к созданию эпигенетических часов

[править | править код]

Возраст является одной из фундаментальных характеристик организма, и потому биомаркеры старения находят себе множество применений в биологических исследованиях. Биологические часы старения могут быть использованы в следующих областях:

  • проверке обоснованности различных теорий старения,
  • диагностировании возрастных заболеваний, определении подтипов рака,
  • прогнозировании возникновения заболеваний,
  • как характеристика терапевтических воздействий, в том числе омолаживающих техник,
  • в исследовании биологии развития и дифференцировки клеток,
  • в судебной медицине.

В общем случае, биологические часы могут быть полезны в исследовании причин старения и борьбы с ним.

Связь с причинами биологического старения

[править | править код]

До конца не ясно, что именно измеряется эпигенетическими часами. Гипотеза профессора Хорвата заключалась в том, что получаемый по результатам расчётов возраст отражает суммарный эффект от систем введения эпигенетических модификаций организма. Большинство возрастных изменений метилирования ДНК являются тканеспецифичными, за исключением метилирования промотора гена ELOVL2, который функционирует как главный регулятор синтеза (удлинения) полиненасыщенных жирных кислот (ПНЖК), необходимых для эффективного функционирования эндоплазматического ретикулума и митохондрий[13][14]. Поэтому были разработаны упрощённые варианты эпигенетических часов универсальных для всех тканей, основанные на определении возраста по степени метилирования только одного CpG в гене ELOVL2[15][16].

Возраст, рассчитываемый по метилированию ДНК, предсказывает смертность от всех причин в пожилом возрасте[17][18], что позволяет предположить наличие связи между метилированием и причиной старения людей[17]. Однако, маловероятно, что используемые в методе 353 CpG-пары непосредственно играют роль в процессе старения[1]. Более вероятно, что эпигенетические часы детектируют системный эффект от эпигенома. С помощью эпигенетических часов удалось показать, что «старение действительно эволюционно консервативно и связано с процессами развития у всех видов млекопитающих».[19][20]

Для понимания сути эпигенетических часов было бы целесообразно провести сравнение и найти глубинные процессы опосредствующие взаимосвязь между показаниями эпигенетических часов и часами старения на основе транскриптома[21][22][23][24][25], а также на основе данных протеома.[26][27][28][29] По утверждениям авторов протеомных часов их модель протеомного возраста предсказывала смертность более точно, чем хронологический возраст и индекс старческой немощи.[30][29] Метод протеомных часов базируется на технологии SomaScan измеряющей флуоресценцию аптамеров связавшихся с белками-мишенями. С помощью этих аптамеров, созданных с помощью универсальной химической технологии, которая наделяет нуклеотиды белковоподобными функциональными группами для открытия белков-биомаркеров, удается одновременно (и очень дёшево) измерять тысячи белков в небольших объёмах образцов (15 мкл сыворотки или плазмы).[31] Самое главное это то что с помощью анализа данных о белках наиболее сильно изменяющихся при старении можно найти и оценить эффективность целевых лекарств против старения.[29]

Обнаружено, что большинство возрастных CpG соседствуют с генами развития и старение может сопровождаться повышенной экспрессией генов развития[32][29]. Соответственно, эти CpGs находятся в бивалентных доменах хроматина и мишенях репрессируемых polycomb, которые являются элементами, контролирующими экспрессию онтогенетических генов. В то время как повышенное метилирование CpGs в энхансерах, вероятно, подавляет экспрессию генов, метилирование CpGs в двухвалентных доменах хроматина, с другой стороны, может стимулировать экспрессию соответствующих нижестоящих локусов, которые часто являются генами развития[32][19].

Суточные колебания эпигенетического возраста

[править | править код]

Обнаружено что эпигенетические прогнозы возраста демонстрируют 24-часовую периодичность[33]. В частности, около полуночи часы показывали более молодой возраст, а в полдень более старый[33]. Эти данные о циркадных изменениях показателей эпигенетических часов подчеркивают важность использования одного и того же времени суток для получения точных оценок эпигенетического возраста.

Эпигенетические часы Хорвата

[править | править код]

Эпигенетические часы Хорвата были разработаны Стивом Хорватом, профессором генетики человека и биостатистики в Калифорнийском университете в Лос-Анджелесе. Статья на данную тему была впервые опубликована 21 октября 2013 года в журнале Genome Biology[1]. Хорват более 4 лет собирал открытые данные по метилированию человеческой ДНК и определял подходящие статистические методы. История данного открытия была освещена в журнале Nature[34]. При разработке часов использовались 8000 образцов из 82 наборов данных по метилированию ДНК, полученных на платформе Illumina. Главная инновационная особенность эпигенетических часов Хорвата — это их широкий спектр применимости. Они позволяют предсказывать возраст независимо от ткани, без введения каких-либо дополнительных корректировок[1]. Данная особенность позволяет сравнивать биологический возраст разных тканей внутри одного организма, используя одни и те же часы старения.

Термин «часы» в данном случае определяется как метод оценки возраста, основанный на 353 эпигенетических маркерах ДНК. Устанавливаемый показатель имеет следующие характеристики: во-первых, он близок к нулю в эмбриональных и индуцированных стволовых клетках, во-вторых, он коррелирует с номером пересева клеток и в-третьих, метод применим к тканям шимпанзе (которые используют в качестве аналогов человеческим тканям в некоторых исследованиях).

Рост организма (и сопутствующее деление клеток) приводит к высокой скорости «хода» эпигенетических часов, которая уменьшается до константного значения (линейной зависимости) после достижения человеком 20 лет[1]. Многие физиологические и ментальные показатели старения коррелируют с эпигенетическими часами[35].

Средняя ошибка в определении возраста равна 3,6 года среди широкого спектра тканей и типов клеток[1]. Метод хорошо работает как в гетерогенных тканях, так и в отдельных клеточных линиях. Предсказываемый методом Хорвата возраст имеет коэффициент корреляции Пирсона равный r=0,96 с хронологическим возрастом[1], что очень близко к максимальному значению — единице.

Существует онлайн калькулятор, в который можно загрузить данные по метилированию генома и получить оценку эпигенетического возраста методом Ховарта.

Эпигенетические часы Ханнума

[править | править код]

В один год со статьёй об эпигенетических часах Хорвата было опубликовано и другое похожее исследование[6]. Авторы, в том числе Грегори Ханнум, построили модель количественной оценки старения, используя измерения более 450 000 CpG-динуклеотидов из клеток крови людей возраста от 19 до 101 года. Из многих CpG статистическими методами была выявлена 71 позиция, по которым выстраивалась итоговая модель расчёта возраста. Согласно авторам, на скорость эпигенетического старения влияет пол человека и вариации генома.

В оригинальной работе сказано, что модель работает не только для клеток крови, но и в других тканях. Некоторые более поздние работы, однако, подчёркивают, что часы Ханнума являются специфичными для крови, а часы Хорвата можно применять на самых разных образцах[36]. Есть и работы, ссылающиеся на эпигенетические часы Хорвата и Ханнума, как на равнозначные[37][38]. В исследовании, проведённом на небольшой группе долгожителей, часы Ханнума дали более точные оценки возраста по данным метилирования ДНК лейкоцитов, чем часы Хорвата[36].

Эпигенетические часы на основе ретротранспозонов

[править | править код]

Ряд данных свидетельствует о корреляции между старением, хроническими заболеваниями и реактивацией определенных ретроэлементов, в первую очередь LINEs и эндогенного ретровируса человека HERV-K (Human endogenous retrovirus K).[39][40] Для поддержки гипотезы о нарушении регуляции эндогенных ретроэлементов как одной из первопричин старения и возрастных заболеваний, были сконструированы эпигенетические часы на основе данных о метилировании ДНК ретроэлементов.[41][42]

Эпигенетические часы на основе небольшого количества сайтов CpG

[править | править код]

Несмотря на то что часы, использующие сотни сайтов CpG могут более точно отражать биологический возраст, их использование на практике осложняется их дороговизной. Поэтому было разработано несколько вариантов эпигенетических часов основанных на небольшом количестве сайтов CpG с сохранением или даже увеличением точности[43][44]. Уменьшение числа сайтов CpG позволяет кроме того стандартизировать, сделать сопоставимыми результаты полученные разными лабораториями[45][46], а также использовать методы машинного обучения для создания новых, более точных часов[47][48]. К числу наиболее часто используемых в таких часах относятся гены: ELOVL2 (сайт cg16867657)[13][49][16], а также EDARADD[англ.][50][46], C1orf132[51], TRIM59, FHL2, и KLF14[52][43]

Другие версии биологических часов

[править | править код]

Существуют биологические часы, основанные на а) длине теломер б) уровне экспрессии p16INK4a[53] в) мутациях в микросателлитах[54]. Корреляция в случае (а) r=-0,51 для женщин и r=-0,55 для мужчин[55]. Корреляция между экспрессией p16INK4a в Т-клетках r=0,56[56]. Перспективными биологическими часами являются часы старения сетчатки «eyeAge» по фотографиям глазного дна, разработанные с помощью компьютерной модели глубокого обучения, способной предсказывать старение людей во временных масштабах менее года с точностью 71 %[57][58].

Был проведён ряд работ (Ванг и коллеги[59], Петкович и коллеги[60]), исследующих, имеют ли мыши сходные с людьми изменения в паттернах метилирования с возрастом. Исследователи обнаружили, что эпигенетический возраст мышей, у которых искусственно увеличивали продолжительность жизни (с помощью контроля калорийности питания или введения в пищу рапамицина), был значительно меньше, чем у контрольной группы того же возраста.

Эпигенетические часы, созданные для предсказания возраста у мышей, основаны на 329 уникальных CpG-динуклеотидах, и имеют среднюю абсолютную ошибку равную 4 неделям (5 % от продолжительности жизни). Попытки использовать человеческие часы на мышах показали, что человеческие часы не полностью консервативны в мышах. Различия в часах мышей и человека позволяют предположить, что эпигенетические часы стоит калибровать отдельно для разных видов.

Перспективным направлением кажется разработка эпигенетических часов для определения возраста диких и домашних животных[61].

Примечания

[править | править код]
  1. 1 2 3 4 5 6 7 Steve Horvath. DNA methylation age of human tissues and cell types (англ.) // BioMed Central[англ.]. — 2013-12-10. — Vol. 14. — P. 3156. — ISSN 1474-760X. — doi:10.1186/gb-2013-14-10-r115.
  2. Steve Horvath. Erratum to: DNA methylation age of human tissues and cell types (англ.) // BioMed Central[англ.]. — 2015-05-13. — Vol. 16. — P. 96. — ISSN 1465-6906. — doi:10.1186/s13059-015-0649-6.
  3. "Scientist uncovers internal clock able to measure age of most human tissues; Women's breast tissue ages faster than rest of body". ScienceDaily (англ.). Архивировано 17 февраля 2019. Дата обращения: 30 ноября 2017.
  4. Carola Ingrid Weidner, Qiong Lin, Carmen Maike Koch, Lewin Eisele, Fabian Beier. Aging of blood can be tracked by DNA methylation changes at just three CpG sites (англ.) // BioMed Central[англ.]. — 2014-02-03. — Vol. 15. — P. R24. — ISSN 1474-760X. — doi:10.1186/gb-2014-15-2-r24.
  5. Ines Florath, Katja Butterbach, Heiko Müller, Melanie Bewerunge-Hudler, Hermann Brenner. Cross-sectional and longitudinal changes in DNA methylation with age: an epigenome-wide analysis revealing over 60 novel age-associated CpG sites // Human Molecular Genetics[англ.]. — Oxford University Press, 2014-03-01. — Т. 23, вып. 5. — С. 1186—1201. — ISSN 0964-6906. — doi:10.1093/hmg/ddt531. Архивировано 10 декабря 2017 года.
  6. 1 2 3 Gregory Hannum, Justin Guinney, Ling Zhao, Li Zhang, Guy Hughes. Genome-wide Methylation Profiles Reveal Quantitative Views of Human Aging Rates // Molecular Cell. — Т. 49, вып. 2. — С. 359—367. — doi:10.1016/j.molcel.2012.10.016. Архивировано 14 октября 2017 года.
  7. Cristina Giuliani, Elisabetta Cilli, Maria Giulia Bacalini, Chiara Pirazzini, Marco Sazzini. Inferring chronological age from DNA methylation patterns of human teeth (англ.) // American Journal of Physical Anthropology. — 2016-04-01. — Vol. 159, iss. 4. — P. 585—595. — ISSN 1096-8644. — doi:10.1002/ajpa.22921. Архивировано 2 декабря 2017 года.
  8. G. D. Berdyshev, G. K. Korotaev, G. V. Boiarskikh, B. F. Vaniushin. [Nucleotide composition of DNA and RNA from somatic tissues of humpback and its changes during spawning] // Biokhimiia (Moscow, Russia). — September 1967. — Т. 32, вып. 5. — С. 988—993. — ISSN 0320-9725. Архивировано 1 декабря 2017 года.
  9. Steve Horvath, Yafeng Zhang, Peter Langfelder, René S. Kahn, Marco PM Boks. Aging effects on DNA methylation modules in human brain and blood tissue (англ.) // BioMed Central[англ.]. — 2012-10-03. — Vol. 13. — P. R97. — ISSN 1474-760X. — doi:10.1186/gb-2012-13-10-r97.
  10. Vardhman K. Rakyan, Thomas A. Down, Siarhei Maslau, Toby Andrew, Tsun-Po Yang. Human aging-associated DNA hypermethylation occurs preferentially at bivalent chromatin domains (англ.) // Genome Research. — 2010-04-01. — Vol. 20, iss. 4. — P. 434—439. — ISSN 1549-5469 1088-9051, 1549-5469. — doi:10.1101/gr.103101.109. Архивировано 29 августа 2015 года.
  11. Andrew E. Teschendorff, Usha Menon, Aleksandra Gentry-Maharaj, Susan J. Ramus, Daniel J. Weisenberger. Age-dependent DNA methylation of genes that are suppressed in stem cells is a hallmark of cancer (англ.) // Genome Research. — 2010-04-01. — Vol. 20, iss. 4. — P. 440—446. — ISSN 1549-5469 1088-9051, 1549-5469. — doi:10.1101/gr.103606.109. Архивировано 2 июня 2018 года.
  12. Sven Bocklandt, Wen Lin, Mary E. Sehl, Francisco J. Sánchez, Janet S. Sinsheimer. Epigenetic Predictor of Age (англ.) // PLOS One. — Public Library of Science, 2011-06-22. — Vol. 6, iss. 6. — P. e14821. — ISSN 1932-6203. — doi:10.1371/journal.pone.0014821. Архивировано 20 сентября 2017 года.
  13. 1 2 Slieker, R. C., Relton, C. L., Gaunt, T. R., Slagboom, P. E., & Heijmans, B. T. (2018). Age-related DNA methylation changes are tissue-specific with ELOVL2 promoter methylation as exception. Epigenetics & chromatin, 11(1), 1-11. PMID 29848354 PMC 5975493 doi:10.1186/s13072-018-0191-3
  14. Li, X., Wang, J., Wang, L., Gao, Y., Feng, G., Li, G., … & Zhang, K. (2022). Lipid metabolism dysfunction induced by age-dependent DNA methylation accelerates aging. Signal Transduction and Targeted Therapy, 7(1), 1-12. PMID 35610223 PMC 9130224 doi:10.1038/s41392-022-00964-6
  15. Garagnani, P., Bacalini, M. G., Pirazzini, C., Gori, D., Giuliani, C., Mari, D., … & Franceschi, C. (2012). Methylation of ELOVL2 gene as a new epigenetic marker of age. Aging cell, 11(6), 1132—1134. PMID 23061750 doi:10.1111/acel.12005
  16. 1 2 Manco, L., & Dias, H. C. (2022). DNA methylation analysis of ELOVL2 gene using droplet digital PCR for age estimation purposes. Forensic Science International, 333, 111206. PMID 35131731 doi:10.1016/j.forsciint.2022.111206
  17. 1 2 Brian H. Chen, Riccardo E. Marioni, Elena Colicino, Marjolein J. Peters, Cavin K. Ward-Caviness. DNA methylation-based measures of biological age: meta-analysis predicting time to death // Aging. — Т. 8, вып. 9. — С. 1844—1865. — doi:10.18632/aging.101020. Архивировано 9 сентября 2019 года.
  18. Riccardo E. Marioni, Sonia Shah, Allan F. McRae, Brian H. Chen, Elena Colicino. DNA methylation age of blood predicts all-cause mortality in later life (англ.) // BioMed Central[англ.]. — 2015-01-30. — Vol. 16. — P. 25. — ISSN 1465-6906. — doi:10.1186/s13059-015-0584-6.
  19. 1 2 Ake T. Lu, Zhe Fei, Amin Haghani, Todd R. Robeck et al., & Steve Horvath (2021). Universal DNA methylation age across mammalian tissues Архивная копия от 21 января 2021 на Wayback Machine. biorxiv.org doi:10.1101/2021.01.18.426733
  20. Arneson, A., Haghani, A., Thompson, M. J., Pellegrini, M., Kwon, S. B., Vu, H. T., … & Horvath, S. (2021). A mammalian methylation array for profiling methylation levels at conserved sequences Архивная копия от 21 июня 2021 на Wayback Machine. bioRxiv, 2021-01. doi:10.1101/2021.01.07.425637
  21. Meyer, D., & Schumacher, B. (2020). A transcriptome based aging clock near the theoretical limit of accuracy Архивная копия от 29 ноября 2020 на Wayback Machine. bioRxiv. doi:10.1101/2020.05.29.123430
  22. Fleischer, J. G., Schulte, R., Tsai, H. H., Tyagi, S., Ibarra, A., Shokhirev, M. N., … & Navlakha, S. (2018). Predicting age from the transcriptome of human dermal fibroblasts. Genome biology, 19(1), 221. doi:10.1186/s13059-018-1599-6 PMC 6300908 PMID 30567591
  23. Shokhirev, M. N., & Johnson, A. A. (2021). Modeling the human aging transcriptome across tissues, health status, and sex. Aging cell, 20(1), e13280. PMC 7811842 doi:10.1111/acel.13280
  24. Wang, F., Yang, J., Lin, H., Li, Q., Ye, Z., Lu, Q., … & Tian, G. (2020). Improved human age prediction by using gene expression profiles from multiple tissues. Frontiers in Genetics, 11. PMC 7546819 doi:10.3389/fgene.2020.01025
  25. LaRocca, T. J. , Cavalier, A. N. , & Wahl, D. (2020). Repetitive elements as a transcriptomic marker of aging: Evidence in multiple datasets and models. Aging Cell, 19(7), e13167. PMID 32500641 PMC 7412685 doi:10.1111/acel.13167
  26. Lehallier, B., Shokhirev, M. N., Wyss‐Coray, T., & Johnson, A. A. (2020). Data mining of human plasma proteins generates a multitude of highly predictive aging clocks that reflect different aspects of aging. Aging cell, 19(11), e13256. PMID 33031577 PMC 7681068 doi:10.1111/acel.13256
  27. Johnson, A. A., Shokhirev, M. N., Wyss-Coray, T., & Lehallier, B. (2020). Systematic review and analysis of human proteomics aging studies unveils a novel proteomic aging clock and identifies key processes that change with age. Ageing research reviews, 101070. PMID 32311500 doi:10.1016/j.arr.2020.101070
  28. Moaddel, R., Ubaida‐Mohien, C., Tanaka, T., Lyashkov, A., Basisty, N., Schilling, B., … & Ferrucci, L. (2021). Proteomics in aging research: A roadmap to clinical, translational research. Aging Cell, e13325. PMID 33730416 doi:10.1111/acel.13325
  29. 1 2 3 4 Johnson, A. A., Shokhirev, M. N., & Lehallier, B. (2021). The protein inputs of an ultra-predictive aging clock represent viable anti-aging drug targets. Ageing Research Reviews, 70, 101404. PMID 34242807 doi:10.1016/j.arr.2021.101404
  30. Sathyan, S., Ayers, E., Gao, T., Weiss, E. F., Milman, S., Verghese, J., & Barzilai, N. (2020). Plasma proteomic profile of age, health span, and all‐cause mortality in older adults. Aging cell, 19(11), e13250. PMID 33089916 PMC 7681045 doi:10.1111/acel.13250
  31. Gold, L., Ayers, D., Bertino, J., Bock, C., Bock, A., Brody, E., ,,, & Zichi, D. (2010). Aptamer-based multiplexed proteomic technology for biomarker discovery. PLoS One. 2010; 5(12): e15004 PMID 21165148 PMC 3000457 doi:10.1371/journal.pone.0015004
  32. 1 2 Horvath, S., Haghani, A., Peng, S., Hales, E. N., Zoller, J. A., Raj, K., … & Finno, C. J. (2021). DNA methylation aging and transcriptomic studies in horses. bioRxiv.doi:10.1101/2021.03.11.435032
  33. 1 2 Koncevičius, K., Nair, A., Šveikauskaitė, A., Šeštokaitė, A., Kazlauskaitė, A., Dulskas, A., & Petronis, A. (2024). Epigenetic age oscillates during the day Архивная копия от 7 мая 2024 на Wayback Machine. Aging Cell, e14170. PMID 38638005 doi:10.1111/acel.14170
  34. W. Wayt Gibbs. Biomarkers and ageing: The clock-watcher (англ.) // Nature. — 2014-04-10. — Vol. 508, iss. 7495. — P. 168—170. — doi:10.1038/508168a.
  35. Riccardo E. Marioni, Sonia Shah, Allan F. McRae, Stuart J. Ritchie, Graciela Muniz-Terrera. The epigenetic clock is correlated with physical and cognitive fitness in the Lothian Birth Cohort 1936 // International Journal of Epidemiology. — 2015-08-01. — Т. 44, вып. 4. — С. 1388—1396. — ISSN 0300-5771. — doi:10.1093/ije/dyu277. Архивировано 2 декабря 2017 года.
  36. 1 2 Nicola J Armstrong, Karen A Mather, Anbupalam Thalamuthu, Margaret J Wright, Julian N Trollor. Aging, exceptional longevity and comparisons of the Hannum and Horvath epigenetic clocks // Epigenomics. — 2017-05-01. — Т. 9, вып. 5. — С. 689—700. — ISSN 1750-1911. — doi:10.2217/epi-2016-0179. Архивировано 11 марта 2022 года.
  37. Meaghan J. Jones, Sarah J. Goodman, Michael S. Kobor. DNA methylation and healthy human aging (англ.) // Aging Cell. — 2015-12-01. — Vol. 14, iss. 6. — P. 924—932. — ISSN 1474-9726. — doi:10.1111/acel.12349. Архивировано 10 июля 2015 года.
  38. Michele Zampieri, Fabio Ciccarone, Roberta Calabrese, Claudio Franceschi, Alexander Bürkle. Reconfiguration of DNA methylation in aging (англ.) // Mechanisms of Ageing and Development. — Vol. 151. — P. 60—70. — doi:10.1016/j.mad.2015.02.002.
  39. Yushkova, E., & Moskalev, A. (2023). Transposable elements and their role in aging. Ageing Research Reviews, 86, 101881. PMID 36773759 doi:10.1016/j.arr.2023.101881
  40. Liu, X., Liu, Z., Wu, Z., Ren, J., Fan, Y., Sun, L., ... & Liu, G. H. (2023). Resurrection of endogenous retroviruses during aging reinforces senescence. Cell, 186(2), 287-304. PMID 36610399 doi:10.1016/j.cell.2022.12.017
  41. Ndhlovu, L. C., Bendall, M. L., Dwaraka, V., Pang, A. P., Dopkins, N., Carreras, N., ... & Corley, M. J. (2024). Retro‐age: A unique epigenetic biomarker of aging captured by DNA methylation states of retroelements. Aging Cell, e14288. doi:10.1111/acel.14288
  42. Ndhlovu, L. C., Bendall, M. L., Dwaraka, V., Pang, A. P., Dopkins, N., Carreras, N., ... & Corley, M. J. (2023). Retroelement-Age Clocks: Epigenetic Age Captured by Human Endogenous Retrovirus and LINE-1 DNA methylation states. bioRxiv. PMID 38106164 PMC 10723416 doi:10.1101/2023.12.06.570422
  43. 1 2 Li, A., Mueller, A., English, B., Arena, A., Vera, D., Kane, A. E., & Sinclair, D. A. (2022). Novel feature selection methods for construction of accurate epigenetic clocks. PLoS computational biology, 18(8), e1009938. PMID 35984867 PMC 9432708 doi:10.1371/journal.pcbi.1009938
  44. Johnson, A. A., Torosin, N. S., Shokhirev, M. N., & Cuellar, T. L. (2022). A set of common buccal CpGs that predict epigenetic age and associate with lifespan-regulating genes Архивная копия от 19 октября 2022 на Wayback Machine. iScience, 105304. doi:10.1016/j.isci.2022.105304.
  45. Weidner, C. I., Lin, Q., Koch, C. M., Eisele, L., Beier, F., Ziegler, P., … & Wagner, W. (2014). Aging of blood can be tracked by DNA methylation changes at just three CpG sites. Genome biology, 15(2), 1-12. PMID 24490752 PMC 4053864 doi:10.1186/gb-2014-15-2-r24
  46. 1 2 Daunay, A., Hardy, L. M., Bouyacoub, Y., Sahbatou, M., Touvier, M., Blanché, H., … & How-Kit, A. (2022). Centenarians consistently present a younger epigenetic age than their chronological age with four epigenetic clocks based on a small number of CpG sites. Aging, 14(19), 7718—7733. PMID 36202132 doi:10.18632/aging.204316
  47. Zaguia, A., Pandey, D., Painuly, S., Pal, S. K., Garg, V. K., & Goel, N. (2022). DNA methylation biomarkers-based human age prediction using machine learning. Computational Intelligence and Neuroscience, 2022. PMID 35111213 PMC 8803417 doi:10.1155/2022/8393498
  48. Fan, H., Xie, Q., Zhang, Z., Wang, J., Chen, X., & Qiu, P. (2021). Chronological age prediction: developmental evaluation of DNA methylation-based machine learning models. Frontiers in bioengineering and biotechnology, 9. PMID 35141217 PMC 8819006 doi:10.3389/fbioe.2021.819991
  49. Garagnani, P., Bacalini, M. G., Pirazzini, C., Gori, D., Giuliani, C., Mari, D., … & Franceschi, C. (2012). Methylation of ELOVL 2 gene as a new epigenetic marker of age. Aging cell, 11(6), 1132—1134. PMID 23061750 doi:10.1111/acel.12005
  50. Ni, X. L., Yuan, H. P., Jiao, J., Wang, Z. P., Su, H. B., Lyu, Y., … & Yang, Z. (2022). An epigenetic clock model for assessing the human biological age of healthy aging. Zhonghua yi xue za zhi, 102(2), 119—124. PMID 35012300 doi:10.3760/cma.j.cn112137-20210817-01862
  51. Spólnicka, M., Pośpiech, E., Pepłońska, B., Zbieć-Piekarska, R., Makowska, Ż., Pięta, A., … & Branicki, W. (2018). DNA methylation in ELOVL2 and C1orf132 correctly predicted chronological age of individuals from three disease groups. International journal of legal medicine, 132(1), 1-11. PMID 28725932 PMC 5748441 doi:10.1007/s00414-017-1636-0
  52. Jung, S. E., Lim, S. M., Hong, S. R., Lee, E. H., Shin, K. J., & Lee, H. Y. (2019). DNA methylation of the ELOVL2, FHL2, KLF14, C1orf132/MIR29B2C, and TRIM59 genes for age prediction from blood, saliva, and buccal swab samples. Forensic Science International: Genetics, 38, 1-8. PMID 30300865 doi:10.1016/j.fsigen.2018.09.010
  53. Manuel Collado, Maria A. Blasco, Manuel Serrano. Cellular Senescence in Cancer and Aging (англ.) // Cell. — Cell Press. — Vol. 130, iss. 2. — P. 223—233. — doi:10.1016/j.cell.2007.07.003. Архивировано 22 июля 2017 года.
  54. Peter Forster, Carsten Hohoff, Bettina Dunkelmann, Marianne Schürenkamp, Heidi Pfeiffer. Elevated germline mutation rate in teenage fathers (англ.) // Proc. R. Soc. B. — 2015-03-22. — Vol. 282, iss. 1803. — P. 20142898. — ISSN 1471-2954 0962-8452, 1471-2954. — doi:10.1098/rspb.2014.2898. Архивировано 30 июня 2017 года.
  55. Katarina Nordfjäll, Ulrika Svenson, Karl-Fredrik Norrback, Rolf Adolfsson, Göran Roos. Large-scale parent–child comparison confirms a strong paternal influence on telomere length (англ.) // European Journal of Human Genetics. — 2010/03. — Т. 18, вып. 3. — С. 385—389. — ISSN 1476-5438. — doi:10.1038/ejhg.2009.178.
  56. Wang, Ye, Zang, Xinjie, Wang, Yao, Chen, Peng. High expression of p16INK4a and low expression of Bmi1 are associated with endothelial cellular senescence in the human cornea. www.molvis.org (3 апреля 2012). Дата обращения: 1 декабря 2017. Архивировано 3 декабря 2017 года.
  57. Ahadi S, Wilson KA., Babenko B et al. (2022). Longitudinal fundus imaging and its genome-wide association analysis provide evidence for a human retinal aging clock Архивная копия от 2 августа 2022 на Wayback Machine. bioRxiv. doi:10.1101/2022.07.25.501485
  58. Le Goallec, A., Diai, S., Collin, S., Vincent, T., & Patel, C. J. (2021). Identifying the genetic and non-genetic factors associated with accelerated eye aging by using deep learning to predict age from fundus and optical coherence tomography images. medRxiv.
  59. Tina Wang, Brian Tsui, Jason F. Kreisberg, Neil A. Robertson, Andrew M. Gross. Epigenetic aging signatures in mice livers are slowed by dwarfism, calorie restriction and rapamycin treatment (англ.) // BioMed Central[англ.]. — 2017-03-28. — Vol. 18. — P. 57. — ISSN 1474-760X. — doi:10.1186/s13059-017-1186-2.
  60. Daniel A. Petkovich, Dmitriy I. Podolskiy, Alexei V. Lobanov, Sang-Goo Lee, Richard A. Miller. Using DNA Methylation Profiling to Evaluate Biological Age and Longevity Interventions // Cell Metabolism. — Т. 25, вып. 4. — С. 954—960.e6. — doi:10.1016/j.cmet.2017.03.016. Архивировано 17 июня 2018 года.
  61. Ricardo De Paoli-Iseppi, Bruce E. Deagle, Clive R. McMahon, Mark A. Hindell, Joanne L. Dickinson. Measuring Animal Age with DNA Methylation: From Humans to Wild Animals (англ.) // Frontiers in Genetics. — 2017. — Vol. 8. — ISSN 1664-8021. — doi:10.3389/fgene.2017.00106. Архивировано 4 сентября 2017 года.

Литература

[править | править код]