Фенилкетонурия: различия между версиями
[непроверенная версия] | [непроверенная версия] |
мНет описания правки Метки: ручная отмена через визуальный редактор |
Rave (обсуждение | вклад) отмена правки 141802323 участника 217.118.95.103 (обс.) Метка: отмена |
||
(не показаны 22 промежуточные версии 15 участников) | |||
Строка 15: | Строка 15: | ||
MeshID = D010661 | |
MeshID = D010661 | |
||
}} |
}} |
||
'''Фенилкетонури́я''' — [[наследственное заболевание]] группы [[Ферментопатия|ферментопатий]], связанное с нарушением [[метаболизм]]а [[Аминокислота|аминокислот]], главным образом [[фенилаланин]]а. Несоблюдение низкобелковой диеты сопровождается накоплением фенилаланина и его [[Токсин|токсических]] продуктов, что приводит к тяжёлому поражению [[Центральная нервная система|ЦНС]], проявляющемуся, в частности, в виде [[Умственная отсталость|нарушения умственного развития (фенилпировиноградной олигофрении)]]. Одно из немногих наследственных заболеваний, поддающихся успешному лечению. |
'''Фенилкетонури́я''' — [[наследственное заболевание]] группы [[Ферментопатия|ферментопатий]], связанное с нарушением [[метаболизм]]а [[Аминокислота|аминокислот]], главным образом [[фенилаланин]]а. Несоблюдение низкобелковой диеты сопровождается накоплением фенилаланина и его [[Токсин|токсических]] продуктов, что приводит к тяжёлому поражению [[Центральная нервная система|ЦНС]], проявляющемуся, в частности, в виде [[Умственная отсталость|нарушения умственного развития (фенилпировиноградной олигофрении)]]. Одно из немногих наследственных заболеваний, поддающихся успешному лечению. |
||
== История == |
== История == |
||
Открытие фенилкетонурии связывают с именем норвежского врача [[Ивар Асбьёрн Фёллинг|Ивара Асбьёрна Фёллинга]], описавшего в [[1934 |
Открытие фенилкетонурии связывают с именем норвежского врача [[Ивар Асбьёрн Фёллинг|Ивара Асбьёрна Фёллинга]], описавшего в [[1934 год]]у гиперфенилаланинемию, ассоциированную с [[Умственная отсталость|задержкой умственного развития]]<ref name="Folling">{{статья |заглавие=Ueber Ausscheidung von Phenylbrenztraubensaeure in den Harn als Stoffwechselanomalie in Verbindung mit Imbezillitaet |издание=Ztschr. Physiol. Chem. |том=227 |страницы=169—176 |язык=de |тип=magazin |автор=Folling, A. |год=1934}}</ref>. В [[Норвегия|Норвегии]] заболевание также известно под названием «болезни Фёллинга» ({{lang-no|Føllings sykdom}}) в честь открывателя. |
||
Успешное лечение впервые было разработано и проведено в Англии (Бирмингемский детский госпиталь) группой медицинских работников под руководством Хорста Биккеля в начале 50-х годов XX |
Успешное лечение впервые было разработано и проведено в Англии (Бирмингемский детский госпиталь) группой медицинских работников под руководством Хорста Биккеля в начале 50-х годов XX века, однако настоящий успех пришёл только после широкого применения ранней диагностики фенилкетонурии по повышенному содержанию фенилаланина в крови у новорождённых (метод Гатри, разработанный и внедренный в 1958—1961 гг). |
||
С развитием генетики и накоплением опыта в диагностике и лечении фенилкетонурии стало ясно, что за это заболевание «отвечает» единственный ген, называемый {{нп3|Фенилаланингидроксилаза|PAH|en|Phenylalanine hydroxylase}}<ref>{{Статья|автор = Heidi Chial|заглавие = Rare Genetic Disorders: Learning About Genetic Disease Through Gene Mapping, SNPs, and Microarray Data|издание = Nature Education|тип = |год = 2008|номер = 1|страницы = 192|issn = |ссылка = http://www.nature.com/scitable/topicpage/rare-genetic-disorders-learning-about-genetic-disease-979|archivedate = 2015-04-07|archiveurl = https://web.archive.org/web/20150407113720/http://www.nature.com/scitable/topicpage/rare-genetic-disorders-learning-about-genetic-disease-979}}</ref> ([[12-я хромосома человека|12q]]23.2<ref>[http://omim.org/entry/261600 PHENYLKETONURIA; PKU] {{Wayback|url=http://omim.org/entry/261600 |date=20140529183938 }} // Online Mendelian Inheritance in Man</ref>; ген фенилаланингидроксилазы<ref>{{Cite web |url=http://medbiol.ru/medbiol/pathology/0007c2b3.htm |title=Ген фенилаланингидроксилазы: мутации и фенилкетонурия |access-date=2016-01-08 |archive-date=2016-01-27 |archive-url=https://web.archive.org/web/20160127142847/http://medbiol.ru/medbiol/pathology/0007c2b3.htm |deadlink=no }}</ref>). |
|||
Выделены и описаны атипичные формы фенилкетонурии, разработаны новые методы лечения, в ближайшей перспективе |
Выделены и описаны атипичные формы фенилкетонурии, разработаны новые методы лечения, в ближайшей перспективе — [[генотерапия]] этого тяжёлого заболевания, ставшего классическим образцом успешного оказания медицинской и организационной помощи при наследственной патологии. |
||
== Этиология == |
== Этиология == |
||
В большинстве случаев |
В большинстве случаев заболевание связано с резким снижением или полным отсутствием активности печёночного фермента ''фенилаланин-4-гидроксилазы'', который в норме [[катализ]]ирует превращение фенилаланина в [[тирозин]]. До 1 % случаев фенилкетонурии представлено атипичными формами, связанными с мутациями в других генах, отвечающих за кодирование ферментов, обеспечивающих синтез кофактора фенилаланингидроксилазы — [[тетрагидробиоптерин]]а (BH<sub>4</sub>). Заболевание наследуется по [[Аутосомно-рецессивный тип наследования|аутосомно-рецессивному]] типу. |
||
Распространённость заболевания |
Распространённость заболевания варьирует в различных группах населения. Например, среди европеоидных жителей США встречается в среднем в 1 случае на {{число|10000}}.<ref>{{статья |заглавие=Neonatal mass screening for metabolic disorders: summary of recent sessions of the committee of experts to study inborn metabolic diseases |издание=public health committee, Eur. J. Pediatr. |страницы=133—139 |doi=10.1007/BF00441305 |язык=en |тип=journal |автор=Bickel, H.;, Bachmann, C.; Beckers, R.; Brandt, N.J.; Clayton, B.E.; Corrado, G; et al. |год=1981}}</ref> Наиболее высокий уровень — в Турции: 1 из 2600. В Финляндии и Японии уровень фенилкетонурии крайне низок: менее 1 случая на {{число|119000}} рождений. В исследовании 1987 года в Словакии среди отдельных цыганских популяций были обнаружены сверхвысокие уровни фенилкетонурии из-за [[инбридинг]]а: 1 случай на 40 рождений.<ref>{{статья |заглавие=Slovenskí Cigáni (Rómovia) – populácia s najvyšším koeficientom inbrídingu v Európe. |издание=Bratislavské lekárske listy (Bratislava Medical Journal) |том=87 |страницы=168—175 |язык=sk |автор=Ferák, V.;, Siváková, D.; Sieglová, Z. |год=1987}}</ref> Мужчины и женщины страдают в равной степени<ref>{{Книга|автор=Karen Marcdante, Robert M. Kliegman|год=2014-02-25|isbn=9780323226981|страниц=779|издательство=Elsevier Health Sciences|заглавие=Nelson Essentials of Pediatrics E-Book|ссылка=https://books.google.ca/books?id=hsY0AwAAQBAJ&pg=PA150|archive-date=2017-09-11|archive-url=https://web.archive.org/web/20170911010922/https://books.google.ca/books?id=hsY0AwAAQBAJ&pg=PA150}}</ref>. |
||
{| border="1" cellpadding="5" cellspacing="0" style="margin:auto;" |
{| border="1" cellpadding="5" cellspacing="0" style="margin:auto;" |
||
Строка 61: | Строка 61: | ||
|- |
|- |
||
|[[США]] |
|[[США]] |
||
|1 на 15000<ref name=medscape947781>{{cite web |url=http://emedicine.medscape.com/article/947781-overview |title=Medscape: Medscape Access |publisher=Emedicine.medscape.com |accessdate=2013-01-26}}</ref> |
|1 на 15000<ref name=medscape947781>{{cite web |url=http://emedicine.medscape.com/article/947781-overview |title=Medscape: Medscape Access |publisher=Emedicine.medscape.com |accessdate=2013-01-26 |archive-date=2013-01-18 |archive-url=https://web.archive.org/web/20130118042325/http://emedicine.medscape.com/article/947781-overview |deadlink=no }}</ref> |
||
|} |
|} |
||
== Патогенез == |
== Патогенез == |
||
Вследствие метаболического блока активируются побочные пути [[Обмен веществ|обмена]] фенилаланина, и в организме происходит накопление его токсичных производных — [[Фенилпировиноградная кислота|фенилпировиноградной]] и |
Вследствие метаболического блока активируются побочные пути [[Обмен веществ|обмена]] фенилаланина, и в организме происходит накопление его токсичных производных — [[Фенилпировиноградная кислота|фенилпировиноградной]] и фенилмолочной кислот, которые в норме практически не образуются. Кроме того, образуются также почти полностью отсутствующие в норме [[фенилэтиламин]] и ортофенилацетат, избыток которых вызывает нарушение метаболизма [[липид]]ов в головном [[мозг]]е. Предположительно, это и ведёт к прогрессирующему снижению [[интеллект]]а у таких больных вплоть до [[идиотия|идиотии]]. Окончательно механизм развития нарушений функций мозга при фенилкетонурии остаётся неясным. Среди причин также предполагается дефицит нейромедиаторов мозга, вызванный относительным снижением количества [[тирозин]]а и других «больших» аминокислот, конкурирующих с фенилаланином при переносе через [[гемато-энцефалический барьер]], и прямое токсическое действие фенилаланина. |
||
== Диагностика == |
== Диагностика == |
||
Строка 72: | Строка 72: | ||
Для диагностики 2 и 3 типа, связанных с мутацией в гене, отвечающем за синтез [[кофактор]]а, необходимы дополнительные диагностические исследования. |
Для диагностики 2 и 3 типа, связанных с мутацией в гене, отвечающем за синтез [[кофактор]]а, необходимы дополнительные диагностические исследования. |
||
В возрасте от 2—4 месяцев у больных появляются такие симптомы, как вялость, [[судороги]], [[гиперрефлексия]], «мышиный» запах пота и мочи<ref>{{книга |автор=Литвицкий П. Ф. |часть=Моногенные формы патологии, наиболее часто встречающиеся в клинической практике — Фенилкетонурия |ссылка часть=https://books.google.ru/books?id=kiSNCgAAQBAJ&pg=PA92 |заглавие=Клиническая патофизиология: учебник |место=М. |издательство=Практическая медицина |год=2015 |страницы=92 |страниц=776 |isbn=978-5-98811-349-2}}</ref> или «запах волка»<ref name="НацРук">{{книга|часть=Умственная отсталость|ссылка часть=https://books.google.ru/books?id=gZI45wX9GCcC&pg=PA666|заглавие=Психиатрия: национальное руководство|ответственный=под ред. Т. Б. Дмитриевой, В. Н. Краснова, Н. Г. Незнанова, В. Я. Семке, А. С. Тиганова|место=М.|издательство=ГЭОТАР-Медиа|год=2011|страницы=666|страниц=1000|isbn=978-5-9704-2030-0}}</ref>, экзема. |
В возрасте от 2—4 месяцев у больных появляются такие симптомы, как вялость, [[судороги]], [[гиперрефлексия]], «мышиный» запах пота и мочи<ref>{{книга |автор=Литвицкий П. Ф. |часть=Моногенные формы патологии, наиболее часто встречающиеся в клинической практике — Фенилкетонурия |ссылка часть=https://books.google.ru/books?id=kiSNCgAAQBAJ&pg=PA92 |заглавие=Клиническая патофизиология: учебник |место=М. |издательство=Практическая медицина |год=2015 |страницы=92 |страниц=776 |isbn=978-5-98811-349-2}}</ref> или «запах волка»<ref name="НацРук">{{книга|часть=Умственная отсталость|ссылка часть=https://books.google.ru/books?id=gZI45wX9GCcC&pg=PA666|заглавие=Психиатрия: национальное руководство|ответственный=под ред. Т. Б. Дмитриевой, В. Н. Краснова, Н. Г. Незнанова, В. Я. Семке, А. С. Тиганова|место=М.|издательство=ГЭОТАР-Медиа|год=2011|страницы=666|страниц=1000|isbn=978-5-9704-2030-0}}</ref>, экзема. Также среди других симптомов отмечены: мышечная гипертензия, [[гиперкинезы]], неустойчивая походка, при несоблюдении диеты светлеют глаза, волосы, кожа (по причине недостаточного количества в организме [[меланин]]а, производного тирозина); судорожные припадки<ref name="Kerbikov"/>. |
||
=== Психическое состояние === |
=== Психическое состояние === |
||
Поздно выявленная, а также нелеченная или пропущенная фенилкетонурия может сопровождаться |
Поздно выявленная, а также нелеченная или пропущенная фенилкетонурия может сопровождаться глубокой степенью умственной отсталости, обычно [[Идиотия|идиотией]] или [[имбецильность]]ю<ref name="Kerbikov">{{книга |автор=О. В. Кербиков, М. В. Коркина, Р. А. Наджаров, А. В. Снежневский |заглавие=Психиатрия |часть=Разновидности олигофрений. Фенилпировиноградная олигофрения |издание=2 |страницы=403 |место=М. |издательство=Медицина |год=1968}}</ref>, могут наблюдаться явления [[Эхопраксия|эхопраксии]] (повторение движений окружающих) и [[Эхолалия|эхолалии]] (повторение речи)<ref name="Kerbikov"/>, также характерна вялость с редкими вспышками злобы и раздражительности<ref name="Kerbikov"/>. |
||
== Лечение и профилактика == |
== Лечение и профилактика == |
||
При своевременной диагностике патологических изменений можно полностью избежать, если с рождения и на всю жизнь ограничить поступление в организм фенилаланина с [[Пища|пищей]]. |
При своевременной диагностике патологических изменений можно полностью избежать, если с рождения и на всю жизнь ограничить поступление в организм фенилаланина с [[Пища|пищей]]. |
||
Позднее начало лечения хотя и даёт определённый эффект, но не устраняет развившихся ранее необратимых изменений |
Позднее начало лечения хотя и даёт определённый эффект, но не устраняет развившихся ранее необратимых изменений тканей мозга. |
||
Некоторые из современных [[газированные напитки|газированных напитков]], [[жевательная резинка|жевательных резинок]] и лекарственных препаратов содержат фенилаланин в форме [[дипептид]]а ([[аспартам]]), о чём производители обязаны предупреждать на [[этикетка|этикетке]]. Так, например, на этикетках ряда [[безалкогольный напиток|безалкогольных напитков]] после указания состава и пищевой ценности 100 мл напитка приводится следующее предупреждение: ''«Содержит источник фенилаланина. Противопоказано применение при фенилкетонурии»''. |
Некоторые из современных [[газированные напитки|газированных напитков]], [[жевательная резинка|жевательных резинок]] и лекарственных препаратов содержат фенилаланин в форме [[дипептид]]а ([[аспартам]]), о чём производители обязаны предупреждать на [[этикетка|этикетке]]. Так, например, на этикетках ряда [[безалкогольный напиток|безалкогольных напитков]] после указания состава и пищевой ценности 100 мл напитка приводится следующее предупреждение: ''«Содержит источник фенилаланина. Противопоказано применение при фенилкетонурии»''. |
||
Строка 86: | Строка 86: | ||
При рождении ребёнка в роддомах на 3—4 сутки берут [[анализ крови]] и проводят [[неонатальный скрининг]] для обнаружения врождённых заболеваний обмена веществ. На этом этапе возможно обнаружение фенилкетонурии, и, как следствие, возможно раннее начало лечения для предотвращения необратимых последствий. |
При рождении ребёнка в роддомах на 3—4 сутки берут [[анализ крови]] и проводят [[неонатальный скрининг]] для обнаружения врождённых заболеваний обмена веществ. На этом этапе возможно обнаружение фенилкетонурии, и, как следствие, возможно раннее начало лечения для предотвращения необратимых последствий. |
||
В Российской Федерации детям в возрасте до 18 лет |
В Российской Федерации детям в возрасте до 18 лет по этому заболеванию безусловно устанавливается категория «ребёнок-инвалид»<ref>{{cite web|title=Постановление Правительства РФ № 1719|url=http://static.government.ru/media/files/ss2AkjJLAR8HBFg7KdAZDhUAdNXWetsR.pdf|website=static.government.ru|date=2020-10-22|accessdate=2020-10-30|archive-date=2020-11-01|archive-url=https://web.archive.org/web/20201101040422/http://static.government.ru/media/files/ss2AkjJLAR8HBFg7KdAZDhUAdNXWetsR.pdf|deadlink=no}}</ref>. |
||
Лечение проводится в виде строгой [[Диета|диеты]] от обнаружения заболевания как минимум до [[половое созревание|полового созревания]], многие авторы придерживаются мнения о необходимости пожизненной диеты. Диета исключает [[Мясо|мясные]], [[Рыбный продукт|рыбные]], [[молочные продукты]] и другие продукты, содержащие животный и, частично, растительный белок. Дефицит белка восполняется [[Аминокислота|аминокислотными]] смесями без фенилаланина. Кормление грудью детей, больных фенилкетонурией, возможно и может быть успешным при соблюдении некоторых ограничений<ref>[http://www.llli.org/Russian/subject/babyillness/PKU.html LLLI: Кормление ребёнка, больного фенилкетонурией] / Терри Гроссмайер, [http://www.lalecheleague.org/nb/nbsepoct98p153.html Breastfeeding a Baby with PKU] {{Wayback|url=http://www.lalecheleague.org/nb/nbsepoct98p153.html |date=20160825200912 }} / |
Лечение проводится в виде строгой [[Диета|диеты]] от обнаружения заболевания как минимум до [[половое созревание|полового созревания]], многие авторы придерживаются мнения о необходимости пожизненной диеты. Диета исключает [[Мясо|мясные]], [[Рыбный продукт|рыбные]], [[молочные продукты]] и другие продукты, содержащие животный и, частично, растительный белок. Дефицит белка восполняется [[Аминокислота|аминокислотными]] смесями без фенилаланина. Кормление грудью детей, больных фенилкетонурией, возможно и может быть успешным при соблюдении некоторых ограничений<ref>[http://www.llli.org/Russian/subject/babyillness/PKU.html LLLI: Кормление ребёнка, больного фенилкетонурией] {{Wayback|url=http://www.llli.org/Russian/subject/babyillness/PKU.html |date=20141022131029 }} / Терри Гроссмайер, [http://www.lalecheleague.org/nb/nbsepoct98p153.html Breastfeeding a Baby with PKU] {{Wayback|url=http://www.lalecheleague.org/nb/nbsepoct98p153.html |date=20160825200912 }} / New Beginnings, сентябрь-октябрь 1998 года, 153—156 стр.{{ref-ru}}</ref><ref>{{dead link|число=22|месяц=08|год=2016}}[http://www.pkunews.org/diet/tipsBaby.htm National PKU News: Tips for Breastfeeding a Baby with PKU<!-- Заголовок добавлен ботом -->] {{Wayback|url=http://www.pkunews.org/diet/tipsBaby.htm |date=20081204014045 }}{{ref-en}}</ref>. |
||
Расчет диеты для больного фенилкетонурией проводит врач с учётом потребности в фенилаланине и его допустимом количестве. |
Расчет диеты для больного фенилкетонурией проводит врач с учётом потребности в фенилаланине и его допустимом количестве. |
||
Строка 124: | Строка 124: | ||
Некоторые (мягкие) формы заболевания поддаются лечению [[кофактор]]ом ([[тетрагидробиоптерин]]ом) поражённого фермента (фенилаланингидроксилазы). |
Некоторые (мягкие) формы заболевания поддаются лечению [[кофактор]]ом ([[тетрагидробиоптерин]]ом) поражённого фермента (фенилаланингидроксилазы). |
||
Разрабатываются новые подходы к лечению фенилкетонурии — использование заместительной терапии фенилаланинлиазой (PAL, |
Разрабатываются новые подходы к лечению фенилкетонурии — использование заместительной терапии фенилаланинлиазой (PAL, [[пегвалиаза]]) — растительным ферментом, превращающим фенилаланин в безвредные метаболиты, и генотерапия на основе введения в организм вирусного вектора, содержащего ген фенилаланингидроксилазы. Эти методы пока не вышли из стен лабораторий. |
||
Атипичные формы |
Атипичные формы в меньшей степени поддаются диетотерапии и лечатся введением препаратов [[тетрагидробиоптерин]]а или его синтетических аналогов ([[сапроптерин]]).<ref name="pmid32456656">{{cite journal | vauthors = Opladen T, López-Laso E, Cortès-Saladelafont E, Pearson TS, Sivri HS, Yildiz Y, Assmann B, Kurian MA, Leuzzi V, Heales S, Pope S, Porta F, García-Cazorla A, Honzík T, Pons R, Regal L, Goez H, Artuch R, Hoffmann GF, Horvath G, Thöny B, Scholl-Bürgi S, Burlina A, Verbeek MM, Mastrangelo M, Friedman J, Wassenberg T, Jeltsch K, Kulhánek J, Kuseyri Hübschmann O | title = Consensus guideline for the diagnosis and treatment of tetrahydrobiopterin (BH4) deficiencies | journal = Orphanet Journal of Rare Diseases | volume = 15 | issue = 1 | pages = 126 | date = May 2020 | pmid = 32456656 | pmc = 7251883 | doi = 10.1186/s13023-020-01379-8 | url = }}</ref> |
||
== См. также == |
|||
<br /> |
|||
* [[Недостаточность тетрагидробиоптерина]] — группа заболеваний, некоторые из которых сопровождаются повышением уровней фенилаланина. |
|||
* [[Слабовыраженная гиперфенилаланинемия без дефицита тетрагидробиоптерина]] — родственное заболевание, открытое в 2017 году. |
|||
== |
== Примечание == |
||
⚫ | |||
== Ссылки == |
|||
* [https://web.archive.org/web/20131216042620/http://alatypov.infomed.su/index.php/metabol/pkucat.html Сайт Латыпова с научной и популярной информацией по фенилкетонурии] |
* [https://web.archive.org/web/20131216042620/http://alatypov.infomed.su/index.php/metabol/pkucat.html Сайт Латыпова с научной и популярной информацией по фенилкетонурии] |
||
* [http://www.9months.ru/zdorovie_malysh/1480 Фенилкетонурия: причины, симптомы, лечение] // Журнал «9 Месяцев», № 04, 2004 |
* [http://www.9months.ru/zdorovie_malysh/1480 Фенилкетонурия: причины, симптомы, лечение] // Журнал «9 Месяцев», № 04, 2004 |
||
* [http://vmeste-so-vsemi.ru/ Информационный интернет-журнал и форум для родителей детей больных фенилкетонурией], 2007—2011 |
* [http://vmeste-so-vsemi.ru/ Информационный интернет-журнал и форум для родителей детей больных фенилкетонурией], 2007—2011 |
||
* [http://фенилкетонурия.рф Сайт московской организации помощи больным фенилкетонурией] («Общество пациентов с фенилкетонурией»), 2014 |
* [http://фенилкетонурия.рф Сайт московской организации помощи больным фенилкетонурией] («Общество пациентов с фенилкетонурией»), 2014 |
||
* [http://pku64.tilda.ws/o_fku Сайт Саратовского объединения помощи людям с фенилкетонурией] |
|||
== Примечания == |
|||
⚫ | |||
{{внешние ссылки}} |
{{внешние ссылки}} |
Текущая версия от 10:59, 30 ноября 2024
Фенилкетонурия | |
---|---|
| |
МКБ-11 | 5C50.0 |
МКБ-10 | E70.0 |
МКБ-9 | 270.1 |
МКБ-9-КМ | 270.1[1] |
OMIM | 261600 |
DiseasesDB | 9987 |
MedlinePlus | 001166 |
eMedicine | ped/1787 derm/712 |
MeSH | D010661 |
Медиафайлы на Викискладе |
Фенилкетонури́я — наследственное заболевание группы ферментопатий, связанное с нарушением метаболизма аминокислот, главным образом фенилаланина. Несоблюдение низкобелковой диеты сопровождается накоплением фенилаланина и его токсических продуктов, что приводит к тяжёлому поражению ЦНС, проявляющемуся, в частности, в виде нарушения умственного развития (фенилпировиноградной олигофрении). Одно из немногих наследственных заболеваний, поддающихся успешному лечению.
История
[править | править код]Открытие фенилкетонурии связывают с именем норвежского врача Ивара Асбьёрна Фёллинга, описавшего в 1934 году гиперфенилаланинемию, ассоциированную с задержкой умственного развития[2]. В Норвегии заболевание также известно под названием «болезни Фёллинга» (норв. Føllings sykdom) в честь открывателя.
Успешное лечение впервые было разработано и проведено в Англии (Бирмингемский детский госпиталь) группой медицинских работников под руководством Хорста Биккеля в начале 50-х годов XX века, однако настоящий успех пришёл только после широкого применения ранней диагностики фенилкетонурии по повышенному содержанию фенилаланина в крови у новорождённых (метод Гатри, разработанный и внедренный в 1958—1961 гг).
С развитием генетики и накоплением опыта в диагностике и лечении фенилкетонурии стало ясно, что за это заболевание «отвечает» единственный ген, называемый PAH[англ.][3] (12q23.2[4]; ген фенилаланингидроксилазы[5]).
Выделены и описаны атипичные формы фенилкетонурии, разработаны новые методы лечения, в ближайшей перспективе — генотерапия этого тяжёлого заболевания, ставшего классическим образцом успешного оказания медицинской и организационной помощи при наследственной патологии.
Этиология
[править | править код]В большинстве случаев заболевание связано с резким снижением или полным отсутствием активности печёночного фермента фенилаланин-4-гидроксилазы, который в норме катализирует превращение фенилаланина в тирозин. До 1 % случаев фенилкетонурии представлено атипичными формами, связанными с мутациями в других генах, отвечающих за кодирование ферментов, обеспечивающих синтез кофактора фенилаланингидроксилазы — тетрагидробиоптерина (BH4). Заболевание наследуется по аутосомно-рецессивному типу.
Распространённость заболевания варьирует в различных группах населения. Например, среди европеоидных жителей США встречается в среднем в 1 случае на 10 000.[6] Наиболее высокий уровень — в Турции: 1 из 2600. В Финляндии и Японии уровень фенилкетонурии крайне низок: менее 1 случая на 119 000 рождений. В исследовании 1987 года в Словакии среди отдельных цыганских популяций были обнаружены сверхвысокие уровни фенилкетонурии из-за инбридинга: 1 случай на 40 рождений.[7] Мужчины и женщины страдают в равной степени[8].
Страна | Встречаемость заболевания |
---|---|
Китай | 1 на 18000[9] |
Финляндия | менее 1 на 100000[10] |
Ирландия | 1 на 4500[11] |
Япония | 1 на 120000[12] |
Корея | 1 на 41000[13] |
Норвегия | 1 на 13000[14] |
Турция | 1 на 2600 |
Индия | 1 на 18300 |
США | 1 на 15000[15] |
Патогенез
[править | править код]Вследствие метаболического блока активируются побочные пути обмена фенилаланина, и в организме происходит накопление его токсичных производных — фенилпировиноградной и фенилмолочной кислот, которые в норме практически не образуются. Кроме того, образуются также почти полностью отсутствующие в норме фенилэтиламин и ортофенилацетат, избыток которых вызывает нарушение метаболизма липидов в головном мозге. Предположительно, это и ведёт к прогрессирующему снижению интеллекта у таких больных вплоть до идиотии. Окончательно механизм развития нарушений функций мозга при фенилкетонурии остаётся неясным. Среди причин также предполагается дефицит нейромедиаторов мозга, вызванный относительным снижением количества тирозина и других «больших» аминокислот, конкурирующих с фенилаланином при переносе через гемато-энцефалический барьер, и прямое токсическое действие фенилаланина.
Диагностика
[править | править код]В разделе не хватает ссылок на источники (см. рекомендации по поиску). |
Производится полуколичественным тестом или количественным определением фенилаланина в крови. При нелеченных случаях возможно выявление продуктов распада фенилаланина (фенилкетонов) в моче (не ранее 10—12 дня жизни ребёнка). Также возможно определение активности фермента фенилаланингидроксилазы в биоптате печени и поиск мутаций в гене фенилаланингидроксилазы. Для диагностики 2 и 3 типа, связанных с мутацией в гене, отвечающем за синтез кофактора, необходимы дополнительные диагностические исследования.
В возрасте от 2—4 месяцев у больных появляются такие симптомы, как вялость, судороги, гиперрефлексия, «мышиный» запах пота и мочи[16] или «запах волка»[17], экзема. Также среди других симптомов отмечены: мышечная гипертензия, гиперкинезы, неустойчивая походка, при несоблюдении диеты светлеют глаза, волосы, кожа (по причине недостаточного количества в организме меланина, производного тирозина); судорожные припадки[18].
Психическое состояние
[править | править код]Поздно выявленная, а также нелеченная или пропущенная фенилкетонурия может сопровождаться глубокой степенью умственной отсталости, обычно идиотией или имбецильностью[18], могут наблюдаться явления эхопраксии (повторение движений окружающих) и эхолалии (повторение речи)[18], также характерна вялость с редкими вспышками злобы и раздражительности[18].
Лечение и профилактика
[править | править код]При своевременной диагностике патологических изменений можно полностью избежать, если с рождения и на всю жизнь ограничить поступление в организм фенилаланина с пищей.
Позднее начало лечения хотя и даёт определённый эффект, но не устраняет развившихся ранее необратимых изменений тканей мозга.
Некоторые из современных газированных напитков, жевательных резинок и лекарственных препаратов содержат фенилаланин в форме дипептида (аспартам), о чём производители обязаны предупреждать на этикетке. Так, например, на этикетках ряда безалкогольных напитков после указания состава и пищевой ценности 100 мл напитка приводится следующее предупреждение: «Содержит источник фенилаланина. Противопоказано применение при фенилкетонурии».
При рождении ребёнка в роддомах на 3—4 сутки берут анализ крови и проводят неонатальный скрининг для обнаружения врождённых заболеваний обмена веществ. На этом этапе возможно обнаружение фенилкетонурии, и, как следствие, возможно раннее начало лечения для предотвращения необратимых последствий.
В Российской Федерации детям в возрасте до 18 лет по этому заболеванию безусловно устанавливается категория «ребёнок-инвалид»[19].
Лечение проводится в виде строгой диеты от обнаружения заболевания как минимум до полового созревания, многие авторы придерживаются мнения о необходимости пожизненной диеты. Диета исключает мясные, рыбные, молочные продукты и другие продукты, содержащие животный и, частично, растительный белок. Дефицит белка восполняется аминокислотными смесями без фенилаланина. Кормление грудью детей, больных фенилкетонурией, возможно и может быть успешным при соблюдении некоторых ограничений[20][21].
Расчет диеты для больного фенилкетонурией проводит врач с учётом потребности в фенилаланине и его допустимом количестве.
Допустимое количество фенилаланина для больных фенилкетонурией[22]
Возраст детей | Суточное количество фенилаланина (мг/кг массы тела) |
---|---|
До 2 мес. | 60 |
2—3 мес. | 60—55 |
3—6 мес. | 55—45 |
6—12 мес. | 45—35 |
1—1,5 года | 35—30 |
1,5—3 года | 30—25 |
3—6 лет | 25—15 |
Старше 6 лет | 15—10 |
Некоторые (мягкие) формы заболевания поддаются лечению кофактором (тетрагидробиоптерином) поражённого фермента (фенилаланингидроксилазы). Разрабатываются новые подходы к лечению фенилкетонурии — использование заместительной терапии фенилаланинлиазой (PAL, пегвалиаза) — растительным ферментом, превращающим фенилаланин в безвредные метаболиты, и генотерапия на основе введения в организм вирусного вектора, содержащего ген фенилаланингидроксилазы. Эти методы пока не вышли из стен лабораторий. Атипичные формы в меньшей степени поддаются диетотерапии и лечатся введением препаратов тетрагидробиоптерина или его синтетических аналогов (сапроптерин).[23]
См. также
[править | править код]- Недостаточность тетрагидробиоптерина — группа заболеваний, некоторые из которых сопровождаются повышением уровней фенилаланина.
- Слабовыраженная гиперфенилаланинемия без дефицита тетрагидробиоптерина — родственное заболевание, открытое в 2017 году.
Примечание
[править | править код]- Сайт Латыпова с научной и популярной информацией по фенилкетонурии
- Фенилкетонурия: причины, симптомы, лечение // Журнал «9 Месяцев», № 04, 2004
- Информационный интернет-журнал и форум для родителей детей больных фенилкетонурией, 2007—2011
- Сайт московской организации помощи больным фенилкетонурией («Общество пациентов с фенилкетонурией»), 2014
- Сайт Саратовского объединения помощи людям с фенилкетонурией
Примечания
[править | править код]- ↑ Disease Ontology (англ.) — 2016.
- ↑ Folling, A. Ueber Ausscheidung von Phenylbrenztraubensaeure in den Harn als Stoffwechselanomalie in Verbindung mit Imbezillitaet (нем.) // Ztschr. Physiol. Chem. : magazin. — 1934. — Bd. 227. — S. 169—176.
- ↑ Heidi Chial. Rare Genetic Disorders: Learning About Genetic Disease Through Gene Mapping, SNPs, and Microarray Data // Nature Education. — 2008. — № 1. — С. 192. Архивировано 7 апреля 2015 года.
- ↑ PHENYLKETONURIA; PKU Архивная копия от 29 мая 2014 на Wayback Machine // Online Mendelian Inheritance in Man
- ↑ Ген фенилаланингидроксилазы: мутации и фенилкетонурия . Дата обращения: 8 января 2016. Архивировано 27 января 2016 года.
- ↑ Bickel, H.;, Bachmann, C.; Beckers, R.; Brandt, N.J.; Clayton, B.E.; Corrado, G; et al. Neonatal mass screening for metabolic disorders: summary of recent sessions of the committee of experts to study inborn metabolic diseases (англ.) // public health committee, Eur. J. Pediatr. : journal. — 1981. — P. 133—139. — doi:10.1007/BF00441305.
- ↑ Ferák, V.;, Siváková, D.; Sieglová, Z. Slovenskí Cigáni (Rómovia) – populácia s najvyšším koeficientom inbrídingu v Európe. (словац.) // Bratislavské lekárske listy (Bratislava Medical Journal). — 1987. — Zv. 87. — S. 168—175.
- ↑ Karen Marcdante, Robert M. Kliegman. Nelson Essentials of Pediatrics E-Book. — Elsevier Health Sciences, 2014-02-25. — 779 с. — ISBN 9780323226981. Архивировано 11 сентября 2017 года.
- ↑ Liu, S.R.; Zuo, Q.H. Newborn screening for phenylketonuria in eleven districts (англ.) // Chinese Medical Journal[англ.] : journal. — 1986. — Vol. 99. — P. 113—118.
- ↑ Guldberg, P., Henriksen, K. F., Sipila, I., Guttler, F., de la Chapelle, A. Phenylketonuria in a low incidence population: molecular characterization of mutations in Finland (англ.) // Journal of Medical Genetics[англ.] : journal. — 1995. — Vol. 32, no. 12. — P. 976—978. — doi:10.1136/jmg.32.12.976. — PMID 8825928. — PMC 1051781.
- ↑ DiLella, A. G., Kwok, S. C. M., Ledley, F. D., Marvit, J., Woo, S. L. C. Molecular structure and polymorphic map of the human phenylalanine hydroxylase gene (англ.) // Biochemistry : journal. — 1986. — Vol. 25, no. 4. — P. 743—749. — doi:10.1021/bi00352a001. — PMID 3008810.
- ↑ Aoki, K.; Wada, Y. Outcome of the patients detected by newborn screening in Japan (англ.) // Acta Paediatr. Jpn. : journal. — 1988. — Vol. 30, no. 4. — P. 429—434. — doi:10.1111/j.1442-200X.1988.tb02533.x. — PMID 3150232.
- ↑ Lee, D.H.; Koo, S.K.; Lee, K.S.; Yeon, Y.J.; Oh, H.J.; Kim, S.W.;Lee, S.J. ; Kim, S.S.; Lee, J.E.; Jo, I.; Jung, S.C. The molecular basis of phenylketonuria in Koreans (англ.) // Journal of Human Genetics[англ.]. — 2004. — Vol. 49, no. 1. — P. 617—621. — doi:10.1007/s10038-004-0197-5. — PMID 15503242.
- ↑ Oslo universitetssykehus . Дата обращения: 27 июня 2021. Архивировано из оригинала 1 апреля 2011 года.
- ↑ Medscape: Medscape Access . Emedicine.medscape.com. Дата обращения: 26 января 2013. Архивировано 18 января 2013 года.
- ↑ Литвицкий П. Ф. Моногенные формы патологии, наиболее часто встречающиеся в клинической практике — Фенилкетонурия // Клиническая патофизиология: учебник. — М.: Практическая медицина, 2015. — С. 92. — 776 с. — ISBN 978-5-98811-349-2.
- ↑ Умственная отсталость // Психиатрия: национальное руководство / под ред. Т. Б. Дмитриевой, В. Н. Краснова, Н. Г. Незнанова, В. Я. Семке, А. С. Тиганова. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2011. — С. 666. — 1000 с. — ISBN 978-5-9704-2030-0.
- ↑ 1 2 3 4 О. В. Кербиков, М. В. Коркина, Р. А. Наджаров, А. В. Снежневский. Разновидности олигофрений. Фенилпировиноградная олигофрения // Психиатрия. — 2. — М.: Медицина, 1968. — С. 403.
- ↑ Постановление Правительства РФ № 1719 . static.government.ru (22 октября 2020). Дата обращения: 30 октября 2020. Архивировано 1 ноября 2020 года.
- ↑ LLLI: Кормление ребёнка, больного фенилкетонурией Архивная копия от 22 октября 2014 на Wayback Machine / Терри Гроссмайер, Breastfeeding a Baby with PKU Архивная копия от 25 августа 2016 на Wayback Machine / New Beginnings, сентябрь-октябрь 1998 года, 153—156 стр. (рус.)
- ↑ (недоступная ссылка с 22-08-2016 [3056 дней])National PKU News: Tips for Breastfeeding a Baby with PKU Архивная копия от 4 декабря 2008 на Wayback Machine (англ.)
- ↑ Принципы лечения детей, больных фенилкетонурией. — Екатеринбург, 2005, с. 14
- ↑ Opladen T, López-Laso E, Cortès-Saladelafont E, Pearson TS, Sivri HS, Yildiz Y, Assmann B, Kurian MA, Leuzzi V, Heales S, Pope S, Porta F, García-Cazorla A, Honzík T, Pons R, Regal L, Goez H, Artuch R, Hoffmann GF, Horvath G, Thöny B, Scholl-Bürgi S, Burlina A, Verbeek MM, Mastrangelo M, Friedman J, Wassenberg T, Jeltsch K, Kulhánek J, Kuseyri Hübschmann O (May 2020). "Consensus guideline for the diagnosis and treatment of tetrahydrobiopterin (BH4) deficiencies". Orphanet Journal of Rare Diseases. 15 (1): 126. doi:10.1186/s13023-020-01379-8. PMC 7251883. PMID 32456656.
{{cite journal}}
: Википедия:Обслуживание CS1 (не помеченный открытым DOI) (ссылка)