Mad2: различия между версиями

Материал из Википедии — свободной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
Интерактивная навигация по истории
[непроверенная версия][непроверенная версия]
← Предыдущая правка
Содержимое удалено Содержимое добавлено
ВизуальныйВики-текст
м Поставила закрывающую скобку в тексте
В составе предложения все слова должны быть одного времени
 
(не показаны 2 промежуточные версии 2 участников)
Строка 1: Строка 1:
{{Плохой перевод|en|Mad2|15 июня 2015}}
{{Плохой перевод|en|Mad2|15 июня 2015}}
[[Файл:S cerevisiae under DIC microscopy.jpg|thumb|right|'' Saccharomyces cerevisiae '' под микроскопом]]
[[Файл:S cerevisiae under DIC microscopy.jpg|thumb|right|'' Saccharomyces cerevisiae '' под микроскопом]]
''' Mad2 ''' (митотический дефицитный блокатор 2) является важным [[Белок|белком]] [[Контрольная точка веретена|контрольной точки]] [[Веретено деления|веретена деления]]. Система контрольной точки веретена деления является системой регулирования, сдерживающей прогрессирование перехода от [[метафаза|метафазы]] к [[анафаза|анафазе]]. [[Ген]] Mad2 был впервые выявлен в дрожжах ''[[Saccharomyces cerevisiae|S. cerevisiae]]'' в [[Скрининговое обследование|скрининге]] для генов, [[Мутация|мутированных]] для придания им чувствительности к ядам [[Микротрубочки|микротрубочек]]<ref>{{статья |заглавие=Feedback control of mitosis in budding yeast |издание=[[Cell (журнал)|Cell]] |том=66 |номер=3 |страницы=519—531 |pmid=1651172 |doi=10.1016/0092-8674(81)90015-5 |язык=en |автор=Li R., Murray A. W. |год=1991 |издательство=[[Cell Press]] }}</ref>. Человеческие [[Гомология (биология)|ортологи]] Mad2 ([[MAD2L1]] и [[MAD2L2]]) были впервые выделены в поисках человеческих [[кДНК]], которые спасают [[микротрубочки]] ядочувствительного [[Штамм|штамма]] [[Дрожжи|дрожжей]], в котором отсутствовал белок, связывающий [[кинетохор]]<ref name=LiMad2>{{статья |заглавие=Identification of a human mitotic checkpoint gene: hsMAD2 |издание=Science |том=274 |номер=5285 |страницы=246—248 |pmid=8824189 |doi=10.1126/science.274.5285.246 |язык=en |тип=journal |автор=Li Y., Benezra R. |год=1996}}</ref>. Было показано, что белок был представлен в одиноких кинетохорах, и исследование ингибирования антител показало, что он имеет важное значение для выполнения блока перехода от метафазы к анафазе в ответ на отравление микротрубочек [[нокодазол]]ом<ref name=LiMad2/>. После выделения ортолога '' Xenopus Laevis '', подобного человеческим последовательностям, появилась возможность охарактеризовать митотическую контрольную точку в экстрактах яиц<ref name="pmid8824188">{{статья |заглавие=Association of spindle assembly checkpoint component XMAD2 with unattached kinetochores |издание=Science |том=274 |номер=5285 |страницы=242—246 |pmid=8824188 |doi=10.1126/science.274.5285.242 |язык=en |тип=journal |автор=Chen R. H., Waters J. C., Salmon E. D., Murray A. W. |месяц=10 |год=1996}}</ref>.
''' Mad2 ''' (митотический дефицитный блокатор 2) является важным [[Белок|белком]] [[Контрольная точка веретена|контрольной точки]] [[Веретено деления|веретена деления]]. Система контрольной точки веретена деления является системой регулирования, сдерживающей прогрессирование перехода от [[метафаза|метафазы]] к [[анафаза|анафазе]]. [[Ген]] Mad2 был впервые выявлен в дрожжах ''[[Saccharomyces cerevisiae|S. cerevisiae]]'' в [[Скрининговое обследование|скрининге]] для генов, [[Мутация|мутированных]] для придания им чувствительности к ядам [[Микротрубочки|микротрубочек]]<ref>{{статья |заглавие=Feedback control of mitosis in budding yeast |издание=[[Cell (журнал)|Cell]] |том=66 |номер=3 |страницы=519—531 |pmid=1651172 |doi=10.1016/0092-8674(81)90015-5 |язык=en |автор=Li R., Murray A. W. |год=1991 |издательство=[[Cell Press]] }}</ref>. Человеческие [[Гомология (биология)|ортологи]] Mad2 ([[MAD2L1]] и [[MAD2L2]]) были впервые выделены в поисках человеческих [[кДНК]], которые спасают [[микротрубочки]] ядочувствительного [[штамм]]а [[Дрожжи|дрожжей]], в котором отсутствовал белок, связывающий [[кинетохор]]<ref name=LiMad2>{{статья |заглавие=Identification of a human mitotic checkpoint gene: hsMAD2 |издание=Science |том=274 |номер=5285 |страницы=246—248 |pmid=8824189 |doi=10.1126/science.274.5285.246 |язык=en |тип=journal |автор=Li Y., Benezra R. |год=1996}}</ref>. Было показано, что белок был представлен в одиноких кинетохорах, и исследование ингибирования антител показало, что он имеет важное значение для выполнения блока перехода от метафазы к анафазе в ответ на отравление микротрубочек [[нокодазол]]ом<ref name=LiMad2/>. После выделения ортолога '' Xenopus Laevis '', подобного человеческим последовательностям, появилась возможность охарактеризовать митотическую контрольную точку в экстрактах яиц<ref name="pmid8824188">{{статья |заглавие=Association of spindle assembly checkpoint component XMAD2 with unattached kinetochores |издание=Science |том=274 |номер=5285 |страницы=242—246 |pmid=8824188 |doi=10.1126/science.274.5285.242 |язык=en |тип=journal |автор=Chen R. H., Waters J. C., Salmon E. D., Murray A. W. |месяц=10 |год=1996}}</ref>.


== Переход от метафазы к анафазе ==
== Переход от метафазы к анафазе ==
Строка 15: Строка 15:
[[Файл:Mad2conformers.png|right|<ref name="Yu"/>]]
[[Файл:Mad2conformers.png|right|<ref name="Yu"/>]]


Mad2 способен образовывать мультимеры и принимает по меньшей мере две структурных [[Третичная структура|конформации]]. Открытый Mad2 отличается от закрытого Mad2 в позиционировании 50 остатков {{нп5|С-концевой|С-концевого||C-terminus}} сегмента. Этот «ремень безопасности» плотно прижимался к правой стороне белка в открытой конформации. После ослабления, сегмент может быть повторно установлен партнером связывания. В закрытой конформации, "ремень безопасности" обтекает связанный [[лиганд]] и взаимодействует с другой областью Mad2. Связывающими партнерами Mad2 могут быть либо Cdc20 либо Mad1. Mad1 и Cdc20 связывают Mad2 идентичным образом. Mad2 использует один и тот же сайт для связывания либо [[Mad1]] либо [[CDC20|Cdc20]] и, таким образом, может связывать только один из двух белков одновременно<ref name="morgan"/>.
Mad2 способен образовывать мультимеры и принимает по меньшей мере две структурных [[Третичная структура|конформации]]. Открытый Mad2 отличается от закрытого Mad2 в позиционировании 50 остатков {{нп5|С-концевой|С-концевого||C-terminus}} сегмента. Этот комлпекс плотно прижимается к правой стороне белка в открытой конформации. После ослабления, сегмент может быть повторно установлен партнером связывания. В закрытой конформации, "ремень безопасности" обтекает связанный [[лиганд]] и взаимодействует с другой областью Mad2. Связывающими партнерами Mad2 могут быть либо Cdc20 либо Mad1. Mad1 и Cdc20 связывают Mad2 идентичным образом. Mad2 использует один и тот же сайт для связывания либо [[Mad1]] либо [[CDC20|Cdc20]] и, таким образом, может связывать только один из двух белков одновременно<ref name="morgan"/>.


== Активация Mad2 в контрольной точке сборки веретена деления ==
== Активация Mad2 в контрольной точке сборки веретена деления ==
Строка 27: Строка 27:


== Будущие цели исследований ==
== Будущие цели исследований ==
Многое ещё ​​предстоит объяснить о сигнализации контрольной точки веретена деления и вклад других сборочных белков контрольной точки веретена деления, таких как [[BUB1|Bub1]], [[BUB1B|BubR1]] и [[BUB3|Bub3]]. BubR1 и Bub3 также могут образовывать комплексы с Cdc20, но это ещё предстоит увидеть, если этим белкам облегчить связывания Cdc20 с открытым Mad2<ref name="kim"/>.
Многое ещё предстоит объяснить о сигнализации контрольной точки веретена деления и вклад других сборочных белков контрольной точки веретена деления, таких как [[BUB1|Bub1]], [[BUB1B|BubR1]] и [[BUB3|Bub3]]. BubR1 и Bub3 также могут образовывать комплексы с Cdc20, но это ещё предстоит увидеть, если этим белкам облегчить связывания Cdc20 с открытым Mad2<ref name="kim"/>.


Также весьма неясно, как p31comet противодействует контрольной точке и способствует диссоциации Mad2-Cdc20. Де Антони и др. предполагают, что в сочетании с «матрицей Mad2», p31comet конкурирует с открытым Mad2 за связывание с закрытым Mad2: Mad1. Тестирование ведется для того, чтобы осветить, как p31comet может заставить замолчать контрольные точки веретена деления<ref name="pmid15694304">{{статья |заглавие=The Mad1/Mad2 complex as a template for Mad2 activation in the spindle assembly checkpoint |издание=[[Current Biology|Curr. Biol.]] |том=15 |номер=3 |страницы=214—225 |pmid=15694304 |doi=10.1016/j.cub.2005.01.038 |язык=en |тип=journal |автор=De Antoni A., Pearson C. G., Cimini D., Canman J. C., Sala V., Nezi L., Mapelli M., Sironi L., Faretta M., Salmon E. D., Musacchio A. |месяц=2 |год=2005}}</ref>.
Также весьма неясно, как p31comet противодействует контрольной точке и способствует диссоциации Mad2-Cdc20. Де Антони и др. предполагают, что в сочетании с «матрицей Mad2», p31comet конкурирует с открытым Mad2 за связывание с закрытым Mad2: Mad1. Тестирование ведется для того, чтобы осветить, как p31comet может заставить замолчать контрольные точки веретена деления<ref name="pmid15694304">{{статья |заглавие=The Mad1/Mad2 complex as a template for Mad2 activation in the spindle assembly checkpoint |издание=[[Current Biology|Curr. Biol.]] |том=15 |номер=3 |страницы=214—225 |pmid=15694304 |doi=10.1016/j.cub.2005.01.038 |язык=en |тип=journal |автор=De Antoni A., Pearson C. G., Cimini D., Canman J. C., Sala V., Nezi L., Mapelli M., Sironi L., Faretta M., Salmon E. D., Musacchio A. |месяц=2 |год=2005}}</ref>.

Текущая версия от 08:57, 17 декабря 2024

Saccharomyces cerevisiae под микроскопом

Mad2 (митотический дефицитный блокатор 2) является важным белком контрольной точки веретена деления. Система контрольной точки веретена деления является системой регулирования, сдерживающей прогрессирование перехода от метафазы к анафазе. Ген Mad2 был впервые выявлен в дрожжах S. cerevisiae в скрининге для генов, мутированных для придания им чувствительности к ядам микротрубочек[1]. Человеческие ортологи Mad2 (MAD2L1 и MAD2L2) были впервые выделены в поисках человеческих кДНК, которые спасают микротрубочки ядочувствительного штамма дрожжей, в котором отсутствовал белок, связывающий кинетохор[2]. Было показано, что белок был представлен в одиноких кинетохорах, и исследование ингибирования антител показало, что он имеет важное значение для выполнения блока перехода от метафазы к анафазе в ответ на отравление микротрубочек нокодазолом[2]. После выделения ортолога Xenopus Laevis , подобного человеческим последовательностям, появилась возможность охарактеризовать митотическую контрольную точку в экстрактах яиц[3].

Переход от метафазы к анафазе

[править | править код]
MCCon
Для ответа не биориентированым кинетохорам контрольная точка включена. APC/Cdc20 остаются неактивными, предотвращая разложение секурина и активацию сепаразы[4].

Прогрессирование от метафазы к анафазе отмечается разделением сестринских хроматид. Механизм слежения клеточного цикла, который предотвращает разделение сестринских хроматид и переход в анафазу называется контрольной точкой веретена деления. В качестве меры против ошибок хромосом, контрольная точка сборки веретена деления (SАС) задерживает анафазу, пока все пары сестринских хроматид не будут биполярно приложены.

После того, как микротрубочки присоединены к кинетохорам, хромосомы выравниваются на метафазной пластине и достигается биориентации, механизм остановки SAC удаляется. Вход в анафазу опосредуется активацией APCCdc20. APCCdc20 является убиквитинпротеинлигазой, которая метит белок, секурин для уничтожения. Уничтожение секурина освобождает и активирует сепаразу. Сепараза, связанная с секурином остается блокированной; однако, когда ингибирование освобождено, активированная сепараза расщепляет комплекс кохезина, который связывает сестринские хроматиды вместе[5].

Без Cdc20, комплекс стимуляции анафазы (APC) не может активироваться и анафаза не наступает. Mad2, как было показано, ингибируют активность APC путём прямого физического взаимодействия[6] в тройном комплексе с Cdc20[7]. Кинетохоры, к которым остаются привязаны микротрубочки, катализируют секвестр Cdc20 с помощью Mad2. В самом деле, когда в метафазе клетки млекопитающих обрабатывают агент, деполимеризующий веретено деления, нокодазол, белки MAD2 становятся локализованными на кинетохорах всеми парами сестринских хроматид[5].

Конформеры Mad2

[править | править код]
[4]
[4]

Mad2 способен образовывать мультимеры и принимает по меньшей мере две структурных конформации. Открытый Mad2 отличается от закрытого Mad2 в позиционировании 50 остатков С-концевого[англ.] сегмента. Этот комлпекс плотно прижимается к правой стороне белка в открытой конформации. После ослабления, сегмент может быть повторно установлен партнером связывания. В закрытой конформации, "ремень безопасности" обтекает связанный лиганд и взаимодействует с другой областью Mad2. Связывающими партнерами Mad2 могут быть либо Cdc20 либо Mad1. Mad1 и Cdc20 связывают Mad2 идентичным образом. Mad2 использует один и тот же сайт для связывания либо Mad1 либо Cdc20 и, таким образом, может связывать только один из двух белков одновременно[5].

Активация Mad2 в контрольной точке сборки веретена деления

[править | править код]
mad2Mad 2
Модель: Mad2 уже связан с Mad1 — рецептором для свободного открытого Mad2. Открытый Mad2 связывает Cdc20 и затем диссоциирует и может “развести” впоследствии закрытый Mad2:Cdc20 останавливая сигналы.

Так как одинокие кинетохоры устанавливют и поддерживают SAC, Mad2 рекрутируется для предотвращения от разделения этих неупорядоченных сестринских хроматид. Когда процесс торможения контрольных точек активирован, Mad2 связывает Mad1, формируя замкнутый Mad2-Mad1 комплекс. Учитывая, что Mad1:Mad2 — устойчивый комплекс и CDC20 и MAD1 связывает Mad2 в том же самом сайте связывания, то крайне маловероятно, что закрытый Mad2 освободит Mad1 для связывания с Cdc20.

Модель, объясняющая конформацию Mad2, способную связываться с Cdc20, опирается на первичность формирование основного комплекса Mad1-Mad2. В этой модели, внешний открытый Mad2 рекрутируется в матрицу Mad1: Mad2. Это Mad2: Mad2 взаимодействие необходимо, чтобы разрешить конформационные изменения, которые позволяют периферии, связанной с открытым Mad2, взаимодействовать с Cdc20. Cdc20: Mad2 тогда распадается и Mad1:Mad2 может снова связывать свободный цитозольный Mad2[8].

Предполагается, что когда-то образованные Cdc20:Mad2 комплексы могут усиливать сигнал ожидания анафазы, стимулируя дальнейшее преобразование цитозольного открытого Mad2 и свободного Cdc20 в Cdc20: закрытый Mad2 комплекс. Эта диффузии распространения сигнала от кинетохорных комплексов может объяснить, как вакансия только одного крошечного сайта кинетохора может полностью закрыть переход от метафазы к анафазе[9].

Будущие цели исследований

[править | править код]

Многое ещё предстоит объяснить о сигнализации контрольной точки веретена деления и вклад других сборочных белков контрольной точки веретена деления, таких как Bub1, BubR1 и Bub3. BubR1 и Bub3 также могут образовывать комплексы с Cdc20, но это ещё предстоит увидеть, если этим белкам облегчить связывания Cdc20 с открытым Mad2[9].

Также весьма неясно, как p31comet противодействует контрольной точке и способствует диссоциации Mad2-Cdc20. Де Антони и др. предполагают, что в сочетании с «матрицей Mad2», p31comet конкурирует с открытым Mad2 за связывание с закрытым Mad2: Mad1. Тестирование ведется для того, чтобы осветить, как p31comet может заставить замолчать контрольные точки веретена деления[10].

Примечания

[править | править код]
  1. ↑ Li R., Murray A. W. Feedback control of mitosis in budding yeast (англ.) // Cell. — Cell Press, 1991. — Vol. 66, no. 3. — P. 519—531. — doi:10.1016/0092-8674(81)90015-5. — PMID 1651172.
  2. ↑ 1 2 Li Y., Benezra R. Identification of a human mitotic checkpoint gene: hsMAD2 (англ.) // Science : journal. — 1996. — Vol. 274, no. 5285. — P. 246—248. — doi:10.1126/science.274.5285.246. — PMID 8824189.
  3. ↑ Chen R. H., Waters J. C., Salmon E. D., Murray A. W. Association of spindle assembly checkpoint component XMAD2 with unattached kinetochores (англ.) // Science : journal. — 1996. — October (vol. 274, no. 5285). — P. 242—246. — doi:10.1126/science.274.5285.242. — PMID 8824188.
  4. ↑ 1 2 Yu H. Structural activation of Mad2 in the mitotic spindle checkpoint: the two-state Mad2 model versus the Mad2 template model (англ.) // J. Cell Biol.[англ.] : journal. — 2006. — April (vol. 173, no. 2). — P. 153—157. — doi:10.1083/jcb.200601172. — PMID 16636141. — PMC 2063805.
  5. ↑ 1 2 3 Morgan D. L. The cell cycle: principles of control (англ.). — London: Published by New Science Press in association with Oxford University Press, 2007. — ISBN 0-87893-508-8.
  6. ↑ Li Y., Gorbea C., Mahaffey D., Rechsteiner M., Benezra R. MAD2 associates with the cyclosome/anaphase-promoting complex and inhibits its activity (англ.) // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America : journal. — 1997. — November (vol. 94, no. 23). — P. 12431—12436. — doi:10.1073/pnas.94.23.12431. — PMID 9356466. — PMC 24983.
  7. ↑ Wassmann K., Benezra R. Mad2 transiently associates with an APC/p55Cdc complex during mitosis (англ.) // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America : journal. — 1998. — September (vol. 95, no. 19). — P. 11193—11198. — doi:10.1073/pnas.95.19.11193. — PMID 9736712. — PMC 21618.
  8. ↑ Hardwick K. G. Checkpoint signalling: Mad2 conformers and signal propagation (англ.) // Curr. Biol. : journal. — 2005. — February (vol. 15, no. 4). — P. R122—4. — doi:10.1016/j.cub.2005.02.008. — PMID 15723780.
  9. ↑ 1 2 Nasmyth K. How do so few control so many? (англ.) // Cell. — Cell Press, 2005. — March (vol. 120, no. 6). — P. 739—746. — doi:10.1016/j.cell.2005.03.006. — PMID 15797376.
  10. ↑ De Antoni A., Pearson C. G., Cimini D., Canman J. C., Sala V., Nezi L., Mapelli M., Sironi L., Faretta M., Salmon E. D., Musacchio A. The Mad1/Mad2 complex as a template for Mad2 activation in the spindle assembly checkpoint (англ.) // Curr. Biol. : journal. — 2005. — February (vol. 15, no. 3). — P. 214—225. — doi:10.1016/j.cub.2005.01.038. — PMID 15694304.
Источник — https://ru.wikipedia.org/ruwiki/w/index.php?title=Mad2&oldid=142120490