Дабигатрана этексилат: различия между версиями

Материал из Википедии — свободной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
Интерактивная навигация по истории
[отпатрулированная версия][непроверенная версия]
← Предыдущая правка
Содержимое удалено Содержимое добавлено
ВизуальныйВики-текст
Спасено источников — 1, отмечено мёртвыми — 0. Сообщить об ошибке. См. FAQ. #IABot (v2.0beta15)
В приставке перед глухой согласной пишется «с»
 
(не показано 20 промежуточных версий 11 участников)
Строка 1: Строка 1:
{{стиль статьи}}

{{Лекарственное средство
{{Лекарственное средство
|image=Dabigatran etexilate structure.svg
|image=Dabigatran etexilate structure.svg
Строка 15: Строка 17:
|elimination_half-life=12–17 hours<ref name=prescribing_info />
|elimination_half-life=12–17 hours<ref name=prescribing_info />
|routes_of_administration=By mouth}}
|routes_of_administration=By mouth}}
'''Дабигатран''', продается под маркой '''Pradaxa''' в частности, это [[антикоагулянты|антикоагулянт]], который может быть использован перорально. Применяется для разных случаев и в некоторых случаях он является альтернативой [[варфарин]]у,
'''Дабигатран''', продается под маркой '''Pradaxa''' в частности, это [[антикоагулянты|антикоагулянт]], который может быть использован перорально.


Он представляет собой [[Антикоагулянты|антикоагулянт]], используемый для лечения и предотвращения образования [[тромб]]ов и предотвращения [[инсульт]]а у людей с [[Фибрилляция предсердий|фибрилляцией предсердий]]<ref name="AHFS2019">{{cite web|url=https://www.drugs.com/monograph/dabigatran-etexilate-mesylate.html|title=Dabigatran Etexilate Mesylate Monograph for Professionals|website=Drugs.com|publisher=American Society of Health-System Pharmacists|access-date=2019-03-27|archive-date=2019-03-27|archive-url=https://web.archive.org/web/20190327102444/https://www.drugs.com/monograph/dabigatran-etexilate-mesylate.html|deadlink=no}}</ref><ref name="BNF76">{{cite book|title=British national formulary : BNF 76|date=2018|publisher=Pharmaceutical Press|isbn=9780857113382|pages=135–137|edition=76}}</ref>. В частности, он используется для предотвращения образования тромбов после [[Эндопротезирование тазобедренного сустава|замены тазобедренного]] или коленного сустава, а также у пациентов, у которых в анамнезе уже были сгустки<ref name="AHFS2019" />. Применяется для разных случаев и в некоторых случаях он является альтернативой [[варфарин]]у,
⚫
В случае сильного кровотечения, есть у него антидот, idarucizumab. Исследование, спонсированное производителем, показало, что Идаруцизумаб эффективен для нейтрализации дабигатрана в течение нескольких минут.<ref>{{статья |заглавие=Idarucizumab for Dabigatran Reversal |издание=[[The New England Journal of Medicine]] |том=373 |номер=6 |страницы=511—520 |doi=10.1056/NEJMoa1502000 |issn=1533-4406 |pmid=26095746 |язык=en |автор=Pollack, Charles V.; Reilly, Paul A.; Eikelboom, John; Glund, Stephan; Verhamme, Peter; Bernstein, Richard A.; Dubiel, Robert; Huisman, Menno V.; Hylek, Elaine M. |число=6 |месяц=8 |год=2015 |тип=journal}}</ref>

Общие побочные эффекты включают кровотечение и [[гастрит]]<ref name="AHFS2019" />. Другие побочные эффекты могут включать кровотечение вокруг позвоночника и аллергические реакции, такие как [[анафилаксия]].

Не рекомендуется использовать во время [[Беременность человека|беременности]] или [[Кормление грудью|кормления грудью]]<ref name="AHFS2019" />. По сравнению с варфарином, он меньше [[Взаимодействие лекарственных средств|взаимодействует с другими лекарствами]]<ref>{{cite book|last1=Kiser|first1=Kathryn|title=Oral Anticoagulation Therapy: Cases and Clinical Correlation|date=2017|publisher=Springer|isbn=9783319546438|page=11|url=https://books.google.com/books?id=byYmDwAAQBAJ&pg=PA11}} {{Cite web |url=https://books.google.com/books?id=byYmDwAAQBAJ&pg=PA11 |title=Источник |access-date=2020-12-08 |archive-date=2020-09-13 |archive-url=https://web.archive.org/web/20200913080713/https://books.google.com/books?id=byYmDwAAQBAJ&pg=PA11 |deadlink=unfit }}</ref>.

⚫
В случае сильного кровотечения применяется антидот идаруцизумаб. Исследование, спонсированное производителем, показало, что [[идаруцизумаб]]<ref name="idarucizumab">{{DailyMed|c7400f8a-dcf4-a6df-6d07-983081b1bf34|PRAXBIND- idarucizumab injection}}</ref> эффективен для нейтрализации дабигатрана в течение нескольких минут.<ref>{{статья |заглавие=Idarucizumab for Dabigatran Reversal |издание=[[The New England Journal of Medicine]] |том=373 |номер=6 |страницы=511—520 |doi=10.1056/NEJMoa1502000 |issn=1533-4406 |pmid=26095746 |язык=en |автор=Pollack, Charles V.; Reilly, Paul A.; Eikelboom, John; Glund, Stephan; Verhamme, Peter; Bernstein, Richard A.; Dubiel, Robert; Huisman, Menno V.; Hylek, Elaine M. |число=6 |месяц=8 |год=2015 |тип=journal}}</ref>


Это прямой ингибитор тромбина. Он был разработан фармацевтической компанией «[[Boehringer Ingelheim|Берингер Ингельхайм]]».
Это прямой ингибитор тромбина. Он был разработан фармацевтической компанией «[[Boehringer Ingelheim|Берингер Ингельхайм]]».


== Применение в медицине ==
== Медицинское использование ==
Дабигатран используется для предотвращения [[инсульт]]ов у пациентов с [[Фибрилляция предсердий|фибрилляцией предсердий]] не вызванных проблемой [[Клапаны сердца|сердечных клапанов]], а также [[Тромбоз глубоких вен|тромбоза глубоких вен]] и [[Тромбоэмболия лёгочной артерии|тромбоэмболии легочной артерии]] у лиц, которые были обработаны в течение 5-10 дней с парентеральным антикоагулянтом (обычно [[Гепарин|низкомолекулярного гепарина]]), а также для предотвращения тромбоза глубоких вен и тромбоэмболии легочной артерии в некоторых случаях.<ref>http://www.drugs.com/pro/pradaxa.html Pradaxa</ref>
Дабигатран используется для предотвращения [[инсульт]]ов у пациентов с [[Фибрилляция предсердий|фибрилляцией предсердий]] не вызванных проблемой [[Клапаны сердца|сердечных клапанов]], а также [[Тромбоз глубоких вен|тромбоза глубоких вен]] и [[Тромбоэмболия лёгочной артерии|тромбоэмболии легочной артерии]] у лиц, которые были обработаны в течение 5-10 дней с парентеральным антикоагулянтом (обычно [[Гепарин|низкомолекулярного гепарина]]), а также для предотвращения тромбоза глубоких вен и тромбоэмболии легочной артерии в некоторых случаях<ref>http://www.drugs.com/pro/pradaxa.html {{Wayback|url=http://www.drugs.com/pro/pradaxa.html |date=20160608042844 }} Pradaxa</ref>.


Он является таким же эффективным, как [[варфарин]] в предотвращении негеморрагических инсультов и эмболических событий у пациентов с фибрилляцией предсердий не из-за проблем с клапанами .<ref>{{статья |заглавие=Dabigatran, Rivaroxaban, or Apixaban versus Warfarin in Patients with Nonvalvular Atrial Fibrillation: A Systematic Review and Meta-Analysis of Subgroups |издание=Thrombosis |том=2013 |страницы=640723 |doi=10.1155/2013/640723 |pmid=24455237 |язык=en |тип=journal |автор=Gómez-Outes, A. |год=2013}}</ref>
Он является таким же эффективным, как [[варфарин]] в предотвращении негеморрагических инсультов и эмболических событий у пациентов с фибрилляцией предсердий не из-за проблем с клапанами<ref>{{статья|автор=Gómez-Outes, A.|заглавие=Dabigatran, Rivaroxaban, or Apixaban versus Warfarin in Patients with Nonvalvular Atrial Fibrillation: A Systematic Review and Meta-Analysis of Subgroups|год=2013|язык=en|издание=Thrombosis|тип=journal|том=2013|страницы=640723|doi=10.1155/2013/640723|pmid=24455237}}</ref><ref>{{cite journal|vauthors=Lowenstern A, Al-Khatib SM, Sharan L, Chatterjee R, Allen LaPointe NM, Shah B, Borre ED, Raitz G, Goode A, Yapa R, Davis JK, Lallinger K, Schmidt R, Kosinski AS, Sanders GD|display-authors=6|title=Interventions for Preventing Thromboembolic Events in Patients With Atrial Fibrillation: A Systematic Review|journal=Annals of Internal Medicine|volume=169|issue=11|pages=774–787|date=December 2018|pmid=30383133|doi=10.7326/M18-1523}}</ref>.

=== Эмболия при неклапанной фибрилляции предсердий ===
Шансы предотвратить сосудистую смерть или ишемическое событие (включая ишемический инсульт, транзиторную ишемическую атаку, системные эмболические события и инфаркт миокарда) существенно не различались между прямыми ингибиторами тромбинов (DTI) и антагонистами витамина K (VKA), что означает, что DTI являются так же эффективны, как VKA, для предотвращения всех этих клинически значимых исходов. Дабигатран в дозе 150 мг два раза в день превосходил варфарин по этой комбинированной конечной точке. Меньшее количество серьезных геморрагических событий, включая геморрагические инсульты, наблюдалось при применении DTI, что делает эти новые препараты легко вводимыми и безопасными альтернативами скорректированной дозе варфарина. Влияние более высокой дозы дабигатрана на смертность от сосудов и ишемические события важно, поскольку оно указывает на то, что преимущество дабигатрана по сравнению с варфарином не ограничивается влиянием на кровотечение. Таким образом, в нередком клиническом сценарии, когда введение или мониторинг варфарина представляет значительные трудности, DTI кажутся многообещающими. Тем не менее, люди, принимающие DTI, по-прежнему должны находиться под тщательным наблюдением, поскольку сохраняются опасения по поводу отсутствия антидота и соблюдения режима лечения, учитывая необходимость приема дважды в день. Существует несколько дополнительных факторов, таких как сопутствующие заболевания, включая снижение функции почек, профиль побочных эффектов, стоимость и предпочтения пациентов. Следовательно, необходимость учитывать баланс пользы и риска для каждого человека не менее важна, чем при терапии АВК<ref>{{Cite web|lang=|url=https://www.cochranelibrary.com/cdsr/doi/10.1002/14651858.CD009893.pub2/full?highlightAbstract=dabigatran|title=Direct thrombin inhibitors versus vitamin K antagonists for preventing cerebral or systemic embolism in people with non‐valvular atrial fibrillation|author=|website=Cochrane Library|date=|publisher=}}</ref>.

=== Установка стента сердечного сосуда ===
Доказательства с очень низкой или средней степенью достоверности свидетельствуют об отсутствии значимой разницы в результатах эффективности пероральных антикоагулянтов (NOAC), не являющихся антагонистами витамина K, и антагонистов витамина K после чрескожных коронарных вмешательств (ЧКВ) у людей с неклапанной фибрилляцией предсердий. НОАК, вероятно, снижают риск повторной госпитализации из-за побочных эффектов по сравнению с антагонистами витамина К.

Доказательства с низкой или средней степенью достоверности предполагают, что дабигатран может снижать частоту больших и не больших кровотечений, а апиксабан и ривароксабан, вероятно, снижают частоту небольших кровотечений по сравнению с антагонистами витамина К.

Наш сетевой метаанализ не показал превосходства одного NOAC над другим ни по одному из результатов. Для получения более достоверных доказательств требуются непосредственные испытания, напрямую сравнивающие NOAC друг с другом<ref>{{Cite web|lang=|url=https://www.cochranelibrary.com/cdsr/doi/10.1002/14651858.CD013252.pub2/full#CD013252-abs-0001|title=Non‐vitamin K antagonist oral anticoagulants (NOACs) post‐percutaneous coronary intervention: a network meta‐analysis|author=|website=Cochrane Library|date=|publisher=}}</ref><ref>{{Cite web|lang=|url=https://www.cochranelibrary.com/cdsr/doi/10.1002/14651858.CD013252.pub2/full/ru#CD013252-abs-0008|title=Пероральные антикоагулянты, не являющиеся антагонистами витамина К (ПАНАВК), при чрескожном коронарном вмешательстве: сетевой мета‐анализ|author=|website=Cochrane Library|date=|publisher=}}</ref>.


== Противопоказания ==
== Противопоказания ==
Дабигатран противопоказан пациентам, которые имеют активное патологическое кровотечение, поскольку дабигатран может увеличить риск кровотечений, а также может вызвать серьезные и потенциально опасные для жизни кровотечения.<ref name="dailymedPI">Pradaxa (dabigatran etexilate mesylate) Prescribing Information: http://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/drugInfo.cfm?setid=ba74e3cd-b06f-4145-b284-5fd6b84ff3c9#Section_5.4, accessed October 29, 2014.</ref> Дабигатран также противопоказан больным, которые имеют в анамнезе серьезные реакции гиперчувствительности к дабигатрану (например, [[Анафилактический шок|анафилаксия]] или анафилактический шок). использование дабигатрана также следует избегать у пациентов с механическими протезами клапанов сердца в связи с повышенным риском тромбоэмболических событий (например, клапана, тромбоз, инсульт и [[инфаркт миокарда]]) и массивных кровотечений, связанных с дабигатрана в этой популяции.<ref>{{Cite web|url=http://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm332912.htm|title=FDA Drug Safety Communication: Pradaxa (dabigatran etexilate mesylate) should not be used in patients with mechanical prosthetic heart valves|website=U.S. Food and Drug Administration (FDA)|accessdate=2014-10-29}}</ref><ref>{{статья |заглавие=Dabigatran versus Warfarin in Patients with Mechanical Heart Valves |издание=[[The New England Journal of Medicine|N Engl J Med]] |том=369 |страницы=1206—1214 |doi=10.1056/NEJMoa1300615 |pmid=23991661 |язык=en |тип=journal |автор=Eikelboom, J.W. |месяц=9 |год=2013}}</ref>
Дабигатран противопоказан пациентам, которые имеют активное патологическое кровотечение, поскольку дабигатран может увеличить риск кровотечений, а также может вызвать серьезные и потенциально опасные для жизни кровотечения.<ref name="dailymedPI">{{DailyMed|ba74e3cd-b06f-4145-b284-5fd6b84ff3c9#section-5.4|PRADAXA- dabigatran etexilate mesylate capsule}}</ref> Дабигатран также противопоказан больным, которые имеют в анамнезе серьезные реакции гиперчувствительности к дабигатрану (например, [[Анафилактический шок|анафилаксия]] или анафилактический шок). Использование дабигатрана также следует избегать у пациентов с механическими протезами клапанов сердца в связи с повышенным риском тромбоэмболических событий (например, клапана, тромбоз, инсульт и [[инфаркт миокарда]]) и массивных кровотечений, связанных с дабигатраном в этой популяции.<ref>{{Cite web|url=http://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm332912.htm|title=FDA Drug Safety Communication: Pradaxa (dabigatran etexilate mesylate) should not be used in patients with mechanical prosthetic heart valves|website=U.S. Food and Drug Administration (FDA)|accessdate=2014-10-29|archive-date=2014-07-30|archive-url=https://web.archive.org/web/20140730153337/http://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm332912.htm|deadlink=no}}</ref><ref>{{статья |заглавие=Dabigatran versus Warfarin in Patients with Mechanical Heart Valves |издание=[[The New England Journal of Medicine]] |том=369 |страницы=1206—1214 |doi=10.1056/NEJMoa1300615 |pmid=23991661 |язык=en |тип=journal |автор=Eikelboom, J.W. |месяц=9 |год=2013}}</ref>


== Побочные эффекты ==
== Побочные эффекты ==
Наиболее обыкновенно сообщаемый побочный эффект дабигатрана является расстройство желудочно-кишечного тракта. По сравнению с людьми использующими варфарин, у пациентов, принимающих дабигатрана было меньше угрожающего жизни кровотечения, реже малых и больших кровотечений, включая внутричерепные кровотечения, однако частота желудочно-кишечных кровотечений была значительно выше. Дабигатран капсулы содержат винную кислоту, которая снижает рН желудка и необходима для надлежащего поглощения. Низкий рН ранее был связан с [[Диспепсия|диспепсией]]; некоторые предполагают, что это играет определенную роль в повышенном риске желудочно-кишечных кровотечений.<ref>{{статья |заглавие=Dabigatran etexilate: A novel oral direct thrombin inhibitor |издание={{Нп3|American Journal of Health-System Pharmacy|Am J Health Syst Pharm||American Journal of Health-System Pharmacy}} |том=68 |номер=16 |страницы=1506—1519 |doi=10.2146/ajhp100348 |pmid=21817082 |язык=en |тип=journal |автор=ML Blommel; ML Blommel |год=2011}}</ref>
Наиболее часто сообщаемым побочным эффектом дабигатрана является расстройство желудочно-кишечного тракта. По сравнению с людьми использующими варфарин, у пациентов, принимающих дабигатран было меньше угрожающих жизни кровотечений, реже малых и больших кровотечений, включая внутричерепные кровотечения, однако частота желудочно-кишечных кровотечений была значительно выше. Дабигатран в капсулах содержит винную кислоту, которая снижает рН желудка и необходима для надлежащего поглощения. Низкий рН ранее был связан с [[Диспепсия|диспепсией]]; некоторые предполагают, что это играет определенную роль в повышенном риске желудочно-кишечных кровотечений.<ref>{{статья |заглавие=Dabigatran etexilate: A novel oral direct thrombin inhibitor |издание={{Нп3|American Journal of Health-System Pharmacy|Am J Health Syst Pharm||American Journal of Health-System Pharmacy}} |том=68 |номер=16 |страницы=1506—1519 |doi=10.2146/ajhp100348 |pmid=21817082 |язык=en |тип=journal |автор=ML Blommel; ML Blommel |год=2011}}</ref>


Повышается риск инфарктов миокарда (сердечных приступов) .<ref name="Uchino2012">{{статья |ссылка=http://archinte.ama-assn.org/cgi/content/full/archinternmed.2011.1666 |заглавие=Dabigatran associated with higher risk of acute coronary events - meta-analysis of noninferiority randomized controlled trials |издание={{Нп3|JAMA Internal Medicine|Arch. Intern. Med.||JAMA Internal Medicine}} |том=172 |номер=5 |страницы=397—402 |doi=10.1001/archinternmed.2011.1666 |pmid=22231617 |archiveurl=https://web.archive.org/web/20120423115814/http://archinte.ama-assn.org/cgi/content/full/archinternmed.2011.1666 |archivedate=2012-04-23 |accessdate=2017-05-29 |язык=en |тип=journal |автор=Uchino K; Uchino K. |год=2012}} {{Wayback|url=http://archinte.ama-assn.org/cgi/content/full/archinternmed.2011.1666 |date=20120423115814 }}</ref>
Повышается риск инфарктов миокарда (сердечных приступов) .<ref name="Uchino2012">{{статья |ссылка=http://archinte.ama-assn.org/cgi/content/full/archinternmed.2011.1666 |заглавие=Dabigatran associated with higher risk of acute coronary events - meta-analysis of noninferiority randomized controlled trials |издание=[[Journal of the American Medical Association|JAMA]] |том=172 |номер=5 |страницы=397—402 |doi=10.1001/archinternmed.2011.1666 |pmid=22231617 |archiveurl=https://web.archive.org/web/20120423115814/http://archinte.ama-assn.org/cgi/content/full/archinternmed.2011.1666 |archivedate=2012-04-23 |accessdate=2017-05-29 |язык=en |тип=journal |автор=Uchino K; Uchino K. |год=2012 }} {{Cite web |url=http://archinte.ama-assn.org/cgi/content/full/archinternmed.2011.1666 |title=Архивированная копия |access-date=2017-05-29 |archive-date=2012-04-23 |archive-url=https://web.archive.org/web/20120423115814/http://archinte.ama-assn.org/cgi/content/full/archinternmed.2011.1666 |deadlink=unfit }}</ref>


== Фармакологические свойства ==
⚫
== Фармакокинетика ==

⚫
Дабигатран имеет период полураспада около 12-14 ч, оказывает максимальный эффект в течение 2-3 ч после приема.<ref>{{статья |ссылка=http://thescipub.com/abstract/10.3844/amjsp.2012.100.103 |заглавие=In-Depth Review of Stroke Prevention in Patients with Non-Valvular Atrial Fibrillation |издание=Am. Med. J. |том=3 |номер=2 |страницы=100—103 |doi=10.3844/amjsp.2012.100.103 |язык=en |тип=journal |автор=Chongnarungsin D; Chongnarungsin D. |год=2012}}</ref> жирная пища задерживает всасывание дабигатрана, хотя биодоступность препарата не изменяется. одно исследование показало, что поглощение может быть умеренно снижено, если брать с Ингибиторы протонного насоса.<ref>{{статья |заглавие=Pharmacokinetic profile of the oral direct thrombin inhibitor dabigatran etexilate in healthy volunteers and patients undergoing total hip replacement |издание={{Нп3|The Journal of Clinical Pharmacology|J Clin Pharmacol||The Journal of Clinical Pharmacology}} |том=45 |номер=5 |страницы=555—563 |doi=10.1177/0091270005274550 |pmid=15831779 |язык=en |тип=journal |автор=Stangier J; Stangier J. |месяц=5 |год=2005}}</ref> экскреция препарата с помощью [[P-гликопротеин|Р-гликопротеина]] замедляется у пациентов, принимающих сильные ингибиторы, такие как [[хинидин]], [[верапамил]] и [[амиодарон]], что повышает плазменные уровни дабигатрана.<ref>[http://vte.pradaxa.com/content/dam/internet/pm/vte/com_EN/documents/Pradaxa_SPC_EMEA.pdf «Pradaxa Summary of Product Characteristics»] {{webarchive|url=https://web.archive.org/web/20110322030116/http://vte.pradaxa.com/content/dam/internet/pm/vte/com_EN/documents/Pradaxa_SPC_EMEA.pdf |date=2011-03-22 }}.</ref>
=== Механизм действия ===
Дабигатран обратимо связывается с активным центром молекулы [[тромбин]]а, предотвращая опосредованную тромбином активацию [[Факторы свёртывания крови|факторов свертывания крови]]. Кроме того, дабигатран может инактивировать тромбин, даже если тромбин связан с [[фибрин]]ом; он снижает опосредованное тромбином ингибирование [[фибринолиз]]а и, следовательно, может усиливать фибринолиз<ref>{{cite journal|vauthors=Comin J, Kallmes DF|title=Dabigatran (Pradaxa)|journal=AJNR. American Journal of Neuroradiology|volume=33|issue=3|pages=426–8|date=March 2012|pmid=22345499|doi=10.3174/ajnr.A3000|url=http://www.ajnr.org/content/33/3/426|doi-access=free|access-date=2020-12-08|archive-date=2020-07-31|archive-url=https://web.archive.org/web/20200731035524/http://www.ajnr.org/content/33/3/426|url-status=live}}</ref>.

⚫
=== Фармакокинетика ===
⚫
Дабигатран имеет период полураспада около 12-14 ч, оказывает максимальный эффект в течение 2-3 ч после приема.<ref>{{статья |ссылка=http://thescipub.com/abstract/10.3844/amjsp.2012.100.103 |заглавие=In-Depth Review of Stroke Prevention in Patients with Non-Valvular Atrial Fibrillation |издание=Am. Med. J. |том=3 |номер=2 |страницы=100—103 |doi=10.3844/amjsp.2012.100.103 |язык=en |тип=journal |автор=Chongnarungsin D; Chongnarungsin D. |год=2012 |archivedate=2017-06-30 |archiveurl=https://web.archive.org/web/20170630033336/http://thescipub.com/abstract/10.3844/amjsp.2012.100.103 }}</ref> Жирная пища задерживает всасывание дабигатрана, хотя биодоступность препарата не изменяется. одно исследование показало, что поглощение может быть умеренно снижено, если применяются ингибиторы протонного насоса.<ref>{{статья |заглавие=Pharmacokinetic profile of the oral direct thrombin inhibitor dabigatran etexilate in healthy volunteers and patients undergoing total hip replacement |издание={{Нп3|The Journal of Clinical Pharmacology|J Clin Pharmacol||The Journal of Clinical Pharmacology}} |том=45 |номер=5 |страницы=555—563 |doi=10.1177/0091270005274550 |pmid=15831779 |язык=en |тип=journal |автор=Stangier J; Stangier J. |месяц=5 |год=2005}}</ref> экскреция препарата с помощью [[P-гликопротеин|Р-гликопротеина]] замедляется у пациентов, принимающих сильные ингибиторы, такие как [[хинидин]], [[верапамил]] и [[амиодарон]], что повышает плазменные уровни дабигатрана.<ref>[http://vte.pradaxa.com/content/dam/internet/pm/vte/com_EN/documents/Pradaxa_SPC_EMEA.pdf «Pradaxa Summary of Product Characteristics»] {{webarchive|url=https://web.archive.org/web/20110322030116/http://vte.pradaxa.com/content/dam/internet/pm/vte/com_EN/documents/Pradaxa_SPC_EMEA.pdf |date=2011-03-22 }}.</ref>


== История ==
== История ==
Дабигатран (соединения БИБР 953) был обнаружен в составе группы химических веществ с аналогичной структурой в бензамидиновой основе [[тромбин]]а ингибитор α-NAPAP (''Н''-Альфа-(2-naphthylsulfonylglycyl)-4-amidinophenylalanine piperidide), которое были известны с 1980-х годов в качестве мощного ингибитора различных [[Сериновые протеазы|сериновых протеаз]], в частности тромбина, а также [[трипсин]]ом. Добавления этилового [[Сложные эфиры|эфира]] и гексилокарбамида гидрофобных боковых цепей привело к биодоступности [[пролекарства]], БИБР 1048 (дабигатрана этексилат).<ref>{{статья |заглавие=Structure-based design of novel potent nonpeptide thrombin inhibitors |издание={{Нп3|J Med Chem}} |том=45 |номер=9 |страницы=1757—1766 |doi=10.1021/jm0109513 |pmid=11960487 |язык=en |тип=journal |автор=Hauel NH; Hauel N.H. |месяц=4 |год=2002}}</ref>
Дабигатран (соединения БИБР 953) был обнаружен в составе группы химических веществ с аналогичной структурой в бензамидиновой основе [[тромбин]]а ингибитор α-NAPAP (''Н''-Альфа-(2-naphthylsulfonylglycyl)-4-amidinophenylalanine piperidide), которое были известны с 1980-х годов в качестве мощного ингибитора различных [[Сериновые протеазы|сериновых протеаз]], в частности тромбина, а также [[трипсин]]ом. Добавления этилового [[Сложные эфиры|эфира]] и гексилокарбамида гидрофобных боковых цепей привело к биодоступности [[пролекарства]], БИБР 1048 (дабигатрана этексилат).<ref>{{статья |заглавие=Structure-based design of novel potent nonpeptide thrombin inhibitors |издание={{Нп3|J Med Chem}} |том=45 |номер=9 |страницы=1757—1766 |doi=10.1021/jm0109513 |pmid=11960487 |язык=en |тип=journal |автор=Hauel NH; Hauel N.H. |месяц=4 |год=2002}}</ref>


18 марта 2008 года [[Европейское агентство лекарственных средств|Европейским Агентством по лекарственным средствам]] выдано регистрационное свидетельство для Этексилат для профилактики [[Тромбоз|тромбоэмболических болезней]] после эндопротезировании тазобедренного или коленного сустава и для неклапанной фибрилляции предсердий.<ref>{{Cite web|url=http://www.emea.europa.eu/ema/humandocs/Humans/EPAR/pradaxa/pradaxa.htm|title=Pradaxa EPAR|website=[[European Medicines Agency]]|accessdate=2011-01-30|archiveurl=https://archive.is/20120802103810/http://www.emea.europa.eu/ema/humandocs/Humans/EPAR/pradaxa/pradaxa.htm|archivedate=2012-08-02|deadlink=yes}}</ref>
18 марта 2008 года [[Европейское агентство лекарственных средств|Европейским Агентством по лекарственным средствам]] выдано регистрационное свидетельство для Этексилата для профилактики [[Тромбоз|тромбоэмболических болезней]] после эндопротезировании тазобедренного или коленного сустава и для неклапанной фибрилляции предсердий.<ref>{{Cite web|url=http://www.emea.europa.eu/ema/humandocs/Humans/EPAR/pradaxa/pradaxa.htm|title=Pradaxa EPAR|website=[[European Medicines Agency]]|accessdate=2011-01-30|archiveurl=https://archive.today/20120802103810/http://www.emea.europa.eu/ema/humandocs/Humans/EPAR/pradaxa/pradaxa.htm|archivedate=2012-08-02|deadlink=yes}}</ref>


В [[Национальная служба здравоохранения Великобритании|Национальной службе здравоохранения]] в Великобритании одобрили использование дабигатрана для профилактики тромбов в бедренных и коленных суставах пациентов. По данным Би-би-си статьи в 2008 году, Дабигатран, как ожидается, обойдется в nhs £4.20 в день, который был похож на несколько других [[Антикоагулянты|антикоагулянтов]].<ref name="bbc1">{{Cite news|title=Clot drug 'could save thousands'|url=http://news.bbc.co.uk/1/hi/health/7354818.stm|work=[[BBC News Online]]|date=2008-04-20|accessdate=2008-04-21}}</ref>
В [[Национальная служба здравоохранения Великобритании|Национальной службе здравоохранения]] в Великобритании одобрили использование дабигатрана для профилактики тромбов в бедренных и коленных суставах пациентов. По данным статьи Би-би-си в 2008 году, Дабигатран, как ожидается, обойдется в nhs £4.20 в день, который был похож на несколько других [[Антикоагулянты|антикоагулянтов]].<ref name="bbc1">{{Cite news|title=Clot drug 'could save thousands'|url=http://news.bbc.co.uk/1/hi/health/7354818.stm|work=[[BBC News Online]]|date=2008-04-20|accessdate=2008-04-21|archivedate=2009-01-15|archiveurl=https://web.archive.org/web/20090115140437/http://news.bbc.co.uk/1/hi/health/7354818.stm}}</ref>


Изначально не было никакого определенного пути, чтобы отменить антикоагулянтный эффект дабигатрана в случае крупного кровотечения.<ref name="Eerenberg2011">{{статья |ссылка=http://circ.ahajournals.org/content/early/2011/09/06/CIRCULATIONAHA.111.029017.abstract |заглавие=Reversal of rivaroxaban and dabigatran by prothrombin complex concentrate: a randomized, placebo-controlled, crossover study in healthy subjects |издание={{Нп3|Circulation (журнал)|Circulation||Circulation (journal)}} |том=124 |номер=14 |страницы=1573—1579 |doi=10.1161/CIRCULATIONAHA.111.029017 |pmid=21900088 |accessdate=2012-03-15 |язык=en |тип=journal |автор=Eerenberg, E.S. |число=4 |месяц=10 |год=2011 |издательство={{Нп3|Lippincott Williams & Wilkins}} }}</ref><ref name="vanRyn2010">{{статья |заглавие=Dabigatran etexilate – a novel, reversible, oral direct thrombin inhibitor: interpretation of coagulation assays and reversal of anticoagulant activity |издание={{Нп3|Thrombosis and Haemostasis}} |том=103 |номер=6 |страницы=1116—1127 |doi=10.1160/TH09-11-0758 |pmid=20352166 |цитата=Although there is no specific antidote to antagonise the anticoagulant effect of dabigatran, due to its short duration of effect drug discontinuation is usually sufficient to reverse any excessive anticoagulant activity. |язык=en |тип=journal |автор=van Ryn J; van Ryn J. |месяц=6 |год=2010}}</ref> в отличие от варфарина,<ref name="Hanley2004">{{статья |заглавие=Warfarin reversal |издание={{Нп3|Journal of Clinical Pathology}} |том=57 |номер=11 |страницы=1132—1139 |doi=10.1136/jcp.2003.008904 |pmid=15509671 |язык=en |автор=Hanley, J.P. |месяц=11 |год=2004 |тип=journal}}</ref> антидот дабигатрана idarucizumab был одобрен FDA в 2015 году.<ref name="BI6262014">{{Cite press release|title=Boehringer Ingelheim’s Investigational Antidote for Pradaxa® (dabigatran etexilate mesylate) Receives FDA Breakthrough Therapy Designation|publisher=Boehringer Ingelheim|date=2014-06-26|url=http://us.boehringer-ingelheim.com/news_events/press_releases/press_release_archive/2014/06-26-14-boehringer-ingelheim-investigational-antidote-pradaxa-dabigatran-etexilate-mesylate-fda-breakthrough-therapy-designation.html|accessdate=2014-07-26}}</ref>
Изначально не было никакого определенного пути, чтобы отменить антикоагулянтный эффект дабигатрана в случае крупного кровотечения.<ref name="Eerenberg2011">{{статья |ссылка=http://circ.ahajournals.org/content/early/2011/09/06/CIRCULATIONAHA.111.029017.abstract |заглавие=Reversal of rivaroxaban and dabigatran by prothrombin complex concentrate: a randomized, placebo-controlled, crossover study in healthy subjects |издание={{Нп3|Circulation (журнал)|Circulation||Circulation (journal)}} |том=124 |номер=14 |страницы=1573—1579 |doi=10.1161/CIRCULATIONAHA.111.029017 |pmid=21900088 |accessdate=2012-03-15 |язык=en |тип=journal |автор=Eerenberg, E.S. |число=4 |месяц=10 |год=2011 |издательство={{Нп3|Lippincott Williams & Wilkins}} |archivedate=2012-03-31 |archiveurl=https://web.archive.org/web/20120331193807/http://circ.ahajournals.org/content/early/2011/09/06/CIRCULATIONAHA.111.029017.abstract }}</ref><ref name="vanRyn2010">{{статья |заглавие=Dabigatran etexilate – a novel, reversible, oral direct thrombin inhibitor: interpretation of coagulation assays and reversal of anticoagulant activity |издание={{Нп3|Thrombosis and Haemostasis}} |том=103 |номер=6 |страницы=1116—1127 |doi=10.1160/TH09-11-0758 |pmid=20352166 |язык=en |тип=journal |автор=van Ryn J; van Ryn J. |месяц=6 |год=2010}}. — «Although there is no specific antidote to antagonise the anticoagulant effect of dabigatran, due to its short duration of effect drug discontinuation is usually sufficient to reverse any excessive anticoagulant activity.».</ref> в отличие от варфарина,<ref name="Hanley2004">{{статья |заглавие=Warfarin reversal |издание={{Нп3|Journal of Clinical Pathology}} |том=57 |номер=11 |страницы=1132—1139 |doi=10.1136/jcp.2003.008904 |pmid=15509671 |язык=en |автор=Hanley, J.P. |месяц=11 |год=2004 |тип=journal}}</ref> антидот дабигатрана idarucizumab был одобрен FDA в 2015 году.<ref name="BI6262014">{{Cite press release|title=Boehringer Ingelheim’s Investigational Antidote for Pradaxa® (dabigatran etexilate mesylate) Receives FDA Breakthrough Therapy Designation|publisher=Boehringer Ingelheim|date=2014-06-26|url=http://us.boehringer-ingelheim.com/news_events/press_releases/press_release_archive/2014/06-26-14-boehringer-ingelheim-investigational-antidote-pradaxa-dabigatran-etexilate-mesylate-fda-breakthrough-therapy-designation.html|accessdate=2014-07-26|archivedate=2014-08-01|archiveurl=https://web.archive.org/web/20140801042753/http://us.boehringer-ingelheim.com/news_events/press_releases/press_release_archive/2014/06-26-14-boehringer-ingelheim-investigational-antidote-pradaxa-dabigatran-etexilate-mesylate-fda-breakthrough-therapy-designation.html}}</ref>


Этексилат получили уведомление о соответствии (НОК) от [[Министерство здравоохранения Канады|Министерства здравоохранения Канады]] на июня 10, 2008,<ref>[http://www.hc-sc.gc.ca/dhp-mps/alt_formats/hpfb-dgpsa/pdf/prodpharma/sbd_smd_2008_pradax_114887-eng.pdf «Summary Basis of Decision (SBD): Pradax»] [//en.wikipedia.org/wiki/Health_Canada Health Canada]. 2008-11-06.</ref> для профилактики тромбов у пациентов, перенесших эндопротезирование тазобедренного или полную замену коленного сустава операции. Одобрения для больных с фибрилляцией предсердий риск инсульта пришел в октябре 2010 года.<ref>{{Cite news|title=Approval of new drug heralds 'momentous' advance in stroke prevention|first=Sharon|last=Kirkey|url=http://www.montrealgazette.com/health/Approval+drug+heralds+momentous+advance+stroke+prevention/3739714/story.html|work=[[The Gazette (Montreal)|Montreal Gazette]]|date=2010-10-29|accessdate=2010-10-29}}</ref><ref>[http://www.medicalnewstoday.com/articles/205933.php «Pradax (Dabigatran Etexilate) Gains Approval In Canada For Stroke Prevention In Atrial Fibrillation»] Medical News Today. 28 October 2010.</ref>
Этексилат получил уведомление о соответствии (НОК) от [[Министерство здравоохранения Канады|Министерства здравоохранения Канады]] на июня 10, 2008,<ref>[http://www.hc-sc.gc.ca/dhp-mps/alt_formats/hpfb-dgpsa/pdf/prodpharma/sbd_smd_2008_pradax_114887-eng.pdf «Summary Basis of Decision (SBD): Pradax»] {{Wayback|url=http://www.hc-sc.gc.ca/dhp-mps/alt_formats/hpfb-dgpsa/pdf/prodpharma/sbd_smd_2008_pradax_114887-eng.pdf |date=20160714123034 }} [[:en:Health Canada|Health Canada]]. 2008-11-06.</ref> для профилактики тромбов у пациентов, перенесших эндопротезирование тазобедренного или полную замену коленного сустава операции. Одобрения для больных с фибрилляцией предсердий риск инсульта пришел в октябре 2010 года.<ref>{{Cite news|title=Approval of new drug heralds 'momentous' advance in stroke prevention|first=Sharon|last=Kirkey|url=http://www.montrealgazette.com/health/Approval+drug+heralds+momentous+advance+stroke+prevention/3739714/story.html|work=[[The Gazette (Montreal)|Montreal Gazette]]|date=2010-10-29|accessdate=2010-10-29|archivedate=2011-06-16|archiveurl=https://web.archive.org/web/20110616140333/http://www.montrealgazette.com/health/Approval+drug+heralds+momentous+advance+stroke+prevention/3739714/story.html}}</ref><ref>[http://www.medicalnewstoday.com/articles/205933.php «Pradax (Dabigatran Etexilate) Gains Approval In Canada For Stroke Prevention In Atrial Fibrillation»] {{Wayback|url=http://www.medicalnewstoday.com/articles/205933.php |date=20110424125802 }} Medical News Today. 28 October 2010.</ref>


В [[Food and Drug Administration|США пищевых продуктов и медикаментов]] (FDA) одобрила Этексилат 19 октября 2010 года, для профилактики инсульта у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий.<ref name="connolly">{{статья |ссылка=http://www.nejm.org/doi/pdf/10.1056/NEJMoa0905561 |заглавие=Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation |издание=[[The New England Journal of Medicine|The New England Journal of Medicine|N Engl J Med]] |том=361 |номер=12 |страницы=1139—1151 |doi=10.1056/NEJMoa0905561 |pmid=19717844 |язык=en |тип=journal |автор=Connolly, S.J. |месяц=9 |год=2009}}</ref><ref>{{статья |заглавие=New oral anticoagulants in atrial fibrillation |издание={{Нп3|Eur Heart J}} |том=29 |номер=2 |страницы=155—165 |doi=10.1093/eurheartj/ehm575 |pmid=18096568 |язык=und |автор=Turpie AG; Turpie A.G. |месяц=1 |год=2008}}</ref><ref name="WSJ">{{Cite news|title=Boehringer wins first US OK in blood-thinner race|url=https://www.reuters.com/article/2010/10/19/boehringer-pradaxa-idUSN1916563620101019|publisher=[[Thomson Reuters]]|date=2010-10-19|accessdate=2010-10-20}}</ref><ref name="FDA">{{Cite news|title=FDA approves Pradaxa to prevent stroke in people with atrial fibrillation|url=http://www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm230241.htm|publisher=[[Food and Drug Administration|U.S. Food and Drug Administration]] (FDA)|date=2010-10-19}}</ref> , хотя и с некоторыми ограничесниями.<ref name="pmid19638915">{{статья |заглавие=Use of emerging oral anticoagulants in clinical practice: translating results from clinical trials to orthopedic and general surgical patient populations |издание={{Нп3|Ann Surg}} |том=250 |номер=2 |страницы=219—228 |doi=10.1097/SLA.0b013e3181ae6dbe |pmid=19638915 |язык=en |тип=journal |автор=Merli G; Merli G. |месяц=8 |год=2009}}</ref>
В [[Food and Drug Administration|США пищевых продуктов и медикаментов]] (FDA) одобрила Этексилат 19 октября 2010 года, для профилактики инсульта у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий.<ref name="connolly">{{статья |ссылка=http://www.nejm.org/doi/pdf/10.1056/NEJMoa0905561 |заглавие=Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation |издание=[[The New England Journal of Medicine]] |том=361 |номер=12 |страницы=1139—1151 |doi=10.1056/NEJMoa0905561 |pmid=19717844 |язык=en |тип=journal |автор=Connolly, S.J. |месяц=9 |год=2009 |archivedate=2021-02-26 |archiveurl=https://web.archive.org/web/20210226102944/https://www.nejm.org/doi/pdf/10.1056/NEJMoa0905561 }}</ref><ref>{{статья |заглавие=New oral anticoagulants in atrial fibrillation |издание={{Нп3|Eur Heart J}} |том=29 |номер=2 |страницы=155—165 |doi=10.1093/eurheartj/ehm575 |pmid=18096568 |автор=Turpie AG; Turpie A.G. |месяц=1 |год=2008 }}</ref><ref name="WSJ">{{Cite news|title=Boehringer wins first US OK in blood-thinner race|url=https://www.reuters.com/article/2010/10/19/boehringer-pradaxa-idUSN1916563620101019|publisher=[[Thomson Reuters]]|date=2010-10-19|accessdate=2010-10-20|archivedate=2013-11-10|archiveurl=https://web.archive.org/web/20131110232910/http://www.reuters.com/article/2010/10/19/boehringer-pradaxa-idUSN1916563620101019}}</ref><ref name="FDA">{{Cite news|title=FDA approves Pradaxa to prevent stroke in people with atrial fibrillation|url=http://www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm230241.htm|publisher=[[Food and Drug Administration|U.S. Food and Drug Administration]] (FDA)|date=2010-10-19|accessdate=2017-05-29|archivedate=2017-01-18|archiveurl=https://web.archive.org/web/20170118093044/http://www.fda.gov/newsevents/newsroom/pressannouncements/ucm230241.htm}}</ref> , хотя и с некоторыми ограничениями.<ref name="pmid19638915">{{статья |заглавие=Use of emerging oral anticoagulants in clinical practice: translating results from clinical trials to orthopedic and general surgical patient populations |издание={{Нп3|Ann Surg}} |том=250 |номер=2 |страницы=219—228 |doi=10.1097/SLA.0b013e3181ae6dbe |pmid=19638915 |язык=en |тип=journal |автор=Merli G; Merli G. |месяц=8 |год=2009}}</ref>


.<ref name="pmid21321155">{{статья |заглавие=2011 ACCF/AHA/HRS Focused Update on the Management of Patients With Atrial Fibrillation (Update on Dabigatran): A Report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines |издание={{Нп3|Circulation (журнал)|Circulation||Circulation (journal)}} |том=123 |номер=10 |страницы=1144—1150 |doi=10.1161/CIR.0b013e31820f14c0 |pmid=21321155 |язык=en |тип=journal |автор=Wann LS; Wann L.S. |месяц=3 |год=2011 |издательство={{Нп3|Lippincott Williams & Wilkins}} }}</ref>
.<ref name="pmid21321155">{{статья |заглавие=2011 ACCF/AHA/HRS Focused Update on the Management of Patients With Atrial Fibrillation (Update on Dabigatran): A Report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines |издание={{Нп3|Circulation (журнал)|Circulation||Circulation (journal)}} |том=123 |номер=10 |страницы=1144—1150 |doi=10.1161/CIR.0b013e31820f14c0 |pmid=21321155 |язык=en |тип=journal |автор=Wann LS; Wann L.S. |месяц=3 |год=2011 |издательство={{Нп3|Lippincott Williams & Wilkins}} }}</ref>


В мае 2014 года Управление сообщило о результатах крупного исследования дабигатрана в сравнении с варфарином в 134,000 пациентам. Агентство пришло к выводу, что дабигатран связан с более низким риском общей смертности, ишемического инсульта и кровоизлияния в мозг, чем варфарин. Желудочно-кишечные кровотечения был более распространен в пациентов, получавших дабигатран, чем у пациентов, получавших варфарин. Риск сердечного приступа был похож между двумя препаратами. Агентство подтвердило свое мнение о том, что дабигатран в целом выгоден.<ref>{{Cite web|url=http://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm396470.htm|title=FDA Drug Safety Communication: FDA study of Medicare patients finds risks lower for stroke and death but higher for gastrointestinal bleeding with Pradaxa (dabigatran) compared to warfarin}}</ref>
В мае 2014 года Управление сообщило о результатах крупного исследования дабигатрана в сравнении с варфарином у 134,000 пациентов. Агентство пришло к выводу, что дабигатран связан с более низким риском общей смертности, ишемического инсульта и кровоизлияния в мозг, чем варфарин. Желудочно-кишечные кровотечения были более распространены у пациентов, получавших дабигатран, чем у пациентов, получавших варфарин. Риск сердечного приступа был похож между двумя препаратами. Агентство подтвердило свое мнение о том, что дабигатран в целом выгоден.<ref>{{Cite web|url=http://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm396470.htm|title=FDA Drug Safety Communication: FDA study of Medicare patients finds risks lower for stroke and death but higher for gastrointestinal bleeding with Pradaxa (dabigatran) compared to warfarin|access-date=2017-05-29|archive-date=2017-05-02|archive-url=https://web.archive.org/web/20170502092257/https://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm396470.htm|deadlink=no}}</ref>


26 июля 2014 года [[BMJ|британский медицинский журнал]] (bmj в) опубликовал серию расследований, которые обвиняют компанию Берингер в сокрытии важной информации о необходимости проведения мониторинга для защиты пациентов от тяжелых кровотечений, особенно у пожилых людей.<ref name="PMID25055829">{{статья |заглавие=Dabigatran: how the drug company withheld important analyses |издание=[[BMJ|BMJ]] |том=349 |страницы=g4670 |doi=10.1136/bmj.g4670 |pmid=25055829 |язык=en |тип=journal |автор=Cohen, D; Cohen, D. |месяц=7 |год=2014}}</ref><ref name="PMID25056265">{{статья |заглавие=Dabigatran, bleeding, and the regulators |издание=[[BMJ|BMJ]] |том=349 |страницы=g4517 |doi=10.1136/bmj.g4517 |pmid=25056265 |язык=en |автор=Moore TJ; Moore T.J. |месяц=7 |год=2014 |тип=journal}}</ref>
26 июля 2014 года [[BMJ|британский медицинский журнал]] опубликовал серию расследований, которые обвиняют компанию Берингер в сокрытии важной информации о необходимости проведения мониторинга для защиты пациентов от тяжелых кровотечений, особенно у пожилых людей.<ref name="PMID25055829">{{статья |заглавие=Dabigatran: how the drug company withheld important analyses |издание=[[BMJ]] |том=349 |страницы=g4670 |doi=10.1136/bmj.g4670 |pmid=25055829 |язык=en |тип=journal |автор=Cohen, D; Cohen, D. |месяц=7 |год=2014}}</ref><ref name="PMID25056265">{{статья |заглавие=Dabigatran, bleeding, and the regulators |издание=[[BMJ]] |том=349 |страницы=g4517 |doi=10.1136/bmj.g4517 |pmid=25056265 |язык=en |автор=Moore TJ; Moore T.J. |месяц=7 |год=2014 |тип=journal}}</ref>


== Исследования ==
== Исследования ==
В августе 2015 г. исследование показало, что препарат Идаруцизумаб может блокировать антикоагулянтный эффект дабигатрана в течение нескольких минут.<ref>{{статья |ссылка=http://www.nejm.org/doi/pdf/10.1056/NEJMoa1502000 |заглавие=Idarucizumab for Dabigatran Reversal |издание=[[The New England Journal of Medicine|New England Journal of Medicine]] |том=373 |номер=6 |страницы=511—520 |doi=10.1056/nejmoa1502000 |pmid=26095746 |язык=en |автор=Pollack, Charles V. |число=1 |месяц=1 |год=2015 |тип=journal}}</ref> Идаруцизумаб был утвержден в октябре 2015 года.
В августе 2015 г. исследование показало, что препарат Идаруцизумаб может блокировать антикоагулянтный эффект дабигатрана в течение нескольких минут.<ref>{{статья |ссылка=http://www.nejm.org/doi/pdf/10.1056/NEJMoa1502000 |заглавие=Idarucizumab for Dabigatran Reversal |издание=[[The New England Journal of Medicine]] |том=373 |номер=6 |страницы=511—520 |doi=10.1056/nejmoa1502000 |pmid=26095746 |язык=en |автор=Pollack, Charles V. |число=1 |месяц=1 |год=2015 |тип=journal |archivedate=2017-07-22 |archiveurl=https://web.archive.org/web/20170722135633/http://www.nejm.org/doi/pdf/10.1056/NEJMoa1502000 }}</ref> Идаруцизумаб был утвержден в октябре 2015 года.

== Примечания ==
{{Примечания}}


== Ссылки ==
== Ссылки ==

{{примечания|30em}}
* [https://www.cochranelibrary.com/cdsr/doi/10.1002/14651858.CD013252.pub2/full/ru#CD013252-abs-0008 Пероральные антикоагулянты, не являющиеся антагонистами витамина К (ПАНАВК), при чрескожном коронарном вмешательстве: сетевой мета‐анализ] / Cochrane

{{АТХ код B01|state=collapsed}}


[[Категория:Амидины]]
[[Категория:Амидины]]

Текущая версия от 14:04, 10 ноября 2024

Dabigatran etexilate
Изображение химической структуры
Химическое соединение
ИЮПАК Ethyl N-[(2-{[(4-{Ń-[(hexyloxy)carbonyl]carbamimidoyl}phenyl)amino]methyl}-1-methyl-1H-benzimidazol-5-yl)carbonyl]-N-2-pyridinyl-β-alaninate
Брутто-формула C25H25N7O3
Молярная масса 627.734 г/моль
CAS 211915-06-9
PubChem 6445226
DrugBank DB06695
Состав
Классификация
АТХ B01AE07
Фармакокинетика
Биодоступн. 3–7%[1]
Связывание с белками плазмы 35%[1]
Период полувывед. 12–17 hours[1]
Способы введения
By mouth
Логотип Викисклада Медиафайлы на Викискладе

Дабигатран, продается под маркой Pradaxa в частности, это антикоагулянт, который может быть использован перорально.

Он представляет собой антикоагулянт, используемый для лечения и предотвращения образования тромбов и предотвращения инсульта у людей с фибрилляцией предсердий[2][3]. В частности, он используется для предотвращения образования тромбов после замены тазобедренного или коленного сустава, а также у пациентов, у которых в анамнезе уже были сгустки[2]. Применяется для разных случаев и в некоторых случаях он является альтернативой варфарину,

Общие побочные эффекты включают кровотечение и гастрит[2]. Другие побочные эффекты могут включать кровотечение вокруг позвоночника и аллергические реакции, такие как анафилаксия.

Не рекомендуется использовать во время беременности или кормления грудью[2]. По сравнению с варфарином, он меньше взаимодействует с другими лекарствами[4].

В случае сильного кровотечения применяется антидот идаруцизумаб. Исследование, спонсированное производителем, показало, что идаруцизумаб[5] эффективен для нейтрализации дабигатрана в течение нескольких минут.[6]

Это прямой ингибитор тромбина. Он был разработан фармацевтической компанией «Берингер Ингельхайм».

Применение в медицине

[править | править код]

Дабигатран используется для предотвращения инсультов у пациентов с фибрилляцией предсердий не вызванных проблемой сердечных клапанов, а также тромбоза глубоких вен и тромбоэмболии легочной артерии у лиц, которые были обработаны в течение 5-10 дней с парентеральным антикоагулянтом (обычно низкомолекулярного гепарина), а также для предотвращения тромбоза глубоких вен и тромбоэмболии легочной артерии в некоторых случаях[7].

Он является таким же эффективным, как варфарин в предотвращении негеморрагических инсультов и эмболических событий у пациентов с фибрилляцией предсердий не из-за проблем с клапанами[8][9].

Эмболия при неклапанной фибрилляции предсердий

[править | править код]

Шансы предотвратить сосудистую смерть или ишемическое событие (включая ишемический инсульт, транзиторную ишемическую атаку, системные эмболические события и инфаркт миокарда) существенно не различались между прямыми ингибиторами тромбинов (DTI) и антагонистами витамина K (VKA), что означает, что DTI являются так же эффективны, как VKA, для предотвращения всех этих клинически значимых исходов. Дабигатран в дозе 150 мг два раза в день превосходил варфарин по этой комбинированной конечной точке. Меньшее количество серьезных геморрагических событий, включая геморрагические инсульты, наблюдалось при применении DTI, что делает эти новые препараты легко вводимыми и безопасными альтернативами скорректированной дозе варфарина. Влияние более высокой дозы дабигатрана на смертность от сосудов и ишемические события важно, поскольку оно указывает на то, что преимущество дабигатрана по сравнению с варфарином не ограничивается влиянием на кровотечение. Таким образом, в нередком клиническом сценарии, когда введение или мониторинг варфарина представляет значительные трудности, DTI кажутся многообещающими. Тем не менее, люди, принимающие DTI, по-прежнему должны находиться под тщательным наблюдением, поскольку сохраняются опасения по поводу отсутствия антидота и соблюдения режима лечения, учитывая необходимость приема дважды в день. Существует несколько дополнительных факторов, таких как сопутствующие заболевания, включая снижение функции почек, профиль побочных эффектов, стоимость и предпочтения пациентов. Следовательно, необходимость учитывать баланс пользы и риска для каждого человека не менее важна, чем при терапии АВК[10].

Установка стента сердечного сосуда

[править | править код]

Доказательства с очень низкой или средней степенью достоверности свидетельствуют об отсутствии значимой разницы в результатах эффективности пероральных антикоагулянтов (NOAC), не являющихся антагонистами витамина K, и антагонистов витамина K после чрескожных коронарных вмешательств (ЧКВ) у людей с неклапанной фибрилляцией предсердий. НОАК, вероятно, снижают риск повторной госпитализации из-за побочных эффектов по сравнению с антагонистами витамина К.

Доказательства с низкой или средней степенью достоверности предполагают, что дабигатран может снижать частоту больших и не больших кровотечений, а апиксабан и ривароксабан, вероятно, снижают частоту небольших кровотечений по сравнению с антагонистами витамина К.

Наш сетевой метаанализ не показал превосходства одного NOAC над другим ни по одному из результатов. Для получения более достоверных доказательств требуются непосредственные испытания, напрямую сравнивающие NOAC друг с другом[11][12].

Противопоказания

[править | править код]

Дабигатран противопоказан пациентам, которые имеют активное патологическое кровотечение, поскольку дабигатран может увеличить риск кровотечений, а также может вызвать серьезные и потенциально опасные для жизни кровотечения.[13] Дабигатран также противопоказан больным, которые имеют в анамнезе серьезные реакции гиперчувствительности к дабигатрану (например, анафилаксия или анафилактический шок). Использование дабигатрана также следует избегать у пациентов с механическими протезами клапанов сердца в связи с повышенным риском тромбоэмболических событий (например, клапана, тромбоз, инсульт и инфаркт миокарда) и массивных кровотечений, связанных с дабигатраном в этой популяции.[14][15]

Побочные эффекты

[править | править код]

Наиболее часто сообщаемым побочным эффектом дабигатрана является расстройство желудочно-кишечного тракта. По сравнению с людьми использующими варфарин, у пациентов, принимающих дабигатран было меньше угрожающих жизни кровотечений, реже малых и больших кровотечений, включая внутричерепные кровотечения, однако частота желудочно-кишечных кровотечений была значительно выше. Дабигатран в капсулах содержит винную кислоту, которая снижает рН желудка и необходима для надлежащего поглощения. Низкий рН ранее был связан с диспепсией; некоторые предполагают, что это играет определенную роль в повышенном риске желудочно-кишечных кровотечений.[16]

Повышается риск инфарктов миокарда (сердечных приступов) .[17]

Фармакологические свойства

[править | править код]

Механизм действия

[править | править код]

Дабигатран обратимо связывается с активным центром молекулы тромбина, предотвращая опосредованную тромбином активацию факторов свертывания крови. Кроме того, дабигатран может инактивировать тромбин, даже если тромбин связан с фибрином; он снижает опосредованное тромбином ингибирование фибринолиза и, следовательно, может усиливать фибринолиз[18].

Фармакокинетика

[править | править код]

Дабигатран имеет период полураспада около 12-14 ч, оказывает максимальный эффект в течение 2-3 ч после приема.[19] Жирная пища задерживает всасывание дабигатрана, хотя биодоступность препарата не изменяется. одно исследование показало, что поглощение может быть умеренно снижено, если применяются ингибиторы протонного насоса.[20] экскреция препарата с помощью Р-гликопротеина замедляется у пациентов, принимающих сильные ингибиторы, такие как хинидин, верапамил и амиодарон, что повышает плазменные уровни дабигатрана.[21]

История

[править | править код]

Дабигатран (соединения БИБР 953) был обнаружен в составе группы химических веществ с аналогичной структурой в бензамидиновой основе тромбина ингибитор α-NAPAP (Н-Альфа-(2-naphthylsulfonylglycyl)-4-amidinophenylalanine piperidide), которое были известны с 1980-х годов в качестве мощного ингибитора различных сериновых протеаз, в частности тромбина, а также трипсином. Добавления этилового эфира и гексилокарбамида гидрофобных боковых цепей привело к биодоступности пролекарства, БИБР 1048 (дабигатрана этексилат).[22]

18 марта 2008 года Европейским Агентством по лекарственным средствам выдано регистрационное свидетельство для Этексилата для профилактики тромбоэмболических болезней после эндопротезировании тазобедренного или коленного сустава и для неклапанной фибрилляции предсердий.[23]

В Национальной службе здравоохранения в Великобритании одобрили использование дабигатрана для профилактики тромбов в бедренных и коленных суставах пациентов. По данным статьи Би-би-си в 2008 году, Дабигатран, как ожидается, обойдется в nhs £4.20 в день, который был похож на несколько других антикоагулянтов.[24]

Изначально не было никакого определенного пути, чтобы отменить антикоагулянтный эффект дабигатрана в случае крупного кровотечения.[25][26] в отличие от варфарина,[27] антидот дабигатрана idarucizumab был одобрен FDA в 2015 году.[28]

Этексилат получил уведомление о соответствии (НОК) от Министерства здравоохранения Канады на июня 10, 2008,[29] для профилактики тромбов у пациентов, перенесших эндопротезирование тазобедренного или полную замену коленного сустава операции. Одобрения для больных с фибрилляцией предсердий риск инсульта пришел в октябре 2010 года.[30][31]

В США пищевых продуктов и медикаментов (FDA) одобрила Этексилат 19 октября 2010 года, для профилактики инсульта у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий.[32][33][34][35] , хотя и с некоторыми ограничениями.[36]

.[37]

В мае 2014 года Управление сообщило о результатах крупного исследования дабигатрана в сравнении с варфарином у 134,000 пациентов. Агентство пришло к выводу, что дабигатран связан с более низким риском общей смертности, ишемического инсульта и кровоизлияния в мозг, чем варфарин. Желудочно-кишечные кровотечения были более распространены у пациентов, получавших дабигатран, чем у пациентов, получавших варфарин. Риск сердечного приступа был похож между двумя препаратами. Агентство подтвердило свое мнение о том, что дабигатран в целом выгоден.[38]

26 июля 2014 года британский медицинский журнал опубликовал серию расследований, которые обвиняют компанию Берингер в сокрытии важной информации о необходимости проведения мониторинга для защиты пациентов от тяжелых кровотечений, особенно у пожилых людей.[39][40]

Исследования

[править | править код]

В августе 2015 г. исследование показало, что препарат Идаруцизумаб может блокировать антикоагулянтный эффект дабигатрана в течение нескольких минут.[41] Идаруцизумаб был утвержден в октябре 2015 года.

Примечания

[править | править код]
  1. ↑ 1 2 3 Pradaxa Full Prescribing Information Архивировано 10 августа 2015 года.. Boehringer Ingelheim. October 2010.
  2. ↑ 1 2 3 4 Dabigatran Etexilate Mesylate Monograph for Professionals. Drugs.com. American Society of Health-System Pharmacists. Дата обращения: 27 марта 2019. Архивировано 27 марта 2019 года.
  3. ↑ British national formulary : BNF 76. — 76. — Pharmaceutical Press, 2018. — P. 135–137. — ISBN 9780857113382.
  4. ↑ Kiser, Kathryn. Oral Anticoagulation Therapy: Cases and Clinical Correlation. — Springer, 2017. — P. 11. — ISBN 9783319546438. Источник. Дата обращения: 8 декабря 2020. Архивировано 13 сентября 2020 года.
  5. ↑ PRAXBIND- idarucizumab injection (англ.). DailyMed. U. S. National Library of Medicine.
  6. ↑ Pollack, Charles V.; Reilly, Paul A.; Eikelboom, John; Glund, Stephan; Verhamme, Peter; Bernstein, Richard A.; Dubiel, Robert; Huisman, Menno V.; Hylek, Elaine M. Idarucizumab for Dabigatran Reversal (англ.) // The New England Journal of Medicine : journal. — 2015. — 6 August (vol. 373, no. 6). — P. 511—520. — ISSN 1533-4406. — doi:10.1056/NEJMoa1502000. — PMID 26095746.
  7. ↑ http://www.drugs.com/pro/pradaxa.html Архивная копия от 8 июня 2016 на Wayback Machine Pradaxa
  8. ↑ Gómez-Outes, A. Dabigatran, Rivaroxaban, or Apixaban versus Warfarin in Patients with Nonvalvular Atrial Fibrillation: A Systematic Review and Meta-Analysis of Subgroups (англ.) // Thrombosis : journal. — 2013. — Vol. 2013. — P. 640723. — doi:10.1155/2013/640723. — PMID 24455237.
  9. ↑ Lowenstern A, Al-Khatib SM, Sharan L, Chatterjee R, Allen LaPointe NM, Shah B, et al. (December 2018). "Interventions for Preventing Thromboembolic Events in Patients With Atrial Fibrillation: A Systematic Review". Annals of Internal Medicine. 169 (11): 774—787. doi:10.7326/M18-1523. PMID 30383133.
  10. ↑ Direct thrombin inhibitors versus vitamin K antagonists for preventing cerebral or systemic embolism in people with non‐valvular atrial fibrillation. Cochrane Library.
  11. ↑ Non‐vitamin K antagonist oral anticoagulants (NOACs) post‐percutaneous coronary intervention: a network meta‐analysis. Cochrane Library.
  12. ↑ Пероральные антикоагулянты, не являющиеся антагонистами витамина К (ПАНАВК), при чрескожном коронарном вмешательстве: сетевой мета‐анализ. Cochrane Library.
  13. ↑ PRADAXA- dabigatran etexilate mesylate capsule (англ.). DailyMed. U. S. National Library of Medicine.
  14. ↑ FDA Drug Safety Communication: Pradaxa (dabigatran etexilate mesylate) should not be used in patients with mechanical prosthetic heart valves. U.S. Food and Drug Administration (FDA). Дата обращения: 29 октября 2014. Архивировано 30 июля 2014 года.
  15. ↑ Eikelboom, J.W. Dabigatran versus Warfarin in Patients with Mechanical Heart Valves (англ.) // The New England Journal of Medicine : journal. — 2013. — September (vol. 369). — P. 1206—1214. — doi:10.1056/NEJMoa1300615. — PMID 23991661.
  16. ↑ ML Blommel; ML Blommel. Dabigatran etexilate: A novel oral direct thrombin inhibitor (англ.) // Am J Health Syst Pharm[англ.] : journal. — 2011. — Vol. 68, no. 16. — P. 1506—1519. — doi:10.2146/ajhp100348. — PMID 21817082.
  17. ↑ Uchino K; Uchino K. Dabigatran associated with higher risk of acute coronary events - meta-analysis of noninferiority randomized controlled trials (англ.) // JAMA : journal. — 2012. — Vol. 172, no. 5. — P. 397—402. — doi:10.1001/archinternmed.2011.1666. — PMID 22231617. Архивировано 23 апреля 2012 года. Архивированная копия. Дата обращения: 29 мая 2017. Архивировано 23 апреля 2012 года.
  18. ↑ Comin J, Kallmes DF (March 2012). "Dabigatran (Pradaxa)". AJNR. American Journal of Neuroradiology. 33 (3): 426—8. doi:10.3174/ajnr.A3000. PMID 22345499. Архивировано 31 июля 2020. Дата обращения: 8 декабря 2020.
  19. ↑ Chongnarungsin D; Chongnarungsin D. In-Depth Review of Stroke Prevention in Patients with Non-Valvular Atrial Fibrillation (англ.) // Am. Med. J. : journal. — 2012. — Vol. 3, no. 2. — P. 100—103. — doi:10.3844/amjsp.2012.100.103. Архивировано 30 июня 2017 года.
  20. ↑ Stangier J; Stangier J. Pharmacokinetic profile of the oral direct thrombin inhibitor dabigatran etexilate in healthy volunteers and patients undergoing total hip replacement (англ.) // J Clin Pharmacol[англ.] : journal. — 2005. — May (vol. 45, no. 5). — P. 555—563. — doi:10.1177/0091270005274550. — PMID 15831779.
  21. ↑ «Pradaxa Summary of Product Characteristics» Архивировано 22 марта 2011 года..
  22. ↑ Hauel NH; Hauel N.H. Structure-based design of novel potent nonpeptide thrombin inhibitors (англ.) // J Med Chem[англ.] : journal. — 2002. — April (vol. 45, no. 9). — P. 1757—1766. — doi:10.1021/jm0109513. — PMID 11960487.
  23. ↑ Pradaxa EPAR. European Medicines Agency. Дата обращения: 30 января 2011. Архивировано из оригинала 2 августа 2012 года.
  24. ↑ "Clot drug 'could save thousands'". BBC News Online. 2008-04-20. Архивировано 15 января 2009. Дата обращения: 21 апреля 2008.
  25. ↑ Eerenberg, E.S. Reversal of rivaroxaban and dabigatran by prothrombin complex concentrate: a randomized, placebo-controlled, crossover study in healthy subjects (англ.) // Circulation[англ.] : journal. — Lippincott Williams & Wilkins[англ.], 2011. — 4 October (vol. 124, no. 14). — P. 1573—1579. — doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.111.029017. — PMID 21900088. Архивировано 31 марта 2012 года.
  26. ↑ van Ryn J; van Ryn J. Dabigatran etexilate – a novel, reversible, oral direct thrombin inhibitor: interpretation of coagulation assays and reversal of anticoagulant activity (англ.) // Thrombosis and Haemostasis[англ.] : journal. — 2010. — June (vol. 103, no. 6). — P. 1116—1127. — doi:10.1160/TH09-11-0758. — PMID 20352166.. — «Although there is no specific antidote to antagonise the anticoagulant effect of dabigatran, due to its short duration of effect drug discontinuation is usually sufficient to reverse any excessive anticoagulant activity.».
  27. ↑ Hanley, J.P. Warfarin reversal (англ.) // Journal of Clinical Pathology[англ.] : journal. — 2004. — November (vol. 57, no. 11). — P. 1132—1139. — doi:10.1136/jcp.2003.008904. — PMID 15509671.
  28. ↑ "Boehringer Ingelheim's Investigational Antidote for Pradaxa® (dabigatran etexilate mesylate) Receives FDA Breakthrough Therapy Designation" (Press release). Boehringer Ingelheim. 2014-06-26. Архивировано 1 августа 2014. Дата обращения: 26 июля 2014.
  29. ↑ «Summary Basis of Decision (SBD): Pradax» Архивная копия от 14 июля 2016 на Wayback Machine Health Canada. 2008-11-06.
  30. ↑ Kirkey, Sharon (2010-10-29). "Approval of new drug heralds 'momentous' advance in stroke prevention". Montreal Gazette. Архивировано 16 июня 2011. Дата обращения: 29 октября 2010.
  31. ↑ «Pradax (Dabigatran Etexilate) Gains Approval In Canada For Stroke Prevention In Atrial Fibrillation» Архивная копия от 24 апреля 2011 на Wayback Machine Medical News Today. 28 October 2010.
  32. ↑ Connolly, S.J. Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation (англ.) // The New England Journal of Medicine : journal. — 2009. — September (vol. 361, no. 12). — P. 1139—1151. — doi:10.1056/NEJMoa0905561. — PMID 19717844. Архивировано 26 февраля 2021 года.
  33. ↑ Turpie AG; Turpie A.G. New oral anticoagulants in atrial fibrillation // Eur Heart J[англ.]. — 2008. — Январь (т. 29, № 2). — С. 155—165. — doi:10.1093/eurheartj/ehm575. — PMID 18096568.
  34. ↑ "Boehringer wins first US OK in blood-thinner race". Thomson Reuters. 2010-10-19. Архивировано 10 ноября 2013. Дата обращения: 20 октября 2010.
  35. ↑ "FDA approves Pradaxa to prevent stroke in people with atrial fibrillation". U.S. Food and Drug Administration (FDA). 2010-10-19. Архивировано 18 января 2017. Дата обращения: 29 мая 2017.
  36. ↑ Merli G; Merli G. Use of emerging oral anticoagulants in clinical practice: translating results from clinical trials to orthopedic and general surgical patient populations (англ.) // Ann Surg[англ.] : journal. — 2009. — August (vol. 250, no. 2). — P. 219—228. — doi:10.1097/SLA.0b013e3181ae6dbe. — PMID 19638915.
  37. ↑ Wann LS; Wann L.S. 2011 ACCF/AHA/HRS Focused Update on the Management of Patients With Atrial Fibrillation (Update on Dabigatran): A Report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines (англ.) // Circulation[англ.] : journal. — Lippincott Williams & Wilkins[англ.], 2011. — March (vol. 123, no. 10). — P. 1144—1150. — doi:10.1161/CIR.0b013e31820f14c0. — PMID 21321155.
  38. ↑ FDA Drug Safety Communication: FDA study of Medicare patients finds risks lower for stroke and death but higher for gastrointestinal bleeding with Pradaxa (dabigatran) compared to warfarin. Дата обращения: 29 мая 2017. Архивировано 2 мая 2017 года.
  39. ↑ Cohen, D; Cohen, D. Dabigatran: how the drug company withheld important analyses (англ.) // BMJ : journal. — 2014. — July (vol. 349). — P. g4670. — doi:10.1136/bmj.g4670. — PMID 25055829.
  40. ↑ Moore TJ; Moore T.J. Dabigatran, bleeding, and the regulators (англ.) // BMJ : journal. — 2014. — July (vol. 349). — P. g4517. — doi:10.1136/bmj.g4517. — PMID 25056265.
  41. ↑ Pollack, Charles V. Idarucizumab for Dabigatran Reversal (англ.) // The New England Journal of Medicine : journal. — 2015. — 1 January (vol. 373, no. 6). — P. 511—520. — doi:10.1056/nejmoa1502000. — PMID 26095746. Архивировано 22 июля 2017 года.

Ссылки

[править | править код]
Источник — https://ru.wikipedia.org/ruwiki/w/index.php?title=Дабигатрана_этексилат&oldid=141387788