Лефлуномид: различия между версиями
[отпатрулированная версия] | [отпатрулированная версия] |
м →Условия отпуска из аптек: шаблон |
удалил несуществующий шаблон и параметр |
||
(не показано 30 промежуточных версий 16 участников) | |||
Строка 1: | Строка 1: | ||
{{drugbox |
|||
⚫ | |||
| Verifiedfields = changed |
|||
| Watchedfields = changed |
|||
| verifiedrevid = 415315630 |
|||
| IUPAC_name = 5-метил-''N''-[4-(трифторметил) фенил]-изоксазол-4-карбоксамид |
|||
| image = Leflunomide.svg |
|||
| image2 = Leflunomide ball-and-stick.png |
|||
| ChemSpiderID = 3762 |
|||
| UNII = G162GK9U4W |
|||
| InChI = 1/C12H9F3N2O2/c1-7-10(6-16-19-7)11(18)17-9-4-2-8(3-5-9)12(13,14)15/h2-6H,1H3,(H,17,18) |
|||
| InChIKey = VHOGYURTWQBHIL-UHFFFAOYAS |
|||
| smiles = O=C(Nc1ccc(cc1)C(F)(F)F)c2c(onc2)C |
|||
| ChEMBL = 960 |
|||
| StdInChI = 1S/C12H9F3N2O2/c1-7-10(6-16-19-7)11(18)17-9-4-2-8(3-5-9)12(13,14)15/h2-6H,1H3,(H,17,18) |
|||
| StdInChIKey = VHOGYURTWQBHIL-UHFFFAOYSA-N |
|||
| CAS_number = 75706-12-6 |
|||
| ATC_prefix = L04 |
|||
| ATC_suffix = AA13 |
|||
| ATC_supplemental = |
|||
| ChEBI = 6402 |
|||
| PubChem = 3899 |
|||
| DrugBank = APRD00205 |
|||
| KEGG = D00749 |
|||
| C=12 | H=9 | F=3 | N=2 | O=2 |
|||
| molecular_weight = 270.207 г/моль |
|||
| bioavailability = 80% |
|||
| protein_bound = >99.3% |
|||
| metabolism =Печень, слизистая ЖКТ |
|||
| excretion = Желчная, почечная |
|||
| elimination_half-life = 2 недели |
|||
| pregnancy_category = X (contraindicated) |
|||
| legal_status = |
|||
| routes_of_administration = внутрь |
|||
| licence_EU =Arava |
|||
| licence_US =Leflunomide |
|||
| forms = Субстанция-порошок; таблетки, покрытые плёночной оболочкой |
|||
| trademarks = Arabloc, Elafra, Lunava, Repso, Арава, Лефлайд, Лефлуномид, Ралеф, Элафра.}} |
|||
⚫ | '''Лефлуномид''' (оригинальное торговое название '''Арава''') — болезнь-модифицирующий (базисный) [[ревматизм|противоревматический]] препарат, применяющийся для лечения [[ревматоидный артрит|ревматоидного артрита]] и [[псориатический артрит|псориатического артрита]]. Оказывает антипролиферативное, иммуномодулирующее ([[иммуносупрессанты|иммуносупрессивное]]) и противовоспалительное действие. Включён в [[перечень ЖНВЛП]]. |
||
== Фармакологическое действие == |
== Фармакологическое действие == |
||
Активный метаболит лефлуномида А771726 [[Ферментативный ингибитор|ингибирует]] фермент |
Активный метаболит лефлуномида '''терифлуномид''' (также известный, как '''А771726''') [[Ферментативный ингибитор|ингибирует]] фермент дигидрооротатдегидрогеназу и оказывает антипролиферативное действие. Терифлуномид ''in vitro'' тормозит вызванную митогенами пролиферацию и синтез ДНК Т-лимфоцитов. Антипролиферативная активность терифлуномида проявляется, по-видимому, на уровне биосинтеза пиримидина, поскольку добавление в клеточную культуру уридина устраняет тормозящее действие терифлуномида. С использованием радиоизотопных лигандов показано, что терифлуномид избирательно связывается с ферментом дигидрооротатдегидрогеназой, чем объясняется его свойство угнетать работу этого фермента и пролиферацию лимфоцитов на стадии G<sub>1</sub>. Одновременно терифлуномид тормозит экспрессию рецепторов к интерлейкину-2 и антигенов ядра Ki-67 и PCNA, связанных с клеточным циклом. |
||
Терапевтическое действие лефлуномида было показано на нескольких экспериментальных моделях аутоиммунных заболеваний, включая ревматоидный артрит. |
Терапевтическое действие лефлуномида было показано на нескольких экспериментальных моделях аутоиммунных заболеваний, включая ревматоидный артрит. |
||
Строка 10: | Строка 48: | ||
=== Всасывание и распределение === |
=== Всасывание и распределение === |
||
После приема внутрь абсорбируется 82-95 % препарата. Прием пищи не влияет на всасывание лефлуномида. Лефлуномид быстро метаболизируется с образованием активного метаболита А771726. Cmax |
После приема внутрь абсорбируется 82-95 % препарата. Прием пищи не влияет на всасывание лефлуномида. Лефлуномид быстро метаболизируется с образованием активного метаболита терифлуномида (А771726). Cmax терифлуномида определяется в течение 1-24 ч после однократно принятой дозы. В плазме терифлуномид быстро связывается с альбумином. Несвязанная фракция терифлуномида составляет 0,62 %. Связывание терифлуномида более вариабельно и несколько снижается у больных ревматоидным артритом или хронической почечной недостаточностью. |
||
Из-за длительного |
Из-за длительного периода полувыведения (T<sub>1/2</sub>) терифлуномида в начале лечения используется нагрузочная доза 100 мг в течение 3 дней. Это позволяет быстро достигнуть равновесного состояния плазменной концентрации терифлуномида. Фармакокинетические параметры терифлуномида имеют линейную зависимость при использовании в дозах от 5 мг до 25 мг. В этих исследованиях клинический эффект тесно связан с плазменной концентрацией терифлуномида и суточной дозой лефлуномида. При дозе 20 мг/сут средние плазменные концентрации терифлуномида при равновесном состоянии имеют значение 35 мкг/мл. |
||
=== Метаболизм === |
=== Метаболизм === |
||
Лефлуномид быстро метаболизируется в кишечной стенке и печени до одного главного |
Лефлуномид быстро метаболизируется в кишечной стенке и печени до одного главного метаболита — терифлуномида и нескольких второстепенных метаболитов, включая 4-трифлуорометилаланин. Биотрансформация лефлуномида в терифлуномид и последующий метаболизм самого терифлуномида контролируются несколькими ферментами и происходят в микросомальных и других клеточных фракциях. |
||
=== Выведение === |
=== Выведение === |
||
В плазме, моче и кале определяются следовые количества лефлуномида. Выведение |
В плазме, моче и кале определяются следовые количества лефлуномида. Выведение терифлуномида медленное и характеризуется клиренсом 31 мл/ч. T<sub>1/2</sub> — около 2 недель. |
||
=== Фармакокинетика в особых клинических случаях === |
=== Фармакокинетика в особых клинических случаях === |
||
У больных, находящихся на гемодиализе, выведение препарата быстрее и |
У больных, находящихся на гемодиализе, выведение препарата быстрее и T<sub>1/2</sub> короче. |
||
Данные о фармакокинетике препарата у больных с печеночной недостаточностью отсутствуют. |
Данные о фармакокинетике препарата у больных с печеночной недостаточностью отсутствуют. |
||
Фармакокинетика у больных младше 18 лет не изучалась. |
Фармакокинетика у больных младше 18 лет не изучалась. |
||
Строка 30: | Строка 68: | ||
== Показания == |
== Показания == |
||
В качестве базисного препарата для лечения активной формы ревматоидного артрита с целью уменьшения симптомов заболевания и задержки развития структурных повреждений суставов. |
В качестве базисного препарата для лечения активной формы ревматоидного артрита с целью уменьшения симптомов заболевания и задержки развития структурных повреждений суставов<ref name="MSR">{{cite web|title=Arava (leflunomide) dosing, indications, interactions, adverse effects, and more|work=Medscape Reference|publisher=WebMD|accessdate=2014-03-11|url=http://reference.medscape.com/drug/arava-leflunomide-343203#showall|archive-date=2019-05-31|archive-url=https://web.archive.org/web/20190531022031/https://reference.medscape.com/drug/arava-leflunomide-343203#showall|deadlink=no}}</ref><ref name="AMH">{{книга |isbn=978-0-9805790-9-3 |заглавие=Australian Medicines Handbook |место=Adelaide |издательство=The Australian Medicines Handbook Unit Trust |год=2013 |издание=2013 |язык=und |ответственный=Rossi, S.}}</ref>. |
||
== Режим дозирования == |
== Режим дозирования == |
||
Лечение начинают с назначения |
Лечение начинают с назначения нагрузочной дозы по 100 мг ежедневно в течение 3 дней. В качестве поддерживающей дозы назначают дозы от 10 мг до 20 мг 1 раз/сут. |
||
Терапевтический эффект проявляется через 4-6 недель от начала приема и |
Терапевтический эффект проявляется через 4-6 недель от начала приема и нарастает в течение 4-6 месяцев. |
||
Таблетки следует глотать целиком, запивая достаточным количеством жидкости. |
Таблетки следует глотать целиком, запивая достаточным количеством жидкости. |
||
Не требуется коррекции дозы для пациентов старше 65 лет. |
Не требуется коррекции дозы для пациентов старше 65 лет. |
||
Строка 41: | Строка 79: | ||
== Побочное действие == |
== Побочное действие == |
||
Классификация предполагаемой частоты побочных эффектов: типичные — 1-10 %, нетипичные — 0 |
Классификация предполагаемой частоты побочных эффектов: типичные — 1-10 %, нетипичные — 0,1-1 %, редкие — 0,01-0,1 %, очень редкие — 0,01 % и менее. |
||
Со стороны сердечно-сосудистой системы: типичные — повышение АД. |
Со стороны сердечно-сосудистой системы: типичные — повышение АД. |
||
Строка 52: | Строка 90: | ||
Аллергические реакции: типичные — сыпь (в том числе макуло-папулезная), зуд; нетипичные — крапивница; очень редкие — анафилактические реакции. |
Аллергические реакции: типичные — сыпь (в том числе макуло-папулезная), зуд; нетипичные — крапивница; очень редкие — анафилактические реакции. |
||
Со стороны процессов обмена: |
Со стороны процессов обмена: лёгкая гиперлипидемия, гипофосфатемия, снижение уровня мочевой кислоты. Лабораторные данные (не подтверждённые клинически) свидетельствуют о небольшом повышении лактатдегидрогеназы, креатинфосфокиназы. |
||
Прочие: очень редкие — развитие |
Прочие: очень редкие — развитие тяжёлых инфекций и сепсиса; возможно развитие ринита, бронхита и пневмонии. При применении иммунодепрессивных препаратов возрастает риск развития злокачественных и некоторых лимфопролиферативных процессов. |
||
Нельзя исключить возможность обратимого уменьшения концентрации спермы, общего количества сперматозоидов и их подвижности. |
Нельзя исключить возможность обратимого уменьшения концентрации спермы, общего количества сперматозоидов и их подвижности. |
||
Строка 60: | Строка 98: | ||
* тяжёлые иммунодефицитные состояния (в том числе [[СПИД]]); |
* тяжёлые иммунодефицитные состояния (в том числе [[СПИД]]); |
||
* выраженные нарушения костномозгового кроветворения или анемия, лейкопения, тромбоцитопения в результате других причин (кроме ревматоидного артрита); |
* выраженные нарушения костномозгового кроветворения или анемия, лейкопения, тромбоцитопения в результате других причин (кроме ревматоидного артрита); |
||
* инфекции |
* инфекции тяжёлого течения; |
||
* умеренная или |
* умеренная или тяжёлая почечная недостаточность (из-за незначительного опыта клинических наблюдений); |
||
* тяжёлая гипопротеинемия (в том числе при нефротическом синдроме); |
* тяжёлая гипопротеинемия (в том числе при нефротическом синдроме); |
||
* [[беременность]]; |
* [[беременность]]; |
||
* [[лактация]] (период грудного вскармливания); |
* [[лактация]] (период грудного вскармливания); |
||
* детский и подростковый возраст до 18 лет; |
* детский и подростковый возраст до 18 лет; |
||
* повышенная чувствительность к компонентам препарата. |
* повышенная чувствительность к компонентам препарата<ref name = MSR/>. |
||
Препарат противопоказан женщинам детородного возраста, которые не используют адекватные средства контрацепции. |
Препарат противопоказан женщинам детородного возраста, которые не используют адекватные средства контрацепции. |
||
Строка 73: | Строка 111: | ||
== Беременность и лактация == |
== Беременность и лактация == |
||
Препарат нельзя назначать при [[Беременность|беременности]] и женщинам детородного возраста, которые не используют |
Препарат нельзя назначать при [[Беременность|беременности]] и женщинам детородного возраста, которые не используют надёжные [[контрацепция|противозачаточные средства]]. Необходимо убедиться в отсутствии беременности до начала лечения. |
||
Пациенток следует проинформировать о том, что при подозрении на беременность следует немедленно обратиться к врачу и сделать тест на беременность. Если тест положительный, то врач должен информировать пациентку о возможном риске для плода. |
Пациенток следует проинформировать о том, что при подозрении на беременность следует немедленно обратиться к врачу и сделать тест на беременность. Если тест положительный, то врач должен информировать пациентку о возможном риске для плода. |
||
Женщинам, которые принимают лефлуномид и хотят забеременеть (или уже при наступившей беременности), рекомендуется проводить процедуру «отмывания» препарата, которая позволит быстро снизить уровень содержания активного метаболита в плазме крови (после прекращения лечения лефлуномидом назначают колестирамин в дозе 8 г 3 раза/сут в течение 11 дней или 50 г активированного угля, |
Женщинам, которые принимают лефлуномид и хотят забеременеть (или уже при наступившей беременности), рекомендуется проводить процедуру «отмывания» препарата, которая позволит быстро снизить уровень содержания активного метаболита в плазме крови (после прекращения лечения лефлуномидом назначают колестирамин в дозе 8 г 3 раза/сут в течение 11 дней или 50 г активированного угля, измельчённого в порошок, 4 раза/сут в течение 11 дней). |
||
Далее необходимо определить концентрацию |
Далее необходимо определить концентрацию терифлуномида 2 раза с интервалом 14 дней. С момента, когда концентрация препарата впервые будет зафиксирована ниже 20 мкг/л до момента оплодотворения должно пройти 1,5 месяца. |
||
Следует учитывать, что без процедуры «отмывания» препарата, снижение концентрации метаболита ниже 20 мкг/л происходит через 2 года. |
Следует учитывать, что без процедуры «отмывания» препарата, снижение концентрации метаболита ниже 20 мкг/л происходит через 2 года. |
||
Колестирамин и активированный уголь могут влиять на абсорбцию эстрогена и прогестерона таким образом, что |
Колестирамин и активированный уголь могут влиять на абсорбцию эстрогена и прогестерона таким образом, что надёжные пероральные противозачаточные средства не гарантируют необходимой контрацепции в период выведения препарата. Рекомендуется использовать альтернативные методы контрацепции. |
||
Исследования на животных показали, что лефлуномид или его метаболиты выделяются с грудным молоком. Поэтому при необходимости назначения в период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания. |
Исследования на животных показали, что лефлуномид или его метаболиты выделяются с грудным молоком. Поэтому при необходимости назначения в период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания. |
||
== Особые указания == |
== Особые указания == |
||
Следует учитывать, что |
Следует учитывать, что лефлуномид может назначаться только после тщательного медицинского обследования. |
||
Перед началом лечения |
Перед началом лечения лефлуномидом необходимо помнить о возможном увеличении числа побочных эффектов у пациентов, получавших ранее другие базисные средства для лечения ревматоидного артрита, которые обладают гепато-и гематотоксическим действием. |
||
Активный метаболит лефлуномида |
Активный метаболит лефлуномида терифлуномид характеризуется длительным периодом полувыведения, поэтому побочные эффекты могут возникать даже после прекращения лечения препаратом. При возникновении подобных случаев токсичности или при переходе к приему другого базисного противоревматического препарата после лечения лефлуномидом следует проводить процедуру «отмывания» (после прекращения лечения лефлуномидом назначают колестирамин в дозе 8 г 3 раза/сут в течение 11 дней или 50 г активированного угля, измельчённого в порошок, 4 раза/сут в течение 11 дней). |
||
Следует учитывать, что при развитии |
Следует учитывать, что при развитии тяжёлых дерматологических побочных реакций, тяжёлых инфекций прием лефлуномида следует прекратить и немедленно начать процедуру «отмывания». |
||
Необходимо наблюдать за пациентами с туберкулиновой реактивностью из-за риска активации |
Необходимо наблюдать за пациентами с туберкулиновой реактивностью из-за риска активации туберкулёза. |
||
Учитывая длительный период выведения |
Учитывая длительный период выведения терифлуномида, не рекомендуется проводить вакцинацию живыми вакцинами на фоне лечения лефлуномидом. |
||
В настоящее время отсутствует информация, подтверждающая связь между приемом |
В настоящее время отсутствует информация, подтверждающая связь между приемом лефлуномида у мужчин и фетотоксическим действием препарата. Экспериментальные исследования в этом направлении не проводились. Для максимального уменьшения риска мужчинам при планировании появления ребёнка необходимо прекратить прием лефлуномида и использовать колестирамин по 8 мг 3 раза/сут в течение 11 дней или 50 г измельчённого в порошок активированного угля 4 раза/сут в течение 11 дней. |
||
== Передозировка == |
== Передозировка == |
||
Нет никаких данных относительно передозировки лефлуномида. Прием лефлуномида по 100 мг ежедневно в течение 14 дней наблюдали на 10 здоровых добровольцах. Два из них были исключены через неделю из-за возросшего уровня трансаминаз в плазме крови. |
Нет никаких данных относительно передозировки лефлуномида. Прием лефлуномида по 100 мг ежедневно в течение 14 дней наблюдали на 10 здоровых добровольцах. Два из них были исключены через неделю из-за возросшего уровня трансаминаз в плазме крови. |
||
В случае передозировки или токсичности рекомендуется применение колестирамина или |
В случае передозировки или токсичности рекомендуется применение колестирамина или измельчённого в порошок активированного угля. Колестирамин, принимаемый 3 здоровыми добровольцами перорально по 8 мг 3 раза/сут в течение суток, снизил уровень содержания А771726 в плазме крови примерно на 40 % через 24 ч и на 49-65 % через 48 ч. |
||
Показано, что введение активированного угля перорально или через желудочный зонд (50 г каждые 6 ч в течение суток) уменьшило концентрацию активного метаболита А771726 в плазме на 37 % через 24 ч и на 48 % через 48 ч. |
Показано, что введение активированного угля перорально или через желудочный зонд (50 г каждые 6 ч в течение суток) уменьшило концентрацию активного метаболита лефлуномида А771726 (терифлуномида) в плазме на 37 % через 24 ч и на 48 % через 48 ч. |
||
Возможно повторение процедуры «отмывания» по клиническим показаниям. |
Возможно повторение процедуры «отмывания» по клиническим показаниям. |
||
Строка 106: | Строка 144: | ||
Усиление побочных реакций может иметь место в случае недавнего или сопутствующего применения гепатотоксичных или гематотоксичных препаратов или когда прием этих препаратов начинают после лечения лефлуномидом без процедуры «отмывания». |
Усиление побочных реакций может иметь место в случае недавнего или сопутствующего применения гепатотоксичных или гематотоксичных препаратов или когда прием этих препаратов начинают после лечения лефлуномидом без процедуры «отмывания». |
||
Не обнаружено фармакокинетического взаимодействия между лефлуномидом (10-20 мг/сут) и метотрексатом (10-25 мг в неделю). |
Не обнаружено фармакокинетического взаимодействия между лефлуномидом (10-20 мг/сут) и метотрексатом (10-25 мг в неделю). |
||
Не установлено клинически значимого взаимодействия при одновременном применении лефлуномида и |
Не установлено клинически значимого взаимодействия при одновременном применении лефлуномида и трёхфазных пероральных контрацептивов, НПВС, циметидина, рифампицина. |
||
⚫ | |||
== Условия и сроки хранения == |
|||
Препарат следует хранить при температуре не выше 25 °C. Срок годности — 3 года. |
|||
== Условия отпуска из аптек == |
|||
⚫ | |||
Препарат отпускается по рецепту. |
|||
== Примечания == |
|||
{{примечания}} |
|||
{{rq|source|style| |
{{rq|source|style|wikify}} |
||
<!-- Категория приведена в соответствии с фармакологическим указателем --> |
<!-- Категория приведена в соответствии с фармакологическим указателем --> |
||
[[Категория:Другие метаболики]] |
[[Категория:Другие метаболики]] |
||
[[Категория: |
[[Категория:Изоксазолы]] |
||
[[Категория:Перечень ЖНВЛП]] |
|||
[[Категория:Соединения азота по алфавиту]] |
|||
[[Категория:Препараты второй линии для лечения рассеянного склероза]] |
Текущая версия от 11:03, 17 декабря 2023
Лефлуномид | |
---|---|
Химическое соединение | |
ИЮПАК | 5-метил-N-[4-(трифторметил) фенил]-изоксазол-4-карбоксамид |
Брутто-формула | C12H9F3N2O2 |
Молярная масса | 270.207 г/моль |
CAS | 75706-12-6 |
PubChem | 3899 |
DrugBank | APRD00205 |
Состав | |
Классификация | |
АТХ | L04AA13 |
Фармакокинетика | |
Биодоступн. | 80% |
Связывание с белками плазмы | >99.3% |
Метаболизм | Печень, слизистая ЖКТ |
Период полувывед. | 2 недели |
Экскреция | Желчная, почечная |
Лекарственные формы | |
Субстанция-порошок; таблетки, покрытые плёночной оболочкой | |
Способы введения | |
внутрь | |
Другие названия | |
Arabloc, Elafra, Lunava, Repso, Арава, Лефлайд, Лефлуномид, Ралеф, Элафра. | |
Медиафайлы на Викискладе |
Лефлуномид (оригинальное торговое название Арава) — болезнь-модифицирующий (базисный) противоревматический препарат, применяющийся для лечения ревматоидного артрита и псориатического артрита. Оказывает антипролиферативное, иммуномодулирующее (иммуносупрессивное) и противовоспалительное действие. Включён в перечень ЖНВЛП.
Фармакологическое действие
[править | править код]Активный метаболит лефлуномида терифлуномид (также известный, как А771726) ингибирует фермент дигидрооротатдегидрогеназу и оказывает антипролиферативное действие. Терифлуномид in vitro тормозит вызванную митогенами пролиферацию и синтез ДНК Т-лимфоцитов. Антипролиферативная активность терифлуномида проявляется, по-видимому, на уровне биосинтеза пиримидина, поскольку добавление в клеточную культуру уридина устраняет тормозящее действие терифлуномида. С использованием радиоизотопных лигандов показано, что терифлуномид избирательно связывается с ферментом дигидрооротатдегидрогеназой, чем объясняется его свойство угнетать работу этого фермента и пролиферацию лимфоцитов на стадии G1. Одновременно терифлуномид тормозит экспрессию рецепторов к интерлейкину-2 и антигенов ядра Ki-67 и PCNA, связанных с клеточным циклом.
Терапевтическое действие лефлуномида было показано на нескольких экспериментальных моделях аутоиммунных заболеваний, включая ревматоидный артрит.
Фармакокинетика
[править | править код]Всасывание и распределение
[править | править код]После приема внутрь абсорбируется 82-95 % препарата. Прием пищи не влияет на всасывание лефлуномида. Лефлуномид быстро метаболизируется с образованием активного метаболита терифлуномида (А771726). Cmax терифлуномида определяется в течение 1-24 ч после однократно принятой дозы. В плазме терифлуномид быстро связывается с альбумином. Несвязанная фракция терифлуномида составляет 0,62 %. Связывание терифлуномида более вариабельно и несколько снижается у больных ревматоидным артритом или хронической почечной недостаточностью.
Из-за длительного периода полувыведения (T1/2) терифлуномида в начале лечения используется нагрузочная доза 100 мг в течение 3 дней. Это позволяет быстро достигнуть равновесного состояния плазменной концентрации терифлуномида. Фармакокинетические параметры терифлуномида имеют линейную зависимость при использовании в дозах от 5 мг до 25 мг. В этих исследованиях клинический эффект тесно связан с плазменной концентрацией терифлуномида и суточной дозой лефлуномида. При дозе 20 мг/сут средние плазменные концентрации терифлуномида при равновесном состоянии имеют значение 35 мкг/мл.
Метаболизм
[править | править код]Лефлуномид быстро метаболизируется в кишечной стенке и печени до одного главного метаболита — терифлуномида и нескольких второстепенных метаболитов, включая 4-трифлуорометилаланин. Биотрансформация лефлуномида в терифлуномид и последующий метаболизм самого терифлуномида контролируются несколькими ферментами и происходят в микросомальных и других клеточных фракциях.
Выведение
[править | править код]В плазме, моче и кале определяются следовые количества лефлуномида. Выведение терифлуномида медленное и характеризуется клиренсом 31 мл/ч. T1/2 — около 2 недель.
Фармакокинетика в особых клинических случаях
[править | править код]У больных, находящихся на гемодиализе, выведение препарата быстрее и T1/2 короче. Данные о фармакокинетике препарата у больных с печеночной недостаточностью отсутствуют. Фармакокинетика у больных младше 18 лет не изучалась. У пациентов пожилого возраста (65 лет и старше) фармакокинетические данные примерно соответствуют средней возрастной группе.
Показания
[править | править код]В качестве базисного препарата для лечения активной формы ревматоидного артрита с целью уменьшения симптомов заболевания и задержки развития структурных повреждений суставов[1][2].
Режим дозирования
[править | править код]Лечение начинают с назначения нагрузочной дозы по 100 мг ежедневно в течение 3 дней. В качестве поддерживающей дозы назначают дозы от 10 мг до 20 мг 1 раз/сут. Терапевтический эффект проявляется через 4-6 недель от начала приема и нарастает в течение 4-6 месяцев. Таблетки следует глотать целиком, запивая достаточным количеством жидкости. Не требуется коррекции дозы для пациентов старше 65 лет.
Побочное действие
[править | править код]Классификация предполагаемой частоты побочных эффектов: типичные — 1-10 %, нетипичные — 0,1-1 %, редкие — 0,01-0,1 %, очень редкие — 0,01 % и менее.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: типичные — повышение АД. Со стороны пищеварительной системы: типичные — диарея, тошнота, рвота, анорексия, поражения слизистой оболочки полости рта (афтозный стоматит, изъязвление губ), боли в брюшной полости, повышение уровня печеночных ферментов (особенно АЛТ, реже — ГГТ, ЩФ, билирубина); редкие — гепатит, желтуха, холестаз; очень редкие — печеночная недостаточность, острый некроз печени. Со стороны костно-мышечной системы: типичные — тендовагинит; нетипичные — разрыв связок. Дерматологические реакции: типичные — выпадение волос, экзема, сухость кожи; нетипичные — синдром Стивенса-Джонсона, синдром Лайелла, мультиформная эритема.
Со стороны системы кроветворения: типичные — лейкопения (лейкоциты более 2000/мкл); нетипичные — анемия, тромбоцитопения (тромбоциты менее 100 000/мкл); редкие — эозинофилия, лейкопения (лейкоциты менее 2000/мкл), панцитопения; очень редкие — агранулоцитоз. Риск развития гематологических нарушений возрастает при недавнем, сопутствующем и последующем применении миелотоксических препаратов.
Аллергические реакции: типичные — сыпь (в том числе макуло-папулезная), зуд; нетипичные — крапивница; очень редкие — анафилактические реакции.
Со стороны процессов обмена: лёгкая гиперлипидемия, гипофосфатемия, снижение уровня мочевой кислоты. Лабораторные данные (не подтверждённые клинически) свидетельствуют о небольшом повышении лактатдегидрогеназы, креатинфосфокиназы. Прочие: очень редкие — развитие тяжёлых инфекций и сепсиса; возможно развитие ринита, бронхита и пневмонии. При применении иммунодепрессивных препаратов возрастает риск развития злокачественных и некоторых лимфопролиферативных процессов. Нельзя исключить возможность обратимого уменьшения концентрации спермы, общего количества сперматозоидов и их подвижности.
Противопоказания
[править | править код]- нарушения функции печени;
- тяжёлые иммунодефицитные состояния (в том числе СПИД);
- выраженные нарушения костномозгового кроветворения или анемия, лейкопения, тромбоцитопения в результате других причин (кроме ревматоидного артрита);
- инфекции тяжёлого течения;
- умеренная или тяжёлая почечная недостаточность (из-за незначительного опыта клинических наблюдений);
- тяжёлая гипопротеинемия (в том числе при нефротическом синдроме);
- беременность;
- лактация (период грудного вскармливания);
- детский и подростковый возраст до 18 лет;
- повышенная чувствительность к компонентам препарата[1].
Препарат противопоказан женщинам детородного возраста, которые не используют адекватные средства контрацепции. Мужчины, получающие лечение лефлуномидом, должны быть предупреждены о возможном фетотоксическом действии препарата и о необходимости использовать адекватные средства контрацепции.
Беременность и лактация
[править | править код]Препарат нельзя назначать при беременности и женщинам детородного возраста, которые не используют надёжные противозачаточные средства. Необходимо убедиться в отсутствии беременности до начала лечения. Пациенток следует проинформировать о том, что при подозрении на беременность следует немедленно обратиться к врачу и сделать тест на беременность. Если тест положительный, то врач должен информировать пациентку о возможном риске для плода. Женщинам, которые принимают лефлуномид и хотят забеременеть (или уже при наступившей беременности), рекомендуется проводить процедуру «отмывания» препарата, которая позволит быстро снизить уровень содержания активного метаболита в плазме крови (после прекращения лечения лефлуномидом назначают колестирамин в дозе 8 г 3 раза/сут в течение 11 дней или 50 г активированного угля, измельчённого в порошок, 4 раза/сут в течение 11 дней). Далее необходимо определить концентрацию терифлуномида 2 раза с интервалом 14 дней. С момента, когда концентрация препарата впервые будет зафиксирована ниже 20 мкг/л до момента оплодотворения должно пройти 1,5 месяца. Следует учитывать, что без процедуры «отмывания» препарата, снижение концентрации метаболита ниже 20 мкг/л происходит через 2 года. Колестирамин и активированный уголь могут влиять на абсорбцию эстрогена и прогестерона таким образом, что надёжные пероральные противозачаточные средства не гарантируют необходимой контрацепции в период выведения препарата. Рекомендуется использовать альтернативные методы контрацепции. Исследования на животных показали, что лефлуномид или его метаболиты выделяются с грудным молоком. Поэтому при необходимости назначения в период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.
Особые указания
[править | править код]Следует учитывать, что лефлуномид может назначаться только после тщательного медицинского обследования. Перед началом лечения лефлуномидом необходимо помнить о возможном увеличении числа побочных эффектов у пациентов, получавших ранее другие базисные средства для лечения ревматоидного артрита, которые обладают гепато-и гематотоксическим действием.
Активный метаболит лефлуномида терифлуномид характеризуется длительным периодом полувыведения, поэтому побочные эффекты могут возникать даже после прекращения лечения препаратом. При возникновении подобных случаев токсичности или при переходе к приему другого базисного противоревматического препарата после лечения лефлуномидом следует проводить процедуру «отмывания» (после прекращения лечения лефлуномидом назначают колестирамин в дозе 8 г 3 раза/сут в течение 11 дней или 50 г активированного угля, измельчённого в порошок, 4 раза/сут в течение 11 дней).
Следует учитывать, что при развитии тяжёлых дерматологических побочных реакций, тяжёлых инфекций прием лефлуномида следует прекратить и немедленно начать процедуру «отмывания». Необходимо наблюдать за пациентами с туберкулиновой реактивностью из-за риска активации туберкулёза. Учитывая длительный период выведения терифлуномида, не рекомендуется проводить вакцинацию живыми вакцинами на фоне лечения лефлуномидом.
В настоящее время отсутствует информация, подтверждающая связь между приемом лефлуномида у мужчин и фетотоксическим действием препарата. Экспериментальные исследования в этом направлении не проводились. Для максимального уменьшения риска мужчинам при планировании появления ребёнка необходимо прекратить прием лефлуномида и использовать колестирамин по 8 мг 3 раза/сут в течение 11 дней или 50 г измельчённого в порошок активированного угля 4 раза/сут в течение 11 дней.
Передозировка
[править | править код]Нет никаких данных относительно передозировки лефлуномида. Прием лефлуномида по 100 мг ежедневно в течение 14 дней наблюдали на 10 здоровых добровольцах. Два из них были исключены через неделю из-за возросшего уровня трансаминаз в плазме крови. В случае передозировки или токсичности рекомендуется применение колестирамина или измельчённого в порошок активированного угля. Колестирамин, принимаемый 3 здоровыми добровольцами перорально по 8 мг 3 раза/сут в течение суток, снизил уровень содержания А771726 в плазме крови примерно на 40 % через 24 ч и на 49-65 % через 48 ч.
Показано, что введение активированного угля перорально или через желудочный зонд (50 г каждые 6 ч в течение суток) уменьшило концентрацию активного метаболита лефлуномида А771726 (терифлуномида) в плазме на 37 % через 24 ч и на 48 % через 48 ч. Возможно повторение процедуры «отмывания» по клиническим показаниям.
Лекарственное взаимодействие
[править | править код]Усиление побочных реакций может иметь место в случае недавнего или сопутствующего применения гепатотоксичных или гематотоксичных препаратов или когда прием этих препаратов начинают после лечения лефлуномидом без процедуры «отмывания». Не обнаружено фармакокинетического взаимодействия между лефлуномидом (10-20 мг/сут) и метотрексатом (10-25 мг в неделю). Не установлено клинически значимого взаимодействия при одновременном применении лефлуномида и трёхфазных пероральных контрацептивов, НПВС, циметидина, рифампицина.
Исследования in vitro показали, что главный метаболит лефлуномида терифлуномид угнетает активность цитохрома P450 2С9. С осторожностью следует назначать лефлуномид с препаратами, метаболизирующимися данной ферментной системой (фенитоин, варфарин, толбутамид).
Примечания
[править | править код]- ↑ 1 2 Arava (leflunomide) dosing, indications, interactions, adverse effects, and more . Medscape Reference. WebMD. Дата обращения: 11 марта 2014. Архивировано 31 мая 2019 года.
- ↑ Australian Medicines Handbook (неопр.) / Rossi, S.. — 2013. — Adelaide: The Australian Medicines Handbook Unit Trust, 2013. — ISBN 978-0-9805790-9-3.
Для улучшения этой статьи желательно:
|