Главный комплекс гистосовместимости: различия между версиями

Материал из Википедии — свободной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
Интерактивная навигация по истории
(Показать все непатрулированные изменения)
[непроверенная версия][непроверенная версия]
← Предыдущая правка
Содержимое удалено Содержимое добавлено
ВизуальныйВики-текст
Нет описания правки
м стилевые правки, орфография, пунктуация
 
(не показаны 83 промежуточные версии 50 участников)
Строка 1: Строка 1:
{{Анатомическая карточка}}
'''Главный комплекс гистосовместимости''' ({{lang-en|MHC, major histocompatibility complex}}) — большая область [[геном]]а или большое семейство [[ген]]ов, обнаруженное у позвоночных и играющее важное значение в иммунной системе и развитии [[иммунитет (биология)|иммунитета]]. Главный комплекс [[гистосовместимость|гистосовместимости]] является регионом с одной из самых высоких плотностей локализации генов. Гены комплекса кодируют [[белки]], локализующиеся на [[Клетка|клеточной]] [[Мембрана|мембране]]. Они обеспечивают представление (презентацию) фрагментов антигенов микроорганизмов, попадающих в организм, [[T-клетка]]м, которые уничтожают зараженные клетки или стимулируют другие клетки ([[В-клетки]] и [[макрофаги]]), что обеспечивает координацию действий различных клеток [[иммунная система|иммунной системы]] в подавлении инфекции. У человека главный комплекс гистосовместимости находится в [[6-я хромосома человека|хромосоме 6]] и называется [[Человеческий лейкоцитарный антиген]].
[[Файл:MHC HLA locus.png|мини|Гены МНС локуса человека (HLA-локус)]]
[[Файл:MHC Class 1.svg|thumb|Структура комплекса MHC-I]]
[[Файл:MHC Class 2.svg|thumb|Структура комплекса MHC-II]]
[[Файл:ТхелперТкиллер.jpg|thumb|Взаимодействие Т-хелперов и Т-киллеров с MHC-комплексами]]
[[Файл:MHC Class I processing.svg|thumb|Презентация антигена MHC-I комплексом]]
'''Главный комплекс [[Гистосовместимость|гистосовместимости]]''' (ГКГС, или ГКГ, {{lang-en|MHC, major histocompatibility complex}}) — большая область [[геном]]а или большое семейство [[ген]]ов, обнаруженное у позвоночных и играющее важную роль в иммунной системе и развитии [[иммунитет (биология)|иммунитета]]. Название «комплекс гистосовместимости» эта область получила потому, что обнаружена она была при исследовании отторжения чужеродных тканей. Изучение свойств и функций продуктов генов MHC показало, что [[Реакция отторжения трансплантата|отторжение трансплантата]] организмом при несовпадении их MHC является экспериментальным артефактом, маскирующим истинную функцию MHC — презентацию антигена лимфоцитам для распознавания и удаления собственных изменённых клеток.


Эволюционно MHC возник 450 миллионов лет назад вместе с появлением [[Челюстноротые|челюстноротых]] рыб ([[Латинский язык|лат.]] ''Gnathostomata''). Если у [[Бесчелюстные|бесчелюстных]] приобретённый иммунитет основан на вариабельных лимфоцитарных рецепторах ({{iw|вариабельные лимфоцитарные рецепторы|VLR|en|Variable lymphocyte receptor}}), Т-подобных и В-подобных рецепторах, то у челюстноротых появились иммуноглобулины ([[Тяжёлые цепи иммуноглобулинов|Ig]]), Т-клеточные рецепторы ([[Т-клеточный рецептор|TCR]]) и MHC<ref>{{Статья|ссылка=https://www.frontiersin.org/article/10.3389/fimmu.2019.02292/full|автор=Nicole C. Smith, Matthew L. Rise, Sherri L. Christian|заглавие=A Comparison of the Innate and Adaptive Immune Systems in Cartilaginous Fish, Ray-Finned Fish, and Lobe-Finned Fish|год=2019-10-10|издание=Frontiers in Immunology|том=10|страницы=2292|issn=1664-3224|doi=10.3389/fimmu.2019.02292}}</ref>.
Гены комплекса кодируют белки, локализующиеся на клеточной мембране. Они обеспечивают презентацию фрагментов антигенов T-клеткам, которые уничтожают зараженные клетки или стимулируют другие клетки (В-клетки и макрофаги), что обеспечивает координацию действий различных клеток иммунной системы в подавлении инфекции.


== История ==
Молекулы МНС подразделяются на белки класса I и белки класса II. Молекулы МНС класса I необходимы для распознавания цитотоксическими Т-лимфоцитами своих собственных клеток организма, трансформированных в результате вирусной экспансии или онкогенного процесса. Молекулы МНС класса 1 презентируют эндогенные антигены, молекулы МНС класса 2 – экзогенные. В обоих случаях антигенные пептиды образуются в результате протеолитического расщепления.
Первое описание MHC было сделано в середине XX века. В частности, [[Снелл, Джордж|Георгом Снеллом]] была обнаружена на 17-й хромосоме мышей большая группа генов, кодирующих белки, определяющие совместимость тканей и органов при их пересадке, что позволило объяснить отторжение пересаженной кожи, если донор и реципиент имеют разные варианты (аллели) MHC. Вскоре такие же гены были найдены [[Доссе, Жан|Жаном Доссе]] у людей, он же вскоре описал первый лейкоцитарный антиген человека — молекулу белка, которую мы сейчас называем HLA-A2<ref>{{Статья|ссылка=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/13582558|автор=J. Dausset|заглавие=[Iso-leuko-antibodies]|год=1958-07|издание=Acta Haematologica|том=20|выпуск=1—4|страницы=156–166|issn=0001-5792|doi=10.1159/000205478|archivedate=2016-07-03|archiveurl=https://web.archive.org/web/20160703182131/http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/13582558}}</ref>. Позднее [[Бенасерраф, Барух|Барух Бенасерраф]] продемонстрировал на морских свинках, что гены MHC не только определяют индивидуальность организма, но модулируют иммунный ответ. За эти исследования в 1980 году этим трём учёным была присуждена Нобелевская премия по Медицине и Физиологии «[https://www.nobelprize.org/prizes/medicine/1980/press-release/ за открытие генетически определённых структур на поверхности клеток, определяющих иммунную реакцию]».


В 1974 году [[Цинкернагель, Рольф|Рольф Зинкернагель]] и [[Дохерти, Питер (иммунолог)|Питер Дохерти]] продемонстрировали, что цитолитический Т-лимфоцит распознает комбинацию вируса и MHC класса I молекулы хозяина, а тот же самый лимфоцит не распознает клетку, заражённую тем же вирусом, если она имеет другой аллель полиморфной MHC-I<ref>{{Статья|ссылка=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/4133807|автор=R. M. Zinkernagel, P. C. Doherty|заглавие=Restriction of in vitro T cell-mediated cytotoxicity in lymphocytic choriomeningitis within a syngeneic or semiallogeneic system|год=1974-04-19|издание=Nature|том=248|выпуск=5450|страницы=701–702|issn=0028-0836|doi=10.1038/248701a0|archivedate=2016-04-08|archiveurl=https://web.archive.org/web/20160408171950/http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/4133807}}</ref>. За эту работу Нобелевский комитет присудил Зинкернагелю и Дохерти Нобелевскую премию по Физиологии и Медицине в 1996 году. Через 10 лет после публикации Зинкернагеля и Дохерти стало ясно, что Т-клеткам нужен не весь вирус, даже не весь вирусный белок, антигеном является маленький пептид, получаемый при протеазном расщеплении вирусного белка<ref>{{Статья|ссылка=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/2411422|автор=A. R. Townsend, F. M. Gotch, J. Davey|заглавие=Cytotoxic T cells recognize fragments of the influenza nucleoprotein|год=1985-09|издание=Cell|том=42|выпуск=2|страницы=457–467|issn=0092-8674|doi=10.1016/0092-8674(85)90103-5|archivedate=2020-04-17|archiveurl=https://web.archive.org/web/20200417121938/https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/2411422}}</ref>. Через два года после этого постдок {{iw|Уайли, Крэйг Дон|Дона Уайли|en|Don Craig Wiley}} [[Бьоркман, Памела|Памела Бьоркман]] определила первую трехмерную структуру молекулы HLA-A2<ref name=":2">{{Статья|ссылка=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/3309677|автор=P. J. Bjorkman, M. A. Saper, B. Samraoui, W. S. Bennett, J. L. Strominger|заглавие=Structure of the human class I histocompatibility antigen, HLA-A2|год=1987 Oct 8-14|издание=Nature|том=329|выпуск=6139|страницы=506–512|issn=0028-0836|doi=10.1038/329506a0|archivedate=2019-09-13|archiveurl=https://web.archive.org/web/20190913165007/https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/3309677}}</ref>.
Молекулы МНС класса 1 состоят из МНС-кодируемой тяжелой цепи, связанной с β2-микроглобулином. Тяжелая цепь МНС класса 1 содержит: три внеклеточных домена; трансмембранный сегмент; цитоплазматический домен. Каждый из трех внеклеточных доменов состоит примерно из 91 остатков аминокислот. Домен α3 содержит участок взаимодействия с молекулой CD8 на цитотоксических Т-клетках. β2-Микроглобулин у человека не полиморфен и необходим для экспрессии всех молекул МНС класса 1 на клеточной поверхности. По данным рентгеноструктурного анализа α1+α2 образуют платформу из 8 антипараллельных β-складок, поддерживающую 2 также антипараллельные α-спирали. Тяжелая цепь, свертываясь в домены α1 и α2, образует в каждом из них четыре антипараллельные β-складки и переходит в длинную α-спираль. Сблизившись, эти домены формируют общий β-слой из 8 складок, покрытый сверху α-спиралями. Остатки вокруг связывающего центра высокополиморфны. Вариабельность аминокислотной последовательности изменяет форму антигенсвязывающей полости. Внутренняя поверхность пептид-связывающей полости имеет ряд выступов и «карманов», где возможно взаимодействие с боковыми цепями аминокислот. В полости молекулы МНС класса 1 обычно связываются пептиды, состоящие из 8 или 9 аминокислотных остатков.


== Гены ==
По общему строению молекулы МНС класса 2 подобны молекулам МНС класса 1. У человека продукты генов МНС класса 2 представляют собой молекулы HLA-DP, HLA-DQ и HLA-DR. Все они являются гетеродимерными гликопротеинами, состоящими из тяжелых (α) и легких (β) цепей, кодируемых генами МНС. α-Цепи имеют молекулярную массу 30-34 кДа, β-цепи – 26-29 кДа в зависимости от локуса. Внеклеточная часть обеих цепей включает два домена (α1 и α2 или β1 и β2) и соединена коротким пептидом с трансмембранным сегментом длиной примерно 30 аминокислотных остатков, переходящим в цитоплазматический домен (10 – 15 аминокислотных остатков). α2- и β2-Домены класса 2 представляют собой инвариантные участки молекулы. β2-Домен имеет участок связывания с белком CD4 на Т-клетках.
Главный комплекс [[гистосовместимость|гистосовместимости]] является регионом с одной из самых высоких плотностей локализации генов. У человека 1 ген приходится на 18000 пар нуклеотидов<ref name=":0">{{Статья|ссылка=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10553908|заглавие=Complete sequence and gene map of a human major histocompatibility complex. The MHC sequencing consortium|год=1999-10-28|издание=Nature|том=401|выпуск=6756|страницы=921–923|issn=0028-0836|doi=10.1038/44853|archivedate=2019-07-14|archiveurl=https://web.archive.org/web/20190714114129/https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10553908}}</ref>. Но еще плотнее расположены MHC у птиц. У курицы средний размер интронов в MHC-[[локус]]е составляет 200 оснований, а расстояние между генами, включая промоторы, может быть всего 30 оснований, что приводит к среднему размеру гена кур в три раза меньше, чем размер аналогичных генов млекопитающих<ref name=":1">{{Статья|ссылка=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10553909|автор=J. Kaufman, S. Milne, T. W. Göbel, B. A. Walker, J. P. Jacob|заглавие=The chicken B locus is a minimal essential major histocompatibility complex|год=1999-10-28|издание=Nature|том=401|выпуск=6756|страницы=923–925|issn=0028-0836|doi=10.1038/44856|archivedate=2015-03-19|archiveurl=https://web.archive.org/web/20150319225753/http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10553909}}</ref>.


У человека область MHC исторически называется [[человеческий лейкоцитарный антиген]] ({{lang-en|HLA, Human Leucocyte Antigen)}}, поскольку открыта она была при изучении различий клеток белой крови у разных людей, у свиней она носит название SLA (Swine Leucocyte Antigen), у собак DLA, у коров BoLA, у мышей — область H-2, у крыс — RT1, у кур — B, и т. д. У разных организмов они находятся на разных хромосомах, имеют разную длину и включают разное число генов, но общее устройство у всех похоже. Самая изученная MHC-область — человеческая HLA, находится на коротком плече хромосомы 6 между генетическими маркерами ''MOG'' и ''COL11A2'' и составляет около 4 млн пар нуклеотидов (6р21.1-21.3). HLA содержит более 200 генов, многие из которых чрезвычайно полиморфны. Не все эти гены связаны с иммунитетом, у человека лишь 40 % генов HLA кодируют белки, вовлеченные в иммунный ответ<ref name=":0" />. И наоборот, есть много белков иммунной системы, чьи гены расположены на других хромосомах, например, гены Т-клеточного рецептора находятся на хромосоме 14, гены интерферонов на хромосомах 9 и 12 и т. д.
Пептид-связывающая полость молекул МНС класса 2 открыта больше, чем класса 1, и вмещает более длинные пептиды: молекулы МНС класса 1 связывают короткие фрагменты (8 – 10 аминокислотных остатков), молекулы МНС класса 2 – более длинные пептиды (13 – 24 аминокислотных остатков).


В HLA выделяют три подобласти; если считать от теломеры, то сначала идет область, называемая класс I, затем класс III и класс II. У других организмов последовательность классов может быть другой. У рыб класс II вообще находится на другой хромосоме<ref name="автоссылка1">{{Статья|ссылка=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12493009|автор=Jerzy K. Kulski, Takashi Shiina, Tatsuya Anzai, Sakae Kohara, Hidetoshi Inoko|заглавие=Comparative genomic analysis of the MHC: the evolution of class I duplication blocks, diversity and complexity from shark to man|год=2002-12|издание=Immunological Reviews|том=190|страницы=95–122|issn=0105-2896|doi=10.1034/j.1600-065x.2002.19008.x|archivedate=2016-11-11|archiveurl=https://web.archive.org/web/20161111191408/https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12493009}}</ref>.
Структурные особенности антиген-связывающего центра молекулы МНС класса 2 были детально изучены с помощью рентгеноструктурного анализа. Внутри пептид-связывающей полости явно видны «карманы», в которых помещаются боковые цепи связанного пептида; наличием этих «карманов» объясняется антигенсвязывающая специфичность молекул МНС. Точная топология пептид-связывающей полости молекул МНС отчасти зависит от природы аминокислотных остатков внутри полости и варьирует у разных гаплотипов. Реконструкция трехмерной структуры молекул МНС класса 1 позволила выявить довольно ясную картину расположения пептидов в связывающей их полости.


Два набора генов, класса I и II, кодирующие так называемые MHC класс I и MHC класс II молекулы, являются центральными игроками клеточного иммунитета. Основная функция MHC-I и MHC-II молекул — связывание пептидных фрагментов, полученных при внутриклеточном расщеплении белковых молекул, и презентация этих пептидов на поверхности клеток для распознавания Т- и NK- клеточными рецепторами. В большинстве своем это пептиды собственных белков, если же в организм попал патоген, то на поверхности клеток будут присутствовать и пептиды из чужих белков. Несмотря на то, что доля чужих пептидов на клеточной поверхности очень мала (одна молекула на десятки и сотни тысяч своих пептидов), такие зараженные клетки быстро распознаются Т-лимфоцитами и разрушаются иммунной системой. Презентация собственных белков на поверхности клеток чрезвычайно важна, иммунная система постоянно отслеживает и уничтожает не только инфицированные, но и поврежденные или измененные клетки<ref>{{Статья|ссылка=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18425103|автор=Klas Kärre|заглавие=Natural killer cell recognition of missing self|год=2008-05|издание=Nature Immunology|том=9|выпуск=5|страницы=477–480|issn=1529-2916|doi=10.1038/ni0508-477|archivedate=2013-08-02|archiveurl=https://web.archive.org/web/20130802153156/http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18425103}}</ref><ref>{{Статья|ссылка=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27614798|автор=Kenneth L. Rock, Eric Reits, Jacques Neefjes|заглавие=Present Yourself! By MHC Class I and MHC Class II Molecules|год=11 2016|издание=Trends in Immunology|том=37|выпуск=11|страницы=724–737|issn=1471-4981|doi=10.1016/j.it.2016.08.010}}</ref>.
Показано, что: края полости смыкаются в ее торцах; пептид представляет собой развернутую (не α-спиральную) цепь из 8 – 10 аминокислотных остатков, и его N- и С-концы упираются в торцы полости; некоторые из боковых цепей пептида погружены в «карманы» вариа-бельной области тяжелой цепи 1 класса; между аминокислотными остаткам молекулы МНС класса 1 и пептида образуются многочисленные водородные связи по всей длине пептида; центральная часть пептида выступает из полости, презентируя свои эпитопы TCR.


Два свойства белков MHC являются очень важными при использования их в приобретённом иммунитете. Во-первых, полигенность: каждый организм имеет несколько генов MHC. Так, например, у каждого человека есть три гена комплекса MHC-I, [[HLA|HLA-A]], [[HLA|HLA-B]] и [[Человеческий лейкоцитарный антиген|HLA-C]]. Во-вторых, полиморфность — в популяции существует множество вариантов каждого гена, так для HLA-A на 2020 год известно 5907 аллелей, кодирующих 3702 разных белковых молекул. Просмотреть все описанные варианты молекул HLA можно в базе данных [http://www.imgt.org IMGT] (www.imgt.org).
Пептид-связывающая полость молекул МНС класса 2: также имеет ряд «карманов», хотя их расположение несколько отличается от такового в молекулах МНС класса 1; торцевые концы полости открыты, поэтому концы связанного пептида выступают из полости.


Наряду с классическими молекулами MHC-I, HLA-A, HLA-B и HLA-C в области класс I есть гены так называемых неклассических комплексов HLA: {{iw|MICA (биология)|MICA|en|MHC class I polypeptide-related sequence A}}, {{iw|MICB (биология)|MICB|en|MHC class I polypeptide-related sequence B}}, {{iw|HLA-E||en|HLA-E}}, {{iw|HLA-F||en|HLA-F}} и {{iw|HLA-G||en|HLA-G}}, отличающихся от классических меньшей полиморфностью и меньшим уровнем экспрессии. MICA (MHC class I polypeptide-related sequence A) кодирует мембранно-связанный гликопротеин, чья экспрессия вызывается стрессом — температурой, вирусной или бактериальной инфекцией, онкогенной трансформацией и пр.<ref>{{Статья|ссылка=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25330802|автор=Dan Chen, Ulf Gyllensten|заглавие=MICA polymorphism: biology and importance in cancer|год=2014-12|издание=Carcinogenesis|том=35|выпуск=12|страницы=2633–2642|issn=1460-2180|doi=10.1093/carcin/bgu215|archivedate=2017-05-03|archiveurl=https://web.archive.org/web/20170503010939/https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25330802}}</ref> MICA является самым полиморфным из неклассических HLA, у человека описано более 150 вариантов ([http://www.imgt.org IMGT]). MICA является лигандом рецептора [[KLRK1|CD94/NKG2D]], который экспрессируется на NK-клетках и некоторых Т-лимфоцитах. При связывании с MICA CD94/NKG2D активирует цитолитическую активность этих клеток. Таким образом, MICA является сигналом иммунной системе на раннюю реакцию в ответ на инфекцию или спонтанное возникновение модифицированных раковых клеток. HLA-E связывает обычно сигнальные пептиды классических HLA-A, B и C и служит [[Лиганд (биохимия)|лигандом]] NK-клеточных рецепторов CD94/NKG2A или CD94/NKG2B, ингибируя их цитотоксическую активность<ref>{{Статья|ссылка=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30386347|автор=Alexander Rölle, Dirk Jäger, Frank Momburg|заглавие=HLA-E Peptide Repertoire and Dimorphism-Centerpieces in the Adaptive NK Cell Puzzle?|год=2018|издание=Frontiers in Immunology|том=9|страницы=2410|issn=1664-3224|doi=10.3389/fimmu.2018.02410}}</ref>. HLA-G экспрессируется только на зародышевых клетках плаценты, играя важную роль в иммунотолерантности при беременности<ref>{{Статья|ссылка=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31558330|автор=Gry Persson, Nanna Jørgensen, Line Lynge Nilsson, Lærke Heidam J. Andersen, Thomas Vauvert F. Hviid|заглавие=A role for both HLA-F and HLA-G in reproduction and during pregnancy?|год=2019-09-24|издание=Human Immunology|issn=1879-1166|doi=10.1016/j.humimm.2019.09.006}}</ref>.
Главное различие между молекулами двух классов состоит в том, что устойчивые водородные связи в случае молекул МНС класса 1 сосредоточены на концах пептида, а в случае молекул МНС класса 2 распределены по всей его длине. Источником пептидов, которые связываются с молекулами МНС класса 1, служат белки, синтезированные в клетке. Затем пептиды транспортируются в эндоплазматический ретикулум и подвергаются процессингу. Пептиды, связывающиеся с молекулами МНС класса 2, представляют собой фрагменты белков, поглощенных клеткой, а затем подвергшихся деградации. Молекулы МНС классов 1 и 2 презентируют пептидные антигены TCR в процессе клеточного взаимодействия.


В отличие от комплексов MHC-I, белки MHC-II экспрессируются исключительно в так называемых профессиональных антиген-презентирующих клетках ({{lang-en|APC}}). К ним относятся дендритные клетки, В-клетки и макрофаги. MHC-II — гетеродимеры, гены обеих цепей принадлежат MHC-локусу. Шесть генов человеческих MHC-II носят названия HLA-DRA (B), HLA-DQA (B) и HLA-DPA (B).
Отличительным признаком системы МНС является высокая степень полиморфизма (структурной вариабельности) молекул, кодируемых генами МНС. Так, на Земле практически исключена возможность совпадения всего набора молекул МНС у двух людей, не являющихся монозиготными близнецами. Ни одна другая генетическая система организма не имеет такого большого количества аллельных форм, как гены МНС человека. У человека наибольшее число аллельных вариантов известно для генов локусов HLA-A, HLA-B, HLA-C класса 1 и для генов HLA-DPВ, HLA-DQВ класса 2. Гены, контролирующие альфа-цепь молекул II класса, характеризуются меньшей изменчивостью, а у гена HLA-DRА она по неизвестным причинам вообще практически отсутствует.


Кроме MHC-I и MHC-II в этом же локусе расположены гены других белков, участвующих в презентации антигена. Два гена каталитической β-субъединицы [[Протеасома|протеосомы]], PSMB8 и PSMB9 начинают экспрессироваться только в том случае, если клетка получила сигнал о наличии в среде гамма-интерферона. Замена каталитических субъединиц превращает протеосому в иммунопротеосому с изменённой протеолитической специфичностью. Иммунопротеосома выпускает пептиды с гидрофобной или основной аминокислотой на С-конце, имеющие большее сродство к MHC-I<ref>{{Статья|ссылка=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8066462|автор=K. Akiyama, K. Yokota, S. Kagawa, N. Shimbara, T. Tamura|заглавие=cDNA cloning and interferon gamma down-regulation of proteasomal subunits X and Y|год=1994-08-26|издание=Science (New York, N.Y.)|том=265|выпуск=5176|страницы=1231–1234|issn=0036-8075|doi=10.1126/science.8066462|archivedate=2016-09-23|archiveurl=https://web.archive.org/web/20160923004349/http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8066462}}</ref>.
Биологический смысл столь выраженного полиморфизма генов МНС заключается в обеспечении самозащиты организма от многочисленных патогенных агентов вирусной, бактериальной или иной природы, поскольку он прямо связан с процессом презентации антигенных детерминант Т-клеткам. С полиморфизмом антигенов МНС связан генетический контроль иммунного ответа. В тех случаях, когда аминокислотные остатки, образующие антигенсвязывающую полость у молекул класса 2, не в состоянии связать пептидный фрагмент чужеродного антигена, Т-хелперы остаются в бездействии и их помощь В-клеткам не реализуется. Данное обстоятельство и является причиной генетически детерминированного дефекта в иммунном реагировании.


Рядом с PSMB8 и PSMB9 находятся гены TAP1 и TAP2, кодирующие два субъединицы транспортера пептидов через мембрану эндоплазматического о. TAP1 и TAP2 не только переносят пептиды в ЭР, но и помогают им связаться с MHC-I. В этом им помогает тапазин, чей ген TAPBP тоже находится в области класс II геномного локуса HLA.
Функция молекул МНС класса 1 состоит в презентации чужеродных антигенов, проникающих в клетку (например, вирусных пептидов) или своих собственных видоизмененных пептидов (например, в опухолевых клетках). Поскольку любую клетку организма могут инфицировать вирусы или любая клетка может переродиться в опухолевую, все ядросодержащие клетки обладают способностью экспрессировать молекулы МНС класса 1. В отличие от этого молекулы МНС класса 2 используют антигенпрезентирующие клетки для презентации антигенов Т-хелперам, поэтому лишь специализированные клетки немногих типов (макрофаги, моноциты, дендритные клетки, В-лимфоциты и др.) экспрессируют молекулы МНС класса 2.


Пептиды комплекса MHC-II получаются из лизосомального, а не протеосомного расщепления. Ген HLA-DM кодирует белок DM, который катализирует связывание пептидов с MHC-II. Рядом находится HLA-DO, ген отрицательного регулятора HLA-DM.
Молекулы МНС экспрессируются клетками кодоминантно, т.е. каждая клетка, которая экспрессирует МНС, экспрессирует белки, транскрибируемые с обеих хромосом: как материнской, так и отцовской. Одни и те же продукты генов МНС экспрессируются на каждой клетке отдельного индивидуума, поэтому у одного человека молекулы МНС класса 1, экспрессируемые на каждом лимфоците, одинаковы и те же самые молекулы МНС экспрессируются, например, каждой клеткой печени.

Локус HLA содержит также гены трёх цитокинов семейства [[Фактор некроза опухоли|фактора некроза опухоли]], TNF, гены белков [[Система комплемента|системы комплемента]] (C2, C4а, C4b, CFB) и много других генов, чьи продукты не связаны напрямую с иммунной системой, например, CYP21P — один из цитохромов Р450, POU5F1 и TCF19 — факторы транскрипции, AGER — регулятор многих клеточных процессов, Hsp70 и т. д.

Описание MHC человека с полным секвенированием и аннотацией генов было опубликовано в 1999 году в журнале Nature центрами секвенирования [[Великобритания|Великобритании]], [[Соединённые Штаты Америки|США]] и [[Япония|Японии]]<ref name=":0" />. Представленная последовательность называлась виртуальной MHC, поскольку это была мозаика, составленная из кусков генома людей с разными гаплотипами.

В том же номере журнала Nature было опубликовано описание куриной MHC, которая в 20 раз короче человеческой и включает только 19 генов<ref name=":1" />. B-локус кур имеет все признаки MHC: там расположены гены классических MHC-I и MHC-II молекул, он определяет тканевую специфичность и иммунный ответ. MHC-локус кур гораздо компактнее человеческого, центральная его область от гена класс II до гена класс I молекул имеет всего 44 000 оснований, хотя содержит 11 генов. Порядок генов другой, класс I и класс II области не разделены длинной класс III областью. Почти все гены B-локуса кур имеют ортологов у млекопитающих, но много генов, имеющихся в MHC-областях млекопитающих, отсутствуют у кур. В B-области кур есть всего два гена молекул MHC-I и MHC-II, отсутствуют DN и DOB, нет генов каталитических субъединиц [[Протеасома|протеасом]], ген неполиморфной субъединицы MHC-II, ''class IIa'' находится вне B-локуса. Зато присутствуют гены лектина и [[Естественные киллеры|NK]]-рецептора, которые у млекопитающих находятся на другой хромосоме.

Секвенирование MHC-локуса перепелов<ref name="автоссылка1" /> показало похожую, но более сложную организацию, из-за нескольких [[Дупликация|дупликаций]]. Так у перепелов есть семь генов молекул MHC класс I, семь генов b-цепи MHC класс II и 8 BG-подобных генов.

Секвенированы MHC-локусы нескольких рыб<ref name="автоссылка1" />. У всех у них класс II и класс I области не связаны между собой и находятся на разных хромосомах. В отличие от птиц, рыбы, как и млекопитающие, имеют в MHC-области гены каталитических субъединиц протеасом, но они расположены в области класс I, вместе с генами транспортера TAP, TAPBP. Количество генов классических MHC у разных рыб разное, например, у [[фугу]] девять генов молекул MHC класс I, а у [[данио]] их только три.

База данных [http://www.imgt.org IMGT] (International Immunogenetics information system) содержит информацию о нуклеотидных последовательностях MHC-локусов 77 разных видов (по состоянию на 2019-12-19).

== Белки ==

=== MHC-I ===
Белковая молекула MHC-I — гетеродимер, состоящий из инвариантной малой субъединицы, называемой β2-микроглобулин, и тяжёлой полиморфной α-субъединицы, кодируемой одним из генов класса I локуса MHC (у человека — HLA-A, HLA-B или HLA-C). α-цепь MHC-I содержит 365 аминокислот. 284 N-концевых остатка образуют экстра-клеточную часть молекулы, следующая за ними трансмембранная спираль удерживают MHC-I на поверхности клетки, а последние 32 аминокислоты, расположенные в цитозоле, отвечают за внутриклеточный транспорт MHC-I из эндоплазматического ретикулума на поверхность<ref>{{Статья|ссылка=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22705789|автор=Xiaofei Jia, Rajendra Singh, Stefanie Homann, Haitao Yang, John Guatelli|заглавие=Structural basis of evasion of cellular adaptive immunity by HIV-1 Nef|год=2012-06-17|издание=Nature Structural & Molecular Biology|том=19|выпуск=7|страницы=701–706|issn=1545-9985|doi=10.1038/nsmb.2328|archivedate=2020-04-19|archiveurl=https://web.archive.org/web/20200419013558/https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22705789}}</ref> . Кристаллографический анализ показал, что внеклeточная область α-цепи MHC-I делится на три домена α1, α2 и α3, каждый по 90 аминокислот. α1 и α2 домены образуют антиген-связывающую часть MHC-I<ref name=":2" />. Антигеном для MHC-I являются пептиды длиной 8—10 аминокислот. α3 домен имеет иммуноглобулиновую укладку, такую же как соседний β2-микроглобулин, эти два иммуноглобулиновых домена отделяют пептид-связывающую область от клеточной мембраны. α1 и α2 домены имеют одинаковую третичную структуру из четырёх антипараллельных β-стрендов и длинной α-спирали, лежащей сверху. Вся α1 — α2 конструкция напоминает плоскодонку, дно которой образовано восемью β-стрендами, а борта α-спиралями. Внутри этой плоскодонки размещается пептид, напоминая команду гребцов из 8—10 участников. Пептид имеет протяжённую конформацию, так что в отличие от команды гребцов, боковые цепи соседних аминокислот будут направлены в разные стороны. Часть из них будет направлена вниз, связываясь в карманах дна пептидо-связывающего желоба MHC-I. Разные MHC-I имеют разные карманы, определяя пептидную специфичность каждого аллеля<ref>{{Статья|ссылка=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/2443855|автор=P. J. Bjorkman, M. A. Saper, B. Samraoui, W. S. Bennett, J. L. Strominger|заглавие=The foreign antigen binding site and T cell recognition regions of class I histocompatibility antigens|год=1987 Oct 8-14|издание=Nature|том=329|выпуск=6139|страницы=512–518|issn=0028-0836|doi=10.1038/329512a0|archivedate=2014-10-20|archiveurl=https://web.archive.org/web/20141020000933/http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/2443855}}</ref>. Например, HLA-A2 имеет небольшие гидрофобные карманы для остатков 2 и 9, и положительно-заряженный карман для остатка 4, поэтому HLA-A2 связывает пептиды, имеющие Leu/Met в положении 2, Asp/Glu в положении 4 и Val/Leu в положении 9. А вот аллель HLA-B27 связывает пептиды с Arg на втором месте, Phe/Trp/Tyr на третьем и Leu/Phe на девятом. Посмотреть мотивы пептидов для разных аллелей можно на сервере [http://www.cbs.dtu.dk/biotools/MHCMotifViewer/Home.html MHCMotifViewer]. Остатки пептида, смотрящие вверх, будут взаимодействовать с Т-клеточным рецептором, как и несколько остатков самой MHC, опреляя двойную специфичность этого рецептора, патогенного пептида и данного аллеля MHC хозяина.

Если карманы определяют специфичность пептида, то главную роль в его связывании с '''MHC-'''I играет основная цепь, включая N- и C-концы, которые у 99 % пептидов погружены в дно желоба и закрыты остатками спиралей от окружения. Поэтому длинные пептиды обычно имеют выпячивание в центре, так как их концы удерживаются в том же месте, что и у более коротких пептидов<ref>{{Статья|ссылка=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8504218|автор=I. A. Wilson, D. H. Fremont|заглавие=Structural analysis of MHC class I molecules with bound peptide antigens|год=1993-04|издание=Seminars in Immunology|том=5|выпуск=2|страницы=75–80|issn=1044-5323|doi=10.1006/smim.1993.1011}}</ref>.

=== MHC-II ===
MHC-II молекулы имеют точно такую же доменную организацию, как и MHC-I, но их четыре домена расположены на двух полиморфных субъединицах примерно одинакового размера. Как α-, так и β-субъединицы имеют α1 (или β1) домен, образующий половину антиген-связывающего участка и иммуноглобулиновый домен α2 (β2), расположенный ближе к клеточной мембране<ref>{{Статья|ссылка=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8316295|автор=J. H. Brown, T. S. Jardetzky, J. C. Gorga, L. J. Stern, R. G. Urban|заглавие=Three-dimensional structure of the human class II histocompatibility antigen HLA-DR1|год=1993-07-01|издание=Nature|том=364|выпуск=6432|страницы=33–39|issn=0028-0836|doi=10.1038/364033a0|archivedate=2020-05-04|archiveurl=https://web.archive.org/web/20200504015356/https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8316295}}</ref>. Обе цепи имеют трансмембранную спираль и короткий цитоплазматический конец в 12—18 аминокислот. Трехмерная структура внеклеточных частей MHC обоих классов очень похожа, пептид также связывается в жёлобе между двумя спиралями. Основное отличие состоит в том, что спирали, образующие стенки антиген-связывающего желоба MHC-II, не подходят близко друг к другу, и жёлоб оказывается открыт с обоих концов. По этой причине, ни N-, ни C-концы пептида не принимают особого участия в связывании с MHC-II, более того, часто наблюдают, что они свешиваются наружу<ref>{{Статья|ссылка=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9351812|автор=V. L. Murthy, L. J. Stern|заглавие=The class II MHC protein HLA-DR1 in complex with an endogenous peptide: implications for the structural basis of the specificity of peptide binding|год=1997-10-15|издание=Structure (London, England: 1993)|том=5|выпуск=10|страницы=1385–1396|issn=0969-2126|doi=10.1016/s0969-2126(97)00288-8|archivedate=2019-03-31|archiveurl=https://web.archive.org/web/20190331053451/https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9351812}}</ref>, что хорошо коррелирует с тем фактом, что антигены MHC-II гораздо длиннее, чем у MHC-I.


== ГКГ и выбор сексуального партнёра ==
== ГКГ и выбор сексуального партнёра ==
{{see also|Психологическая совместимость}}
{{see also|Психологическая совместимость}}
Ряд независимых исследований 1970—1990-х гг. показали, что на выбор полового партнёра влияет главный комплекс гистосовместимости. Эксперименты, проведенные первоначально на мышах и рыбах<ref name="boehm">{{cite journal | title=MHC peptides and the sensory evaluation of genotype | last=Boehm | first=T | coauthors=Zufall, F | year=2006 | journal=Trends Neurosci | issue=2 | volume=29 | pages=100–107 | pmid=16337283 | doi=10.1016/j.tins.2005.11.006}}</ref>, затем на добровольных участниках-людях, показали, что женщины имели склонность выбирать партнёров с ГКГ, отличным от собственного, однако их выбор менялся на противоположный в случае использования гормональных оральных контрацептивов — в этом случае женщины скорее выбирали партнёра с подобным ГКГ<ref name="wedekind">{{cite journal | title=MHC-dependent mate preferences in humans | last=Wedekind | first=C | coauthors=Seebeck, T; Bettens, F; Paepke, A J | year=1995 | month=June | journal=Proc Biol Sci | issue=260 | volume=1359 | pages=245–249 | pmid=7630893 | doi=10.1098/rspb.1995.0087}}</ref><ref name="santos">{{cite journal | title=New evidence that the MHC influences odor perception in humans: a study with 58 Southern Brazilian students | last=Santos | first=P S | coauthors=Schinemann, J A; Gabardo, J; Bicalho, Mda G | journal=Horm Behav. | year=2005 | month=April | volume=47 | issue=4 | pages=384–388 | pmid=15777804 | doi=10.1016/j.yhbeh.2004.11.005 }}</ref><ref name="jacob">{{cite journal |author=Jacob S, McClintock MK, Zelano B, Ober C |title=Paternally inherited HLA alleles are associated with women's choice of male odor |journal=Nat. Genet. |volume=30 |issue=2 |pages=175–9 |year=2002 |month=February |pmid=11799397 |doi=10.1038/ng830}}</ref>
Ряд независимых исследований 1970—1990-х гг. показали, что на выбор полового партнёра влияет главный комплекс гистосовместимости. Эксперименты, проведённые первоначально на мышах и рыбах<ref name="boehm">{{статья |заглавие=MHC peptides and the sensory evaluation of genotype |издание={{Нп3|Trends (journals)|Trends Neurosci||Trends (journals)}} |номер=2 |том=29 |страницы=100—107 |pmid=16337283 |doi=10.1016/j.tins.2005.11.006 |язык=en |тип=journal |автор=Boehm, T; Zufall, F. |год=2006}}</ref>, затем на добровольных участниках-людях, показали, что женщины имели склонность выбирать партнёров с ГКГ, отличным от собственного, однако их выбор менялся на противоположный в случае использования гормональных оральных контрацептивов — в этом случае женщины скорее выбирали партнёра с подобным ГКГ<ref name="wedekind">{{статья |заглавие=MHC-dependent mate preferences in humans |издание=[[Proceedings of the Royal Society#Proceedings of the Royal Society B|Proc Biol Sci]] |номер=260 |том=1359 |страницы=245—249 |pmid=7630893 |doi=10.1098/rspb.1995.0087 |язык=en |автор=Wedekind, C; Seebeck, T; Bettens, F; Paepke, A J. |месяц=6 |год=1995 |тип=journal}}</ref><ref name="santos">{{статья |заглавие=New evidence that the MHC influences odor perception in humans: a study with 58 Southern Brazilian students |издание=Horm Behav. |том=47 |номер=4 |страницы=384—388 |pmid=15777804 |doi=10.1016/j.yhbeh.2004.11.005 |язык=en |тип=journal |автор=Santos, P S; Schinemann, J A; Gabardo, J; Bicalho, Mda G. |месяц=4 |год=2005}}</ref><ref name="jacob">{{статья |заглавие=Paternally inherited HLA alleles are associated with women's choice of male odor |издание=[[Nature Genetics|Nat. Genet.]] |том=30 |номер=2 |страницы=175—179 |pmid=11799397 |doi=10.1038/ng830 |язык=en |тип=journal |автор=Jacob S., McClintock M.K., Zelano B., Ober C. |месяц=2 |год=2002}}</ref>.

<!-- == ГКГ и аллотрансплантация == -->

<!-- == Клеточная биология == -->


== См. также ==
== См. также ==
* [[Иммунная система]]
* [[Человеческий лейкоцитарный антиген]]
* [[Презентация антигена|Презентация антигенa]]
* {{iw|ГКГС I класса|MHC class I|en|MHC class I}}
* {{iw|ГКГС II класса|MHC class II|en|MHC class II}}
* [[ГКГС III класса]]
* [[Т-клеточный рецептор]]
* [[Т-клеточный рецептор]]


== Примечания ==
== Примечания ==
{{примечания}}
{{reflist}}


== Ссылки ==
== Ссылки ==
Строка 41: Строка 81:


== Литература ==
== Литература ==
* Мейл, Д. Иммунология / Д. Мейл, Дж. Бростофф, Д. Б. Рот, А. Ройтт / Пер. с англ. – М.: Логосфера, 2007. – 568 с.
* Мейл, Д. Иммунология / Д. Мейл, Дж. Бростофф, Д. Б. Рот, А. Ройтт / Пер. с англ. — М.: Логосфера, 2007. — 568 с.
* Койко, Р. Иммунология / Р. Койко, Д. Саншайн, Э. Бенджамини; пер. с англ. А.В. Камаева, А.Ю. Кузнецовой под ред. Н.Б. Серебряной. –М: Издательский центр «Академия», 2008. – 368 с.
* Койко, Р. Иммунология / Р. Койко, Д. Саншайн, Э. Бенджамини; пер. с англ. А. В. Камаева, А. Ю. Кузнецовой под ред. Н. Б. Серебряной. -М: Издательский центр «Академия», 2008. — 368 с.

{{Иммунная система}}
{{Лимфатическая иммунная система}}
{{Внешние ссылки}}


[[Категория:Иммунная система]]
[[Категория:Иммунная система]]
[[Категория:Мембранные белки]]
[[Категория:Мембранные белки]]

{{immunology-stub}}
{{genetics-stub}}
{{rq|stub|sources}}

[[ar:معقد التوافق النسيجي الكبير]]
[[ca:Complex d'histocompatibilitat principal]]
[[cs:Hlavní histokompatibilní komplex]]
[[de:Haupthistokompatibilitätskomplex]]
[[en:Major histocompatibility complex]]
[[es:Complejo mayor de histocompatibilidad]]
[[fr:Complexe majeur d'histocompatibilité]]
[[he:MHC]]
[[id:Kompleks histokompatibilitas utama]]
[[it:Complesso maggiore di istocompatibilità]]
[[ja:主要組織適合遺伝子複合体]]
[[ko:주조직 적합성 복합체]]
[[ml:ഊതകസംയോജ്യ സംശ്ലിഷ്ടം]]
[[nl:Major histocompatibility complex]]
[[pl:Główny układ zgodności tkankowej]]
[[pt:Complexo principal de histocompatibilidade]]
[[sl:Poglavitni histokompatibilnostni kompleks]]
[[uk:Головний комплекс гістосумісності]]
[[ur:کبیر توافق نسیجی مختلط]]
[[vi:Phức hợp phù hợp tổ chức chính]]
[[zh:主要组织相容性复合体]]

Текущая версия от 14:09, 9 сентября 2024

Главный комплекс гистосовместимости
Каталоги
Логотип Викисклада Медиафайлы на Викискладе
Гены МНС локуса человека (HLA-локус)
Структура комплекса MHC-I
Структура комплекса MHC-II
Взаимодействие Т-хелперов и Т-киллеров с MHC-комплексами
Презентация антигена MHC-I комплексом

Главный комплекс гистосовместимости (ГКГС, или ГКГ, англ. MHC, major histocompatibility complex) — большая область генома или большое семейство генов, обнаруженное у позвоночных и играющее важную роль в иммунной системе и развитии иммунитета. Название «комплекс гистосовместимости» эта область получила потому, что обнаружена она была при исследовании отторжения чужеродных тканей. Изучение свойств и функций продуктов генов MHC показало, что отторжение трансплантата организмом при несовпадении их MHC является экспериментальным артефактом, маскирующим истинную функцию MHC — презентацию антигена лимфоцитам для распознавания и удаления собственных изменённых клеток.

Эволюционно MHC возник 450 миллионов лет назад вместе с появлением челюстноротых рыб (лат. Gnathostomata). Если у бесчелюстных приобретённый иммунитет основан на вариабельных лимфоцитарных рецепторах (VLR[англ.]), Т-подобных и В-подобных рецепторах, то у челюстноротых появились иммуноглобулины (Ig), Т-клеточные рецепторы (TCR) и MHC[1].

История

[править | править код]

Первое описание MHC было сделано в середине XX века. В частности, Георгом Снеллом была обнаружена на 17-й хромосоме мышей большая группа генов, кодирующих белки, определяющие совместимость тканей и органов при их пересадке, что позволило объяснить отторжение пересаженной кожи, если донор и реципиент имеют разные варианты (аллели) MHC. Вскоре такие же гены были найдены Жаном Доссе у людей, он же вскоре описал первый лейкоцитарный антиген человека — молекулу белка, которую мы сейчас называем HLA-A2[2]. Позднее Барух Бенасерраф продемонстрировал на морских свинках, что гены MHC не только определяют индивидуальность организма, но модулируют иммунный ответ. За эти исследования в 1980 году этим трём учёным была присуждена Нобелевская премия по Медицине и Физиологии «за открытие генетически определённых структур на поверхности клеток, определяющих иммунную реакцию».

В 1974 году Рольф Зинкернагель и Питер Дохерти продемонстрировали, что цитолитический Т-лимфоцит распознает комбинацию вируса и MHC класса I молекулы хозяина, а тот же самый лимфоцит не распознает клетку, заражённую тем же вирусом, если она имеет другой аллель полиморфной MHC-I[3]. За эту работу Нобелевский комитет присудил Зинкернагелю и Дохерти Нобелевскую премию по Физиологии и Медицине в 1996 году. Через 10 лет после публикации Зинкернагеля и Дохерти стало ясно, что Т-клеткам нужен не весь вирус, даже не весь вирусный белок, антигеном является маленький пептид, получаемый при протеазном расщеплении вирусного белка[4]. Через два года после этого постдок Дона Уайли[англ.] Памела Бьоркман определила первую трехмерную структуру молекулы HLA-A2[5].

Гены

[править | править код]

Главный комплекс гистосовместимости является регионом с одной из самых высоких плотностей локализации генов. У человека 1 ген приходится на 18000 пар нуклеотидов[6]. Но еще плотнее расположены MHC у птиц. У курицы средний размер интронов в MHC-локусе составляет 200 оснований, а расстояние между генами, включая промоторы, может быть всего 30 оснований, что приводит к среднему размеру гена кур в три раза меньше, чем размер аналогичных генов млекопитающих[7].

У человека область MHC исторически называется человеческий лейкоцитарный антиген (англ. HLA, Human Leucocyte Antigen), поскольку открыта она была при изучении различий клеток белой крови у разных людей, у свиней она носит название SLA (Swine Leucocyte Antigen), у собак DLA, у коров BoLA, у мышей — область H-2, у крыс — RT1, у кур — B, и т. д. У разных организмов они находятся на разных хромосомах, имеют разную длину и включают разное число генов, но общее устройство у всех похоже. Самая изученная MHC-область — человеческая HLA, находится на коротком плече хромосомы 6 между генетическими маркерами MOG и COL11A2 и составляет около 4 млн пар нуклеотидов (6р21.1-21.3). HLA содержит более 200 генов, многие из которых чрезвычайно полиморфны. Не все эти гены связаны с иммунитетом, у человека лишь 40 % генов HLA кодируют белки, вовлеченные в иммунный ответ[6]. И наоборот, есть много белков иммунной системы, чьи гены расположены на других хромосомах, например, гены Т-клеточного рецептора находятся на хромосоме 14, гены интерферонов на хромосомах 9 и 12 и т. д.

В HLA выделяют три подобласти; если считать от теломеры, то сначала идет область, называемая класс I, затем класс III и класс II. У других организмов последовательность классов может быть другой. У рыб класс II вообще находится на другой хромосоме[8].

Два набора генов, класса I и II, кодирующие так называемые MHC класс I и MHC класс II молекулы, являются центральными игроками клеточного иммунитета. Основная функция MHC-I и MHC-II молекул — связывание пептидных фрагментов, полученных при внутриклеточном расщеплении белковых молекул, и презентация этих пептидов на поверхности клеток для распознавания Т- и NK- клеточными рецепторами. В большинстве своем это пептиды собственных белков, если же в организм попал патоген, то на поверхности клеток будут присутствовать и пептиды из чужих белков. Несмотря на то, что доля чужих пептидов на клеточной поверхности очень мала (одна молекула на десятки и сотни тысяч своих пептидов), такие зараженные клетки быстро распознаются Т-лимфоцитами и разрушаются иммунной системой. Презентация собственных белков на поверхности клеток чрезвычайно важна, иммунная система постоянно отслеживает и уничтожает не только инфицированные, но и поврежденные или измененные клетки[9][10].

Два свойства белков MHC являются очень важными при использования их в приобретённом иммунитете. Во-первых, полигенность: каждый организм имеет несколько генов MHC. Так, например, у каждого человека есть три гена комплекса MHC-I, HLA-A, HLA-B и HLA-C. Во-вторых, полиморфность — в популяции существует множество вариантов каждого гена, так для HLA-A на 2020 год известно 5907 аллелей, кодирующих 3702 разных белковых молекул. Просмотреть все описанные варианты молекул HLA можно в базе данных IMGT (www.imgt.org).

Наряду с классическими молекулами MHC-I, HLA-A, HLA-B и HLA-C в области класс I есть гены так называемых неклассических комплексов HLA: MICA[англ.], MICB[англ.], HLA-E[англ.], HLA-F[англ.] и HLA-G[англ.], отличающихся от классических меньшей полиморфностью и меньшим уровнем экспрессии. MICA (MHC class I polypeptide-related sequence A) кодирует мембранно-связанный гликопротеин, чья экспрессия вызывается стрессом — температурой, вирусной или бактериальной инфекцией, онкогенной трансформацией и пр.[11] MICA является самым полиморфным из неклассических HLA, у человека описано более 150 вариантов (IMGT). MICA является лигандом рецептора CD94/NKG2D, который экспрессируется на NK-клетках и некоторых Т-лимфоцитах. При связывании с MICA CD94/NKG2D активирует цитолитическую активность этих клеток. Таким образом, MICA является сигналом иммунной системе на раннюю реакцию в ответ на инфекцию или спонтанное возникновение модифицированных раковых клеток. HLA-E связывает обычно сигнальные пептиды классических HLA-A, B и C и служит лигандом NK-клеточных рецепторов CD94/NKG2A или CD94/NKG2B, ингибируя их цитотоксическую активность[12]. HLA-G экспрессируется только на зародышевых клетках плаценты, играя важную роль в иммунотолерантности при беременности[13].

В отличие от комплексов MHC-I, белки MHC-II экспрессируются исключительно в так называемых профессиональных антиген-презентирующих клетках (англ. APC). К ним относятся дендритные клетки, В-клетки и макрофаги. MHC-II — гетеродимеры, гены обеих цепей принадлежат MHC-локусу. Шесть генов человеческих MHC-II носят названия HLA-DRA (B), HLA-DQA (B) и HLA-DPA (B).

Кроме MHC-I и MHC-II в этом же локусе расположены гены других белков, участвующих в презентации антигена. Два гена каталитической β-субъединицы протеосомы, PSMB8 и PSMB9 начинают экспрессироваться только в том случае, если клетка получила сигнал о наличии в среде гамма-интерферона. Замена каталитических субъединиц превращает протеосому в иммунопротеосому с изменённой протеолитической специфичностью. Иммунопротеосома выпускает пептиды с гидрофобной или основной аминокислотой на С-конце, имеющие большее сродство к MHC-I[14].

Рядом с PSMB8 и PSMB9 находятся гены TAP1 и TAP2, кодирующие два субъединицы транспортера пептидов через мембрану эндоплазматического о. TAP1 и TAP2 не только переносят пептиды в ЭР, но и помогают им связаться с MHC-I. В этом им помогает тапазин, чей ген TAPBP тоже находится в области класс II геномного локуса HLA.

Пептиды комплекса MHC-II получаются из лизосомального, а не протеосомного расщепления. Ген HLA-DM кодирует белок DM, который катализирует связывание пептидов с MHC-II. Рядом находится HLA-DO, ген отрицательного регулятора HLA-DM.

Локус HLA содержит также гены трёх цитокинов семейства фактора некроза опухоли, TNF, гены белков системы комплемента (C2, C4а, C4b, CFB) и много других генов, чьи продукты не связаны напрямую с иммунной системой, например, CYP21P — один из цитохромов Р450, POU5F1 и TCF19 — факторы транскрипции, AGER — регулятор многих клеточных процессов, Hsp70 и т. д.

Описание MHC человека с полным секвенированием и аннотацией генов было опубликовано в 1999 году в журнале Nature центрами секвенирования Великобритании, США и Японии[6]. Представленная последовательность называлась виртуальной MHC, поскольку это была мозаика, составленная из кусков генома людей с разными гаплотипами.

В том же номере журнала Nature было опубликовано описание куриной MHC, которая в 20 раз короче человеческой и включает только 19 генов[7]. B-локус кур имеет все признаки MHC: там расположены гены классических MHC-I и MHC-II молекул, он определяет тканевую специфичность и иммунный ответ. MHC-локус кур гораздо компактнее человеческого, центральная его область от гена класс II до гена класс I молекул имеет всего 44 000 оснований, хотя содержит 11 генов. Порядок генов другой, класс I и класс II области не разделены длинной класс III областью. Почти все гены B-локуса кур имеют ортологов у млекопитающих, но много генов, имеющихся в MHC-областях млекопитающих, отсутствуют у кур. В B-области кур есть всего два гена молекул MHC-I и MHC-II, отсутствуют DN и DOB, нет генов каталитических субъединиц протеасом, ген неполиморфной субъединицы MHC-II, class IIa находится вне B-локуса. Зато присутствуют гены лектина и NK-рецептора, которые у млекопитающих находятся на другой хромосоме.

Секвенирование MHC-локуса перепелов[8] показало похожую, но более сложную организацию, из-за нескольких дупликаций. Так у перепелов есть семь генов молекул MHC класс I, семь генов b-цепи MHC класс II и 8 BG-подобных генов.

Секвенированы MHC-локусы нескольких рыб[8]. У всех у них класс II и класс I области не связаны между собой и находятся на разных хромосомах. В отличие от птиц, рыбы, как и млекопитающие, имеют в MHC-области гены каталитических субъединиц протеасом, но они расположены в области класс I, вместе с генами транспортера TAP, TAPBP. Количество генов классических MHC у разных рыб разное, например, у фугу девять генов молекул MHC класс I, а у данио их только три.

База данных IMGT (International Immunogenetics information system) содержит информацию о нуклеотидных последовательностях MHC-локусов 77 разных видов (по состоянию на 2019-12-19).

Белки

[править | править код]

MHC-I

[править | править код]

Белковая молекула MHC-I — гетеродимер, состоящий из инвариантной малой субъединицы, называемой β2-микроглобулин, и тяжёлой полиморфной α-субъединицы, кодируемой одним из генов класса I локуса MHC (у человека — HLA-A, HLA-B или HLA-C). α-цепь MHC-I содержит 365 аминокислот. 284 N-концевых остатка образуют экстра-клеточную часть молекулы, следующая за ними трансмембранная спираль удерживают MHC-I на поверхности клетки, а последние 32 аминокислоты, расположенные в цитозоле, отвечают за внутриклеточный транспорт MHC-I из эндоплазматического ретикулума на поверхность[15] . Кристаллографический анализ показал, что внеклeточная область α-цепи MHC-I делится на три домена α1, α2 и α3, каждый по 90 аминокислот. α1 и α2 домены образуют антиген-связывающую часть MHC-I[5]. Антигеном для MHC-I являются пептиды длиной 8—10 аминокислот. α3 домен имеет иммуноглобулиновую укладку, такую же как соседний β2-микроглобулин, эти два иммуноглобулиновых домена отделяют пептид-связывающую область от клеточной мембраны. α1 и α2 домены имеют одинаковую третичную структуру из четырёх антипараллельных β-стрендов и длинной α-спирали, лежащей сверху. Вся α1 — α2 конструкция напоминает плоскодонку, дно которой образовано восемью β-стрендами, а борта α-спиралями. Внутри этой плоскодонки размещается пептид, напоминая команду гребцов из 8—10 участников. Пептид имеет протяжённую конформацию, так что в отличие от команды гребцов, боковые цепи соседних аминокислот будут направлены в разные стороны. Часть из них будет направлена вниз, связываясь в карманах дна пептидо-связывающего желоба MHC-I. Разные MHC-I имеют разные карманы, определяя пептидную специфичность каждого аллеля[16]. Например, HLA-A2 имеет небольшие гидрофобные карманы для остатков 2 и 9, и положительно-заряженный карман для остатка 4, поэтому HLA-A2 связывает пептиды, имеющие Leu/Met в положении 2, Asp/Glu в положении 4 и Val/Leu в положении 9. А вот аллель HLA-B27 связывает пептиды с Arg на втором месте, Phe/Trp/Tyr на третьем и Leu/Phe на девятом. Посмотреть мотивы пептидов для разных аллелей можно на сервере MHCMotifViewer. Остатки пептида, смотрящие вверх, будут взаимодействовать с Т-клеточным рецептором, как и несколько остатков самой MHC, опреляя двойную специфичность этого рецептора, патогенного пептида и данного аллеля MHC хозяина.

Если карманы определяют специфичность пептида, то главную роль в его связывании с MHC-I играет основная цепь, включая N- и C-концы, которые у 99 % пептидов погружены в дно желоба и закрыты остатками спиралей от окружения. Поэтому длинные пептиды обычно имеют выпячивание в центре, так как их концы удерживаются в том же месте, что и у более коротких пептидов[17].

MHC-II

[править | править код]

MHC-II молекулы имеют точно такую же доменную организацию, как и MHC-I, но их четыре домена расположены на двух полиморфных субъединицах примерно одинакового размера. Как α-, так и β-субъединицы имеют α1 (или β1) домен, образующий половину антиген-связывающего участка и иммуноглобулиновый домен α2 (β2), расположенный ближе к клеточной мембране[18]. Обе цепи имеют трансмембранную спираль и короткий цитоплазматический конец в 12—18 аминокислот. Трехмерная структура внеклеточных частей MHC обоих классов очень похожа, пептид также связывается в жёлобе между двумя спиралями. Основное отличие состоит в том, что спирали, образующие стенки антиген-связывающего желоба MHC-II, не подходят близко друг к другу, и жёлоб оказывается открыт с обоих концов. По этой причине, ни N-, ни C-концы пептида не принимают особого участия в связывании с MHC-II, более того, часто наблюдают, что они свешиваются наружу[19], что хорошо коррелирует с тем фактом, что антигены MHC-II гораздо длиннее, чем у MHC-I.

ГКГ и выбор сексуального партнёра

[править | править код]
См. также: Психологическая совместимость

Ряд независимых исследований 1970—1990-х гг. показали, что на выбор полового партнёра влияет главный комплекс гистосовместимости. Эксперименты, проведённые первоначально на мышах и рыбах[20], затем на добровольных участниках-людях, показали, что женщины имели склонность выбирать партнёров с ГКГ, отличным от собственного, однако их выбор менялся на противоположный в случае использования гормональных оральных контрацептивов — в этом случае женщины скорее выбирали партнёра с подобным ГКГ[21][22][23].


См. также

[править | править код]

Примечания

[править | править код]
  1. ↑ Nicole C. Smith, Matthew L. Rise, Sherri L. Christian. A Comparison of the Innate and Adaptive Immune Systems in Cartilaginous Fish, Ray-Finned Fish, and Lobe-Finned Fish // Frontiers in Immunology. — 2019-10-10. — Т. 10. — С. 2292. — ISSN 1664-3224. — doi:10.3389/fimmu.2019.02292.
  2. ↑ J. Dausset. [Iso-leuko-antibodies] // Acta Haematologica. — 1958-07. — Т. 20, вып. 1—4. — С. 156–166. — ISSN 0001-5792. — doi:10.1159/000205478. Архивировано 3 июля 2016 года.
  3. ↑ R. M. Zinkernagel, P. C. Doherty. Restriction of in vitro T cell-mediated cytotoxicity in lymphocytic choriomeningitis within a syngeneic or semiallogeneic system // Nature. — 1974-04-19. — Т. 248, вып. 5450. — С. 701–702. — ISSN 0028-0836. — doi:10.1038/248701a0. Архивировано 8 апреля 2016 года.
  4. ↑ A. R. Townsend, F. M. Gotch, J. Davey. Cytotoxic T cells recognize fragments of the influenza nucleoprotein // Cell. — 1985-09. — Т. 42, вып. 2. — С. 457–467. — ISSN 0092-8674. — doi:10.1016/0092-8674(85)90103-5. Архивировано 17 апреля 2020 года.
  5. ↑ 1 2 P. J. Bjorkman, M. A. Saper, B. Samraoui, W. S. Bennett, J. L. Strominger. Structure of the human class I histocompatibility antigen, HLA-A2 // Nature. — 1987 Oct 8-14. — Т. 329, вып. 6139. — С. 506–512. — ISSN 0028-0836. — doi:10.1038/329506a0. Архивировано 13 сентября 2019 года.
  6. ↑ 1 2 3 Complete sequence and gene map of a human major histocompatibility complex. The MHC sequencing consortium // Nature. — 1999-10-28. — Т. 401, вып. 6756. — С. 921–923. — ISSN 0028-0836. — doi:10.1038/44853. Архивировано 14 июля 2019 года.
  7. ↑ 1 2 J. Kaufman, S. Milne, T. W. Göbel, B. A. Walker, J. P. Jacob. The chicken B locus is a minimal essential major histocompatibility complex // Nature. — 1999-10-28. — Т. 401, вып. 6756. — С. 923–925. — ISSN 0028-0836. — doi:10.1038/44856. Архивировано 19 марта 2015 года.
  8. ↑ 1 2 3 Jerzy K. Kulski, Takashi Shiina, Tatsuya Anzai, Sakae Kohara, Hidetoshi Inoko. Comparative genomic analysis of the MHC: the evolution of class I duplication blocks, diversity and complexity from shark to man // Immunological Reviews. — 2002-12. — Т. 190. — С. 95–122. — ISSN 0105-2896. — doi:10.1034/j.1600-065x.2002.19008.x. Архивировано 11 ноября 2016 года.
  9. ↑ Klas Kärre. Natural killer cell recognition of missing self // Nature Immunology. — 2008-05. — Т. 9, вып. 5. — С. 477–480. — ISSN 1529-2916. — doi:10.1038/ni0508-477. Архивировано 2 августа 2013 года.
  10. ↑ Kenneth L. Rock, Eric Reits, Jacques Neefjes. Present Yourself! By MHC Class I and MHC Class II Molecules // Trends in Immunology. — 11 2016. — Т. 37, вып. 11. — С. 724–737. — ISSN 1471-4981. — doi:10.1016/j.it.2016.08.010.
  11. ↑ Dan Chen, Ulf Gyllensten. MICA polymorphism: biology and importance in cancer // Carcinogenesis. — 2014-12. — Т. 35, вып. 12. — С. 2633–2642. — ISSN 1460-2180. — doi:10.1093/carcin/bgu215. Архивировано 3 мая 2017 года.
  12. ↑ Alexander Rölle, Dirk Jäger, Frank Momburg. HLA-E Peptide Repertoire and Dimorphism-Centerpieces in the Adaptive NK Cell Puzzle? // Frontiers in Immunology. — 2018. — Т. 9. — С. 2410. — ISSN 1664-3224. — doi:10.3389/fimmu.2018.02410.
  13. ↑ Gry Persson, Nanna Jørgensen, Line Lynge Nilsson, Lærke Heidam J. Andersen, Thomas Vauvert F. Hviid. A role for both HLA-F and HLA-G in reproduction and during pregnancy? // Human Immunology. — 2019-09-24. — ISSN 1879-1166. — doi:10.1016/j.humimm.2019.09.006.
  14. ↑ K. Akiyama, K. Yokota, S. Kagawa, N. Shimbara, T. Tamura. cDNA cloning and interferon gamma down-regulation of proteasomal subunits X and Y // Science (New York, N.Y.). — 1994-08-26. — Т. 265, вып. 5176. — С. 1231–1234. — ISSN 0036-8075. — doi:10.1126/science.8066462. Архивировано 23 сентября 2016 года.
  15. ↑ Xiaofei Jia, Rajendra Singh, Stefanie Homann, Haitao Yang, John Guatelli. Structural basis of evasion of cellular adaptive immunity by HIV-1 Nef // Nature Structural & Molecular Biology. — 2012-06-17. — Т. 19, вып. 7. — С. 701–706. — ISSN 1545-9985. — doi:10.1038/nsmb.2328. Архивировано 19 апреля 2020 года.
  16. ↑ P. J. Bjorkman, M. A. Saper, B. Samraoui, W. S. Bennett, J. L. Strominger. The foreign antigen binding site and T cell recognition regions of class I histocompatibility antigens // Nature. — 1987 Oct 8-14. — Т. 329, вып. 6139. — С. 512–518. — ISSN 0028-0836. — doi:10.1038/329512a0. Архивировано 20 октября 2014 года.
  17. ↑ I. A. Wilson, D. H. Fremont. Structural analysis of MHC class I molecules with bound peptide antigens // Seminars in Immunology. — 1993-04. — Т. 5, вып. 2. — С. 75–80. — ISSN 1044-5323. — doi:10.1006/smim.1993.1011.
  18. ↑ J. H. Brown, T. S. Jardetzky, J. C. Gorga, L. J. Stern, R. G. Urban. Three-dimensional structure of the human class II histocompatibility antigen HLA-DR1 // Nature. — 1993-07-01. — Т. 364, вып. 6432. — С. 33–39. — ISSN 0028-0836. — doi:10.1038/364033a0. Архивировано 4 мая 2020 года.
  19. ↑ V. L. Murthy, L. J. Stern. The class II MHC protein HLA-DR1 in complex with an endogenous peptide: implications for the structural basis of the specificity of peptide binding // Structure (London, England: 1993). — 1997-10-15. — Т. 5, вып. 10. — С. 1385–1396. — ISSN 0969-2126. — doi:10.1016/s0969-2126(97)00288-8. Архивировано 31 марта 2019 года.
  20. ↑ Boehm, T; Zufall, F. MHC peptides and the sensory evaluation of genotype (англ.) // Trends Neurosci[англ.] : journal. — 2006. — Vol. 29, no. 2. — P. 100—107. — doi:10.1016/j.tins.2005.11.006. — PMID 16337283.
  21. ↑ Wedekind, C; Seebeck, T; Bettens, F; Paepke, A J. MHC-dependent mate preferences in humans (англ.) // Proc Biol Sci : journal. — 1995. — June (vol. 1359, no. 260). — P. 245—249. — doi:10.1098/rspb.1995.0087. — PMID 7630893.
  22. ↑ Santos, P S; Schinemann, J A; Gabardo, J; Bicalho, Mda G. New evidence that the MHC influences odor perception in humans: a study with 58 Southern Brazilian students (англ.) // Horm Behav. : journal. — 2005. — April (vol. 47, no. 4). — P. 384—388. — doi:10.1016/j.yhbeh.2004.11.005. — PMID 15777804.
  23. ↑ Jacob S., McClintock M.K., Zelano B., Ober C. Paternally inherited HLA alleles are associated with women's choice of male odor (англ.) // Nat. Genet. : journal. — 2002. — February (vol. 30, no. 2). — P. 175—179. — doi:10.1038/ng830. — PMID 11799397.

Ссылки

[править | править код]

Литература

[править | править код]
  • Мейл, Д. Иммунология / Д. Мейл, Дж. Бростофф, Д. Б. Рот, А. Ройтт / Пер. с англ. — М.: Логосфера, 2007. — 568 с.
  • Койко, Р. Иммунология / Р. Койко, Д. Саншайн, Э. Бенджамини; пер. с англ. А. В. Камаева, А. Ю. Кузнецовой под ред. Н. Б. Серебряной. -М: Издательский центр «Академия», 2008. — 368 с.
Источник — https://ru.wikipedia.org/ruwiki/w/index.php?title=Главный_комплекс_гистосовместимости&oldid=140076997