Долутегравир: различия между версиями

Материал из Википедии — свободной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
Интерактивная навигация по истории
(Показать все непатрулированные изменения)
[непроверенная версия][непроверенная версия]
← Предыдущая правка
Содержимое удалено Содержимое добавлено
ВизуальныйВики-текст
 
(не показано 58 промежуточных версий 18 участников)
Строка 7: Строка 7:
| image2 = Dolutegravir ball-and-stick model.png
| image2 = Dolutegravir ball-and-stick model.png


<!--Clinical data-->
<!--Clinical data-->| tradename = Tivicay
| tradename = Tivicay
| Drugs.com = {{drugs.com|MTM|dolutegravir}}
| MedlinePlus = a613043
| MedlinePlus = a613043
| licence_EU = Dolutegravir
| licence_EU = Dolutegravir
Строка 16: Строка 14:
| legal_UK = POM
| legal_UK = POM
| legal_US = Rx-only
| legal_US = Rx-only
| лекарственные формы = таблетки, покрытые пленочной оболочкой
| routes_of_administration = [[перорально]]
| routes_of_administration = [[перорально]]


<!--Pharmacokinetic data-->
<!--Pharmacokinetic data-->| другие названия = Тивикай
| МКБ10 = B24
| bioavailability = неизвестно
| bioavailability = Неизвестна
| protein_bound = около 99%
| protein_bound = около 99%
| metabolism = [[Глюкуронозилтрансфераза|UGT1A1]] и [[CYP3A]]
| metabolism = [[Глюкуронозилтрансфераза|UGT1A1]] и [[CYP3A]] (9.7% от общей дозы)
| elimination_half-life = ~14 часов
| elimination_half-life = ~14 часов
| excretion = Фекалии (53%) и моча (32%)
| excretion = Кишечником (53%), почками (32%)

<!--Identifiers-->
| IUPHAR_ligand = 7365
| IUPHAR_ligand = 7365
| CAS_number_Ref = {{cascite|changed|??}}
| CAS_number = 1051375-16-6
| CAS_number = 1051375-16-6
| ATC_prefix = J05
| ATC_prefix = J05
| ATC_suffix = AX12
| ATC_suffix = AX12
| PubChem = 54726191
| PubChem = 54726191
| ChemSpiderID_Ref = {{chemspidercite|correct|chemspider}}
| ChemSpiderID = 25051637
| ChemSpiderID = 25051637
| UNII_Ref = {{fdacite|correct|FDA}}
| UNII = DKO1W9H7M1
| UNII = DKO1W9H7M1
| ChEMBL_Ref = {{ebicite|correct|EBI}}
| ChEMBL = 1229211
| ChEMBL = 1229211
| NIAID_ChemDB= 538122
| NIAID_ChemDB = 538122


<!--Chemical data-->
<!--Chemical data-->| C = 20
| H = 19
| C=20 | H=19 | F=2 | N=3 | O=5
| F = 2
| N = 3
| O = 5
| molecular_weight = 419.38 g/mol
| molecular_weight = 419.38 g/mol
| smiles = C[C@@H]1CCO[C@@H]2N1C(=O)c3c(c(=O)c(cn3C2)C(=O)NCc4ccc(cc4F)F)O
| smiles = C[C@@H]1CCO[C@@H]2N1C(=O)c3c(c(=O)c(cn3C2)C(=O)NCc4ccc(cc4F)F)O
| StdInChI_Ref = {{stdinchicite|correct|chemspider}}
| StdInChI = 1S/C20H19F2N3O5/c1-10-4-5-30-15-9-24-8-13(17(26)18(27)16(24)20(29)25(10)15)19(28)23-7-11-2-3-12(21)6-14(11)22/h2-3,6,8,10,15,27H,4-5,7,9H2,1H3,(H,23,28)/t10-,15+/m1/s1
| StdInChI = 1S/C20H19F2N3O5/c1-10-4-5-30-15-9-24-8-13(17(26)18(27)16(24)20(29)25(10)15)19(28)23-7-11-2-3-12(21)6-14(11)22/h2-3,6,8,10,15,27H,4-5,7,9H2,1H3,(H,23,28)/t10-,15+/m1/s1
| StdInChIKey_Ref = {{stdinchicite|correct|chemspider}}
| StdInChIKey = RHWKPHLQXYSBKR-BMIGLBTASA-N
| StdInChIKey = RHWKPHLQXYSBKR-BMIGLBTASA-N
}}
}}


'''Долутегравир (DTG)''' — [[Антиретровирусная терапия|антиретровирусный препарат]], применяющийся в сочетании с другими препаратами для лечения [[ВИЧ-инфекция|ВИЧ]]/[[СПИД]]а. Также применяется для постконтактной профилактики после потенциального контакта с ВИЧ<ref name=AHFS2019>{{cite web |title=Dolutegravir Sodium Monograph for Professionals |url=https://www.drugs.com/monograph/dolutegravir-sodium.html |website=Drugs.com |access-date=2019-04-20 |language=en}}</ref>. Принимается внутрь<ref name=BNF69>{{cite book|title=British national formulary : BNF 69|date=2015|publisher=British Medical Association|isbn=9780857111562|page=429|edition=69}}</ref>. Выпускается под торговой маркой '''Тивикай (Tivicay)''', а также в составе комбинированных препаратов '''Довато (Dovato)''' и '''Триумек (Triumeq)'''. Относится к классу [[Средства для лечения ВИЧ-инфекции|ингибиторов интегразы]] второго поколения.
'''Долутегравир''' ({{lang-en|Dolutegravir}}, '''DTG''') — противовирусное средство для лечения [[Вирус иммунодефицита человека|ВИЧ]] из класса [[Средства для лечения ВИЧ-инфекции|ингибиторов интегразы]].


Долутегравир получил одобрение [[Food and Drug Administration|Управления по пищевым продуктам и препаратам]] США в 2013 году, [[Европейское агентство лекарственных средств|Европейского агентства лекарственных средств]] — в 2014 году. В 2015 году [[ВОЗ]] рекомендовала долутегравир в качестве альтернативного препарата первого ряда для взрослых, распространив лицензию производства дешёвого препарата на бедные страны<ref>{{cite web|author=Патентный фонд лекарственных препаратов|title=Компания ViiV Healthcare и Патентный фонд лекарственных препаратов расширяют лицензионное соглашение по долутегравиру для всех стран с низким уровнем доход а|url=http://www.medicinespatentpool.org/wp-content/uploads/MPPViiV_PR_ExpansionDTG_FINAL_Russian.pdf|deadlink=yes|archiveurl=https://web.archive.org/web/20160915135213/http://www.medicinespatentpool.org/wp-content/uploads/MPPViiV_PR_ExpansionDTG_FINAL_Russian.pdf|archivedate=2016-09-15}}</ref>.
Препарат также известен как «S/GSK1349572», «SV 572», «572». Долутегравир изобретен компаний «ViiV Healthcare» (совместное предприятие «[[GlaxoSmithKline]]» и «[[Pfizer]]») и выпускается под коммерческим названием '''Тивикай''' ({{lang-en|Tivicay}}), а также в составе комбинированного препарата '''Триомек''' ({{lang-en|Triomeq}}).


== Одобрение ==
== История ==
Долутегравир изобретен и запатентован компанией [[ViiV Healthcare]] (совместное предприятие «[[GlaxoSmithKline]]» и «[[Pfizer]]»).
Средство одобрено в большинстве западных стран в качестве одного из компонентов [[Высокоактивная антиретровирусная терапия|высокоактивной антиретровирусной терапии]]. В США одобрено [[Food and Drug Administration|FDA]] 13 августа 2013 года<ref>{{cite news |title=U.S. FDA approves GlaxoSmithKline's HIV drug Tivicay|url=http://www.reuters.com/article/2013/08/12/us-glaxosmithkline-hivdrug-idUSBRE97B0WU20130812|newspaper=[[Reuters]]|date=12 August 2013|accessdate=13 February 2013}}</ref>, в Канаде — 4 ноября 2013 года<ref>{{cite news | title=ViiV Healthcare receives approval for Tivicay™ (dolutegravir) in Canada for the treatment of HIV|url=http://www.viivhealthcare.ca/com/pdf/news-releases/en/Tivicay_Media_Release_English.pdf|accessdate=11 November 2013}}</ref>, в Евросоюзе [[Европейское агентство лекарственных средств|EMEA]]— 16 января 2014 года<ref>[http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/medicines/human/medicines/002753/human_med_001720.jsp&mid=WC0b01ac058001d124 EMA. Tivicay information page]</ref>, в России — 16 июля 2014 года<ref>[http://www.vidal.ru/novosti/4688 В РФ зарегистрирован препарат «Тивикай»® (долутегравир) для лечения ВИЧ-инфекции. Видаль. 15.10.2014]</ref>.


С 2019 года производство препарата «Тивикай» локализовано в России на зводе компании «Сервье» в Москве (сама субстанция с действующим веществом, при этом, производится всего на одном заводе в Японии из-за сложности технологического процесса)<ref>{{cite web|title=Долутегравир российского производства доступен пациентам с ВИЧ|url=https://pharmvestnik.ru/content/news/Dolutegravir-rossiiskogo-proizvodstva-dostupen-pacientam-s-VICh.html|website=Фармацевтический вестник|date=2019-10-16|access-date=2024-08-19}}</ref><ref>{{cite web|title=От субстанции до таблетки. Как делают лекарства от СПИДа?|url=https://spid.center/ru/articles/2539|website=СПИД.ЦЕНТР|date=2019-10-18|access-date=2024-08-19}}</ref>.
== Исследования ==

=== Одобрение ===
Долутегравир в 2013—14 годах одобрен во многих странах мира в качестве одного из компонентов [[Антиретровирусная терапия|антиретровирусной терапии]], таких как США, Канада, Мексика, Бразилия, ЕС, Россия, Япония, Австралия, ЮАР.

=== Клинические исследования ===
Профиль безопасности долутегравира оценивался по анализу данных от двух международных многоцентровых двойных слепых испытаний SPRING-2 (ING113086) и SINGLE (ING114467), и данных международного многоцентрового исследования FLAMINGO (ING114915)<ref name="сша" />. Анализ применения долутегравира как второй линии терапии изучалось на основе данных международных исследований SAILING и VIKING-3<ref>{{публикация|статья|автор=Кравченко А.В., Канестри В.Г.|заглавие=Резистентность ВИЧ к лекарственным препаратам: долутегравир – ингибитор интегразы ВИЧ второй генерации|издание=Эпидемиология и инфекционные болезни|год=2015|номер=6}}</ref>.
Профиль безопасности долутегравира оценивался по анализу данных от двух международных многоцентровых двойных слепых испытаний SPRING-2 (ING113086) и SINGLE (ING114467), и данных международного многоцентрового исследования FLAMINGO (ING114915)<ref name="сша" />. Анализ применения долутегравира как второй линии терапии изучалось на основе данных международных исследований SAILING и VIKING-3<ref>{{публикация|статья|автор=Кравченко А.В., Канестри В.Г.|заглавие=Резистентность ВИЧ к лекарственным препаратам: долутегравир – ингибитор интегразы ВИЧ второй генерации|издание=Эпидемиология и инфекционные болезни|год=2015|номер=6}}</ref>.

=== Дженерики ===

== Форма выпуска ==
Долутегравир выпускается компаний «ViiV Healthcare» (совместное предприятие «[[GlaxoSmithKline]]» и «[[Pfizer]]») под коммерческим названием '''Тивикай''' ({{lang-en|Tivicay}}) в форме покрытых оболочкой таблеток для приёма внутрь по 10, 20, и 50 мг, а также в составе комбинированного препарата '''Триумек''' ({{lang-en|Triumeq}}) в форме покрытых оболочкой таблеток для приёма внутрь, содержащих сульфат абакавира (эквивалентно 600 мг [[абакавир]]а), долутегравир натрия (эквивалентно 50 мг долутегравира) и 300 мг [[ламивудин]]а<ref>{{cite web
|url = https://www.gsksource.com/pharma/content/dam/GlaxoSmithKline/US/en/Prescribing_Information/Triumeq/pdf/TRIUMEQ-PI-MG.PDF
|title = Prescribing information and patient information leaflet for Triomeq
|subtitle =
|author = [[Food and Drug Administration]], [[GlaxoSmithKline]]
|authorlink =
|coauthors =
|quote =
|date =
|format = PDF
|work =
|publisher =
|accessdate = 2016-09-04
|lang = en
|description =
|deadlink = no
|archiveurl = https://web.archive.org/web/20160507112553/https://www.gsksource.com/pharma/content/dam/GlaxoSmithKline/US/en/Prescribing_Information/Triumeq/pdf/TRIUMEQ-PI-MG.PDF
|archivedate = 2016-05-07
}}</ref>.

== Правовой статус ==
С 2018 года входит в перечень [[ЖНВЛП]].


== Показания ==
== Показания ==
Лечение ВИЧ-1 инфекции у взрослых и детей старше 12 лет и массой тела более 40 кг (более 30 кг<ref name="сша" />) в составе [[Высокоактивная антиретровирусная терапия|ВААРТ]]<ref name="рф" /><ref name="ес" />.
Лечение ВИЧ-1 инфекции у взрослых и детей старше 12 лет и массой тела более 40 кг (более 30 кг<ref name="сша" />) в составе [[Антиретровирусная терапия|АРВТ]]<ref name="рф" /><ref name="ес" />.


Препарат рекомендуется для применения как у пациентов, не получавших терапии («наивных»), так и у пациентов с опытом ВААРТ. Применение ограничено у пациентов, имеющих частичную резистентность к ингибиторам интегразы<ref name="сша" />.
Препарат рекомендуется для применения как у пациентов, не получавших терапии («наивных»), так и у пациентов с опытом АРВТ. В некоторых случаях может быть применен у пациентов, имеющих частичную резистентность к ингибиторам интегразы<ref name="сша" />.


== Противопоказания ==
== Противопоказание ==
Реакции гиперчувствительности на долутегравир (и вспомогательных веществ).
Реакции гиперчувствительности на долутегравир (и вспомогательные вещества).


Прием антиаритмического средства [[Дофетилид]]а ({{lang-en|Dofetilide}}, коммерческое наименование '''{{lang-en|Tikosyn}}''')<ref name="рф" /><ref name="сша" /><ref name="ес" />.
Прием антиаритмического средства [[Дофетилид]]а ({{lang-en|Dofetilide}}, коммерческое наименование '''{{lang-en|Tikosyn}}''')<ref name="сша" /><ref name="рф" /><ref name="ес" />.


Возраст младше 12 лет и масса тела менее 40 кг<ref name="рф" /> (менее 30 кг<ref name="сша" />).
Возраст младше 12 лет и масса тела менее 40 кг<ref name="рф" /> (менее 30 кг<ref name="сша" />).


== Фармакодинамика ==
== Фармакологические свойства ==


=== Механизм действия ===
=== Фармакодинамика ===
Долутегравир блокирует фермент [[Интеграза|интегразу]] [[ВИЧ]]-1, связываясь с её активным участком, делая невозможным этап переноса цепей во время интеграции ретровирусной [[РНК]] в ДНК клетки, тем самым прерывая весь цикл [[Репликация ДНК|репликации]] ВИЧ<ref name="сша" /><ref name="рф" /><ref name="ес" />.


==== Механизм действия ====
=== Влияние на почки ===
Влияние на почки существенно меньше чем у тенофовира.
Долутегравир блокирует фермент [[Интеграза|интегразу]] [[ВИЧ]]-1, связываясь с её активным участком, делая невозможным этап переноса цепей во время интеграции ретровирусной [[ДНК]] в ДНК клетки, тем самым прерывая весь цикл [[Репликация ДНК|репликации]] ВИЧ<ref name="рф" /><ref name="сша" /><ref name="ес" />.


==== Влияние на почки ====
=== Влияние на ЭКГ ===
==== Влияние на ЭКГ ====
=== Влияние на обмен билирубина ===
==== Влияние на обмен билирубина ====
Конкуренция долутегравира и [[билирубин]]а за УДФ-ГТ может приводить к клинически незначимому повышению общего билирубина<ref name="рф" />.
Конкуренция долутегравира и [[билирубин]]а за УДФ-ГТ может приводить к клинически незначимому повышению общего билирубина<ref name="рф" />.


=== Фармакокинетика ===
== Фармакокинетика ==
[[Фармакокинетика|Фармакокинетические свойства]] в целом сходны у здоровых и ВИЧ-инфицированных людей<ref name="рф" /><ref name="сша" /><ref name="ес" />.
[[Фармакокинетика|Фармакокинетические свойства]] в целом сходны у здоровых и ВИЧ-инфицированных людей<ref name="сша" /><ref name="рф" /><ref name="ес" />.
==== Всасывание ====
=== Всасывание ===
Долутегравир быстро всасывается после приеме внутрь. Среднее время достижения максимальной концентрации — 2-3 часа<ref name="рф" /><ref name="сша" /><ref name="ес" />. При приеме 1 раз в день фармакокинетическое стационарное состояние достигается примерно через 5 дней после начала приема внутрь<ref name="сша" />.
Долутегравир быстро всасывается после приеме внутрь. Среднее время достижения максимальной концентрации — 2-3 часа<ref name="сша" /><ref name="рф" /><ref name="ес" />. При приеме 1 раз в день фармакокинетическое стационарное состояние достигается примерно через 5 дней после начала приема внутрь<ref name="сша" />.


Пища повышает степень и снижает скорость всасывания долутегравира<ref name="рф" /><ref name="сша" /><ref name="ес" />. Данные изменения как правило клинически не значимы, поэтому Тивикай можно принимать вне зависимости от приема пищи<ref name="рф" /><ref name="сша" />. Однако пациентам, инфицированным ВИЧ-1 с определенной устойчивостью к ингибиторам интегразы, рекомендуется принимать Тивикай с пищей<ref name="ес" />.
Пища повышает степень и снижает скорость всасывания долутегравира<ref name="сша" /><ref name="рф" /><ref name="ес" />. Данные изменения как правило клинически не значимы, поэтому Тивикай можно принимать вне зависимости от приема пищи<ref name="сша" /><ref name="рф" />. Однако пациентам, инфицированным ВИЧ-1 с определенной устойчивостью к [[Ингибиторы интегразы (ИИ)|ингибиторам интегразы]], рекомендуется принимать Тивикай с пищей<ref name="ес" />.


Абсолютная [[биодоступность]] долутегравира не установлена<ref name="рф" /><ref name="сша" /><ref name="ес" />.
Абсолютная [[биодоступность]] долутегравира не установлена<ref name="сша" /><ref name="рф" /><ref name="ес" />.


==== Распределение ====
=== Распределение ===
Долутегравир примерно на 99% связывается белками крови. По разным данным кажущийся объём распределения (Vd/F) вариирует от 12.5 до 20 литров. Степень связывание долутегравира с белками крови не зависит от его концентрации<ref name="рф" /><ref name="сша" /><ref name="ес" />.
Долутегравир примерно на 99% связывается белками крови. По разным данным кажущийся объём распределения (Vd/F) вариирует от 12.5 до 20 литров. Степень связывание долутегравира с белками крови не зависит от его концентрации<ref name="сша" /><ref name="рф" /><ref name="ес" />.


Долутегравир проникает в [[Спинномозговая жидкость|спиномозговую жидкость]], снижая концентрацию ВИЧ в ней<ref name="рф" /><ref name="ес" />. Клиническая значимость этого факта пока не установлена<ref name="сша" />.
Долутегравир проникает в [[Спинномозговая жидкость|спиномозговую жидкость]], снижая концентрацию ВИЧ в ней<ref name="рф" /><ref name="ес" />. Клиническая значимость этого факта не установлена<ref name="сша" />.


Долутегравир обнаруживается в тканях половых путей и прямой кишки<ref name="рф" /><ref name="ес" />.
Долутегравир обнаруживается в тканях половых путей и прямой кишки<ref name="рф" /><ref name="ес" />.


==== Метаболизм и выведение ====
=== Метаболизм и выведение ===
Долутегравир в неизменённом виде циркулирует в плазме крови.
Долутегравир в неизменённом виде циркулирует в плазме крови.


Долутегравир метаболизируется в основном ферментом [[Глюкуронозилтрансфераза|УДФ-ГТ]] 1А1 ({{lang-en|UGT1A1}}), в меньшей степени — [[CYP3A]].
Долутегравир метаболизируется в основном ферментом [[Глюкуронозилтрансфераза|УДФ-ГТ]] 1А1 ({{lang-en|UGT1A1}}), в меньшей степени — [[CYP3A]], а также UGT1A3, UGT1A9, Pgp и BCRP<ref name="ес" />.


53% от общей принятой дозы выводится с фекалиями в неизменённом виде. При этом неизвестно соотношения полного или неполного всасывания в кишечнике и выведение препарата с желчью. 32% от общей принятой дозы выводится с мочой, при этом 18,9% в виде эфира глюкуронида долутегравира, 3,6% в виде N-деалкилированого метаболита, 3% в виде метаболита, образуется путем окисления бензильного атома углерода, 1% в неизменённом виде.
53% от общей принятой дозы выводится с фекалиями в неизменённом виде. При этом неизвестно соотношения полного или неполного всасывания в кишечнике и выведение препарата с желчью. 32% от общей принятой дозы выводится с мочой, при этом 18,9% в виде эфира глюкуронида долутегравира, 3,6% в виде N-деалкилированого метаболита, 3% в виде метаболита, образуется путем окисления бензильного атома углерода, 1% в неизменённом виде.


Долутегравир имеет конечный [[период полувыведения]] составляет приблизительно 14 часов, а явный клиренс (CL/F) — 0,56<ref name="рф">{{cite web
Долутегравир имеет конечный [[период полувыведения]] составляет приблизительно 14 часов, а явный клиренс (CL/F) — 0,56<ref name="рф">{{cite web
|url = http://arvt.ru/sites/default/files/Tivicay.pdf
|url = http://arvt.ru/sites/default/files/Tivicay.pdf
|title = Инструкция по применению лекарственного препарата для медицинского применения «Тивикай»
|title = Инструкция по применению лекарственного препарата для медицинского применения «Тивикай»
|subtitle =
|subtitle =
|author = [[Министерство здравоохранения Российской Федерации]]
|author = [[Министерство здравоохранения Российской Федерации]]
|authorlink =
|authorlink =
|coauthors =
|coauthors =
|quote =
|quote =
|date =
|date =
|format = PDF
|format = PDF
|work =
|work =
|publisher =
|publisher =
|accessdate = 2016-09-04
|accessdate = 2016-09-04
|lang =
|lang =
|description =
|description =
|deadlink =
|deadlink = no
|archiveurl = https://web.archive.org/web/20150221045952/http://arvt.ru/sites/default/files/Tivicay.pdf
|archiveurl =
|archivedate =
|archivedate = 2015-02-21
}}</ref>-1,0 л/час<ref name="сша">{{cite web
}}</ref>-1,0 л/час<ref name="сша">{{cite web
|url = https://www.gsksource.com/pharma/content/dam/GlaxoSmithKline/US/en/Prescribing_Information/Tivicay/pdf/TIVICAY-PI-PIL.PDF
|url = https://www.gsksource.com/pharma/content/dam/GlaxoSmithKline/US/en/Prescribing_Information/Tivicay/pdf/TIVICAY-PI-PIL.PDF
|title = Prescribing information and patient information leaflet for Tivicay
|title = Prescribing information and patient information leaflet for Tivicay
Строка 140: Строка 166:
|lang = en
|lang = en
|description =
|description =
|deadlink =
|deadlink = no
|archiveurl = https://web.archive.org/web/20160924060922/https://www.gsksource.com/pharma/content/dam/GlaxoSmithKline/US/en/Prescribing_Information/Tivicay/pdf/TIVICAY-PI-PIL.PDF
|archiveurl =
|archivedate =
|archivedate = 2016-09-24
}}</ref><ref name="ес">{{cite web
}}</ref><ref name="ес">{{cite web
|url = http://www.medicines.org.uk/emc/medicine/28545
|url = http://www.medicines.org.uk/emc/medicine/28545
|title = European Summary of Prescribing Information. Tivicay
|title = European Summary of Prescribing Information. Tivicay
|subtitle =
|subtitle =
|author = The electronic Medicines Compendium
|author = [[Европейское агентство лекарственных средств]]
|authorlink =
|authorlink =
|coauthors =
|coauthors =
Строка 158: Строка 184:
|lang = en
|lang = en
|description =
|description =
|deadlink =
|deadlink = no
|archiveurl = https://web.archive.org/web/20160913135920/http://www.medicines.org.uk/emc/medicine/28545
|archiveurl =
|archivedate =
|archivedate = 2016-09-13
}}</ref>.
}}</ref>.


==== Особые группы пациентов ====
=== Особые группы пациентов ===
===== Дети =====
==== Дети ====
Исследования показали, что у ВИЧ-1-инфицированных детей (от 12 до 18 лет) весом до 40 кг при приеме 50 мг (и от 30 до 40 кг при приеме 35 мг<ref name="сша" />) 1 раз в день имеют схожую фармакокинетику с аналогичной схемой у взрослых<ref name="рф" /><ref name="ес" />.
Исследования показали, что у ВИЧ-1-инфицированных детей (от 12 до 18 лет) весом до 40 кг при приеме 50 мг (и от 30 до 40 кг при приеме 35 мг<ref name="сша" />) 1 раз в день имеют схожую фармакокинетику с аналогичной схемой у взрослых<ref name="рф" /><ref name="ес" />.


===== Пациенты пожилого возраста. =====
==== Пациенты пожилого возраста. ====
Возраст не имеет значения для фармакокинетики долутегравира. При этом данные по ациентам старше 65 лет ограниченны<ref name="рф" /><ref name="сша" /><ref name="ес" />.
Возраст не имеет значения для фармакокинетики долутегравира. При этом данные по пациентам старше 65 лет ограниченны<ref name="сша" /><ref name="рф" /><ref name="ес" />.


===== Пол =====
==== Пол ====
[[Пол человека|Пол]] не имеет значения для фармакокинетики долутегравира.
[[Пол человека|Пол]] не имеет значения для фармакокинетики долутегравира.
===== Раса =====
==== Раса ====
[[Расы|Раса]] не имеет значения для фармакокинетики долутегравира.
[[Расы|Раса]] не имеет значения для фармакокинетики долутегравира.


===== Пациенты с почечной недостаточностью =====
==== Пациенты с почечной недостаточностью ====
Выведение через почки является вторым по значимости путем выведения долутегравира. У пациентов с тяжелой [[Почечная недостаточность|почечной недостаточностью]] отмечается снижение экспозиции долутегравира. Механизм этого не известен. Как правило почечная недостаточность клинически незначима и не требует корректировки дозы<ref name="рф" /><ref name="ес" />. Однако у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью и наличием частичной резистентности ВИЧ-1 к ингибиторам интегразы следует проявить осторожность<ref name="сша" />. Долутегравир не был изучен у пациентов, получающих [[диализ]].
Выведение через почки является вторым по значимости путем выведения долутегравира. У пациентов с тяжелой [[Почечная недостаточность|почечной недостаточностью]] отмечается снижение экспозиции долутегравира. Механизм этого не известен. Как правило почечная недостаточность клинически незначима и не требует корректировки дозы<ref name="рф" /><ref name="ес" />. Однако у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью и наличием частичной резистентности ВИЧ-1 к ингибиторам интегразы следует проявить осторожность<ref name="сша" />. Долутегравир не был изучен у пациентов, получающих [[диализ]].


===== Пациенты с печеночной недостаточностью =====
==== Пациенты с печеночной недостаточностью ====
Метаболизм в печени и выделение с желчью является основным путем выведения долутегравира. При исследовании пациентов с средней [[Печёночная недостаточность|печеночной недостаточностью]] (класс B по [[Классификация Чайлда — Пью|Чайлд—Пью]]) не было выявлено значимых отклонений фармакодинамики. Корректировка дозы при легкой и средней печеночной недостаточности не требуется. У пациентов с тяжелой недостаточностью эффекты не изучались<ref name="рф" /><ref name="ес" /> и препарат не рекомендуется<ref name="сша" />.
Метаболизм в печени и выделение с желчью является основным путем выведения долутегравира. При исследовании пациентов с средней [[Печёночная недостаточность|печеночной недостаточностью]] (класс B по [[Классификация Чайлда — Пью|Чайлд—Пью]]) не было выявлено значимых отклонений фармакодинамики. Корректировка дозы при легкой и средней печеночной недостаточности не требуется. У пациентов с тяжелой недостаточностью эффекты не изучались<ref name="рф" /><ref name="ес" /> и препарат не рекомендуется<ref name="сша" />.


===== Коинфекция ВИЧ и вирусных гепатитов B и C =====
==== Коинфекция ВИЧ и вирусных гепатитов B и C ====
Коинфекция гепатитом C не имеет значения для фармакокинетики долутегравира. Данные по коинфекция гепатитом B ограничены<ref name="рф" /><ref name="сша" /><ref name="ес" />.
Коинфекция гепатитом C не имеет значения для фармакокинетики долутегравира. Данные по коинфекция гепатитом B ограничены<ref name="сша" /><ref name="рф" /><ref name="ес" />.


===== Полиморфизм метаболизирующих долутегравир ферментов =====
==== Полиморфизм метаболизирующих долутегравир ферментов ====
Нет доказательств, что распространенные полиморфизмы метаболизирующих долутегравир ферментов имеют клиническое значение<ref name="рф" /><ref name="сша" /><ref name="ес" />.
Нет доказательств, что распространенные полиморфизмы метаболизирующих долутегравир ферментов имеют клиническое значение<ref name="сша" /><ref name="рф" /><ref name="ес" />.


== Побочные эффекты ==
== Побочные эффекты ==
=== Реакция гиперчувствительности ===
=== Реакция гиперчувствительности ===
В редких случаях (менее 1%) были зарегистрированы реакции гиперчувствительности, проявляющихся сыпью (от «крапивницы» до буллёзной), поражением слизистых, сопровождающиеся лихорадкой, болями в мышцах и суставах, слабостью и недомоганием, [[Ангионевротический отёк|ангионевротическим отёком]], эозинофилией и другими нарушениям вплоть до органной дисфункции, тяжелой печеночной недостаточностью. Развитие реакции гиперчувствительности требует немедленного прекращения приёма препарата<ref name="рф" /><ref name="сша" /><ref name="ес" />.
В редких случаях (менее 1%) были зарегистрированы реакции гиперчувствительности, проявляющиеся сыпью (от «крапивницы» до буллёзной), поражением слизистых, сопровождающиеся лихорадкой, болями в мышцах и суставах, слабостью и недомоганием, [[Ангионевротический отёк|ангионевротическим отёком]], эозинофилией и другими нарушениям вплоть до органной дисфункции, тяжелой печеночной недостаточностью. Развитие реакции гиперчувствительности требует немедленного прекращения приёма препарата<ref name="сша" /><ref name="рф" /><ref name="ес" />.


=== Синдром восстановления иммунитета ===
=== Синдром восстановления иммунитета ===
У пациентов с тяжелым иммунодефицитом при начале приема ВААРТ возможно возникновение синдрома восстановления иммунитета, вызванное развитием полноценного воспалительного ответа на ранее бессимптомно протекавшие оппортунистические инфекции (ввиду восстановление иммунной системы). Это может вызвать усугубление симптомов и даже серьезные клинические состояния и осложнения. Такое проявление возникает в течении первых нескольких недель или месяцев после начала ВААРТ.
У пациентов с тяжелым иммунодефицитом при начале приема АРВТ возможно возникновение синдрома восстановления иммунитета, вызванное развитием полноценного воспалительного ответа на ранее бессимптомно протекавшие оппортунистические инфекции (ввиду восстановление иммунной системы). Это может вызвать усугубление симптомов и даже серьезные клинические состояния и осложнения. Такое проявление возникает в течение первых нескольких недель или месяцев после начала АРВТ.


Типичные примеры инфекций: [[Цитомегаловирус|цитомегаловирусный]] [[ретинит]], [[пневмоцистная пневмония]], обострение [[туберкулёз]]а, вирусных гепатитов В и С. Также могут обостряться [[аутоиммунные заболевания]] (такие как [[болезнь Грейвса]], [[полимиозит]] и [[синдром Гийена-Барре]]), однако эти проявления могут возникать и много месяцев позже<ref name="рф" /><ref name="сша" /><ref name="ес" />.
Типичные примеры инфекций: [[цитомегаловирус]]ный [[ретинит]], [[пневмоцистная пневмония]], обострение [[туберкулёз]]а, вирусных гепатитов В и С. Также могут обостряться [[аутоиммунные заболевания]] (такие как [[болезнь Грейвса]], [[полимиозит]] и [[синдром Гийена-Барре]]), однако эти проявления могут возникать и много месяцев позже<ref name="сша" /><ref name="рф" /><ref name="ес" />.


=== Другие побочные эффекты ===
=== Другие побочные эффекты ===
Возникновение [[Липодистрофия|липодистрофии]], ассоциированная с приемом ВААРТ, при приеме долутегравира не изучено<ref name="сша" />.
Возникновение [[Липодистрофия|липодистрофии]] и [[остеонекроз]]а, ассоциированная с приемом АРВТ, при приеме долутегравира не изучено<ref name="сша" />.


Редко (менее 1%) могут встречаться: [[суицид]]альные мысли, [[гепатит]]. Менее 2% [[миозит]] и [[почечная недостаточность]]<ref name="сша" />. От 1% до 10% встречается: утомляемость, бессонница, головокружение, необычные сновидения и фантазии, [[депрессия]], [[рвота]], [[метеоризм]], боли в верхней части живота, боли и дискомфорт в области живота, сыпь, зуд, повышение [[АЛТ]], [[Аспартатаминотрансфераза|АСТ]], [[КФК]], [[креатинин]]а, общего [[билирубин]]а<ref name="рф" /><ref name="ес" />, глюкозы, липазы, снижение нейтрофилов. Более 10%: головная боль, тошнота, [[диарея]]<ref name="рф" /><ref name="ес" />.
Редко (менее 1%) могут встречаться: [[суицид]]альные мысли, [[гепатит]]. Менее 2% [[миозит]] и [[почечная недостаточность]]<ref name="сша" />. От 1% до 10% встречается: утомляемость, бессонница, головокружение, необычные сновидения и фантазии, [[депрессия]], [[рвота]], [[метеоризм]], боли в верхней части живота, боли и дискомфорт в области живота, сыпь, зуд, повышение [[АЛТ]], [[Аспартатаминотрансфераза|АСТ]], [[КФК]], [[креатинин]]а, общего [[билирубин]]а<ref name="рф" /><ref name="ес" />, глюкозы, липазы, снижение нейтрофилов. Более 10%: головная боль, тошнота, [[диарея]]<ref name="рф" /><ref name="ес" />.
Строка 203: Строка 229:
Ввиду возможного головокружения пациенты должны быть предупреждены об осторожности при вождении автомобиля и применении машин<ref name="ес" />.
Ввиду возможного головокружения пациенты должны быть предупреждены об осторожности при вождении автомобиля и применении машин<ref name="ес" />.


Отмечается повышение частоты отклонения АСТ и АЛТ при коинфекции вирусных гепатитов В и С. Возможно повышение АЛТ и АСТ в рамках развития синдрома восстановления иммунитета<ref name="ес" /><ref name="рф" />.
Отмечается повышение частоты отклонения АСТ и АЛТ при коинфекции вирусных гепатитов В и С. Возможно повышение АЛТ и АСТ в рамках развития синдрома восстановления иммунитета<ref name="рф" /><ref name="ес" />.


=== Передозировка ===
=== Передозировка ===
Сведения о передозировке препарата ограничены. При приеме повышенных доз не побочные эффекты отличались от обычных. Специфического лечения передозировка препарата не имеет, рекомендована симптоматическая терапия. Ввиду высокой связи препарата с белками крови диализ не показан<ref name="рф" /><ref name="сша" /><ref name="ес" />.
Сведения о передозировке препарата ограничены. При приеме повышенных доз не побочные эффекты отличались от обычных. Специфического лечения передозировка препарата не имеет, рекомендована симптоматическая терапия. Ввиду высокой связи препарата с белками крови диализ не показан<ref name="сша" /><ref name="рф" /><ref name="ес" />.


== Взаимодействие с другими препаратами ==
== Взаимодействие с другими препаратами ==
=== Влияние долутегравир на фармакокинетику других препаратов ===
''In vitro'' долутегравир ингибирует ферменты почечный OCT2 ({{lang-en|Renal organic cation transporter 2}}), MATE1 ({{lang-en|Multidrug and toxin extrusion transporter 1}}), OAT3 ({{lang-en|Organic anion transporters 3}}). Этим, например, обусловлено повышение у пациентов уровня [[креатинин]]а. Долутегравир может увеличивать плазменную концентрацию препаратов, чей метаболизм связан с этими ферментами, таких как '''[[дофетилид]]''', [[метформин]]. [[Дофетилид]] противопоказан при приеме долутегравира. Доза метформина при терапии может требовать коррекции<ref name="ес" />.


=== Влияние других препаратов на фармакокинетику долутегравира ===
Долутегравир метаболизируется в основном ферментом [[Глюкуронозилтрансфераза|УДФ-ГТ]] 1А1 ({{lang-en|UGT1A1}}), в меньшей степени — CYP3A, а также UGT1A3, UGT1A9, Pgp и BCRP. Значит угнетение или активация этих ферментов другими препаратами будет повышать или понижать концентрацию долутегравира в плазме крови<ref name="ес" />.

[[Эфавиренз]], [[невирапин]], [[рифампицин]], [[этравирин]], [[типранавир]]+[[ритонавир]] значительно снижают концентрацию долутегравира в плазме, что требует коррекции дозы до 50 мг 2 раза в сутки. Эффект этравирина ослаблялся одновременным применением ингибиторов CYP3A4 [[лопинавир]]а+[[ритонавир]]а, [[дарунавир]]а+[[ритонавир]]а, [[атазанавир]]ом+[[ритонавир]]ом, в этом случае коррекция дозы не требуется. [[Фосампренавир]]+[[ритонавир]] клинически незначимо снижают уровень долутегравир. Однако во всех указанных случаях следует проявить осторожность при наличии частичной резистентности к ингибиторам интегразы<ref name="ес" />.

[[Атазанавир]] повышает уровень долутегравира, но коррекция дозы не требуется<ref name="ес" />.

[[Карбамазепин]], [[фенитоин]], [[фенобарбитал]], препараты [[Зверобой|зверобоя]] значительно снижают концентрацию долутегравира в плазме, что требует коррекции дозы до 50 мг 2 раза в сутки. При наличии частичной резистентности к ингибиторам интегразы эти препараты следует избегать<ref name="ес" />.

[[Рифампицин]] значительно снижает концентрацию долутегравира в плазме, что требует коррекции дозы до 50 мг 2 раза в сутки. При наличии частичной резистентности к ингибиторам интегразы эти препараты следует избегать<ref name="ес" />.

Долутегравир не следует назначать одновременно с содержащими поливалентные катионы [[антацид]]ами (магний/алюминий-содержащие), препаратами кальция и железа, поливитаминами. Долутегравир следует принимать за 2 часа до или через 6 часов после приема данных препаратов<ref name="ес" />.

== Особые указания ==
=== Беременность и период грудного вскармливания ===
== Примечания ==
== Примечания ==
{{примечания}}
{{примечания}}
Строка 229: Строка 272:
|lang =
|lang =
|description =
|description =
|deadlink =
|deadlink = no
|archiveurl = https://web.archive.org/web/20160913142741/http://grls.rosminzdrav.ru/Grls_View_v2.aspx?routingGuid=03883bfa-b6dd-4e60-bd70-2b1228129684&t
|archiveurl =
|archivedate =
|archivedate = 2016-09-13
}}
}}
* {{cite web
* {{cite web
|url = http://arvt.ru/sites/default/files/Tivicay.pdf
|url = http://arvt.ru/sites/default/files/Tivicay.pdf
|title = Инструкция по применению лекарственного препарата для медицинского применения «Тивикай»
|title = Инструкция по применению лекарственного препарата для медицинского применения «Тивикай»
|subtitle =
|subtitle =
|author = [[Министерство здравоохранения Российской Федерации]]
|author = [[Министерство здравоохранения Российской Федерации]]
|authorlink =
|authorlink =
|coauthors =
|coauthors =
|quote =
|quote =
|date =
|date =
|format = PDF
|format = PDF
|work =
|work =
|publisher =
|publisher =
|accessdate = 2016-09-04
|accessdate = 2016-09-04
|lang =
|lang =
|description =
|description =
|deadlink =
|deadlink = no
|archiveurl = https://web.archive.org/web/20150221045952/http://arvt.ru/sites/default/files/Tivicay.pdf
|archiveurl =
|archivedate =
|archivedate = 2015-02-21
}}
}}
* {{cite web
* {{cite web
|url = https://www.viivhealthcare.com/our-medicines/tivicay.aspx
|url = https://www.viivhealthcare.com/our-medicines/tivicay.aspx
Строка 267: Строка 310:
|lang = en
|lang = en
|description =
|description =
|deadlink =
|deadlink = no
|archiveurl = https://web.archive.org/web/20160331120539/https://www.viivhealthcare.com/our-medicines/tivicay.aspx
|archiveurl =
|archivedate =
|archivedate = 2016-03-31
}}
}}
* {{cite web
* {{cite web
Строка 286: Строка 329:
|lang = en
|lang = en
|description =
|description =
|deadlink =
|deadlink = no
|archiveurl = https://web.archive.org/web/20160924060922/https://www.gsksource.com/pharma/content/dam/GlaxoSmithKline/US/en/Prescribing_Information/Tivicay/pdf/TIVICAY-PI-PIL.PDF
|archiveurl =
|archivedate =
|archivedate = 2016-09-24
}}
* {{cite web
|url = http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/medicines/human/medicines/002753/human_med_001720.jsp&mid=WC0b01ac058001d124
|title = Tivicay
|subtitle =
|author = [[Европейское агентство лекарственных средств]]
|authorlink =
|coauthors =
|quote =
|date =
|format =
|work =
|publisher =
|accessdate = 2016-09-04
|lang = en
|description =
|deadlink = yes
|archiveurl = https://web.archive.org/web/20180620055031/http://www.ema.europa.eu/ema//index.jsp?curl=pages%2Fmedicines%2Fhuman%2Fmedicines%2F002753%2Fhuman_med_001720.jsp&mid=WC0b01ac058001d124
|archivedate = 2018-06-20
}}
}}
* {{cite web
* {{cite web
Строка 294: Строка 356:
|title = European Summary of Prescribing Information. Tivicay
|title = European Summary of Prescribing Information. Tivicay
|subtitle =
|subtitle =
|author = The electronic Medicines Compendium
|author = [[Европейское агентство лекарственных средств]]
|authorlink =
|authorlink =
|coauthors =
|coauthors =
Строка 305: Строка 367:
|lang = en
|lang = en
|description =
|description =
|deadlink =
|deadlink = no
|archiveurl = https://web.archive.org/web/20160913135920/http://www.medicines.org.uk/emc/medicine/28545
|archiveurl =
|archivedate =
|archivedate = 2016-09-13
}}
}}


[[Категория:Противовирусные средства]]
<br />{{Противовирусные препараты}}

[[Категория:Ингибиторы интегразы]]

Текущая версия от 00:17, 16 октября 2024

Долутегравир
Изображение химической структуры
Изображение химической структуры
Химическое соединение
ИЮПАК (4R,12aS)-N-(2,4-difluorobenzyl)-7-hydroxy-4-methyl-6,8-dioxo-3,4,6,8,12,12a-hexahydro-2H-pyrido[1',2':4,5]pyrazino[2,1-b][1,3]oxazine-9-carboxamide
Брутто-формула C20H19F2N3O5
Молярная масса 419.38 г/моль
CAS 1051375-16-6
PubChem 54726191
DrugBank DB08930
Состав
Классификация
АТХ J05AX12
МКБ-10 B24
Фармакокинетика
Биодоступн. Неизвестна
Связывание с белками плазмы около 99%
Метаболизм UGT1A1 и CYP3A (9.7% от общей дозы)
Период полувывед. ~14 часов
Экскреция Кишечником (53%), почками (32%)
Лекарственные формы
таблетки, покрытые пленочной оболочкой
Способы введения
перорально
Другие названия
Тивикай
Логотип Викисклада Медиафайлы на Викискладе

Долутегравир (DTG) — антиретровирусный препарат, применяющийся в сочетании с другими препаратами для лечения ВИЧ/СПИДа. Также применяется для постконтактной профилактики после потенциального контакта с ВИЧ[1]. Принимается внутрь[2]. Выпускается под торговой маркой Тивикай (Tivicay), а также в составе комбинированных препаратов Довато (Dovato) и Триумек (Triumeq). Относится к классу ингибиторов интегразы второго поколения.

Долутегравир получил одобрение Управления по пищевым продуктам и препаратам США в 2013 году, Европейского агентства лекарственных средств — в 2014 году. В 2015 году ВОЗ рекомендовала долутегравир в качестве альтернативного препарата первого ряда для взрослых, распространив лицензию производства дешёвого препарата на бедные страны[3].

История

[править | править код]

Долутегравир изобретен и запатентован компанией ViiV Healthcare (совместное предприятие «GlaxoSmithKline» и «Pfizer»).

С 2019 года производство препарата «Тивикай» локализовано в России на зводе компании «Сервье» в Москве (сама субстанция с действующим веществом, при этом, производится всего на одном заводе в Японии из-за сложности технологического процесса)[4][5].

Одобрение

[править | править код]

Долутегравир в 2013—14 годах одобрен во многих странах мира в качестве одного из компонентов антиретровирусной терапии, таких как США, Канада, Мексика, Бразилия, ЕС, Россия, Япония, Австралия, ЮАР.

Клинические исследования

[править | править код]

Профиль безопасности долутегравира оценивался по анализу данных от двух международных многоцентровых двойных слепых испытаний SPRING-2 (ING113086) и SINGLE (ING114467), и данных международного многоцентрового исследования FLAMINGO (ING114915)[6]. Анализ применения долутегравира как второй линии терапии изучалось на основе данных международных исследований SAILING и VIKING-3[7].

Дженерики

[править | править код]

Форма выпуска

[править | править код]

Долутегравир выпускается компаний «ViiV Healthcare» (совместное предприятие «GlaxoSmithKline» и «Pfizer») под коммерческим названием Тивикай (англ. Tivicay) в форме покрытых оболочкой таблеток для приёма внутрь по 10, 20, и 50 мг, а также в составе комбинированного препарата Триумек (англ. Triumeq) в форме покрытых оболочкой таблеток для приёма внутрь, содержащих сульфат абакавира (эквивалентно 600 мг абакавира), долутегравир натрия (эквивалентно 50 мг долутегравира) и 300 мг ламивудина[8].

Правовой статус

[править | править код]

С 2018 года входит в перечень ЖНВЛП.

Показания

[править | править код]

Лечение ВИЧ-1 инфекции у взрослых и детей старше 12 лет и массой тела более 40 кг (более 30 кг[6]) в составе АРВТ[9][10].

Препарат рекомендуется для применения как у пациентов, не получавших терапии («наивных»), так и у пациентов с опытом АРВТ. В некоторых случаях может быть применен у пациентов, имеющих частичную резистентность к ингибиторам интегразы[6].

Противопоказания

[править | править код]

Реакции гиперчувствительности на долутегравир (и вспомогательные вещества).

Прием антиаритмического средства Дофетилида (англ. Dofetilide, коммерческое наименование англ. Tikosyn)[6][9][10].

Возраст младше 12 лет и масса тела менее 40 кг[9] (менее 30 кг[6]).

Фармакодинамика

[править | править код]

Механизм действия

[править | править код]

Долутегравир блокирует фермент интегразу ВИЧ-1, связываясь с её активным участком, делая невозможным этап переноса цепей во время интеграции ретровирусной РНК в ДНК клетки, тем самым прерывая весь цикл репликации ВИЧ[6][9][10].

Влияние на почки

[править | править код]

Влияние на почки существенно меньше чем у тенофовира.

Влияние на ЭКГ

[править | править код]

Влияние на обмен билирубина

[править | править код]

Конкуренция долутегравира и билирубина за УДФ-ГТ может приводить к клинически незначимому повышению общего билирубина[9].

Фармакокинетика

[править | править код]

Фармакокинетические свойства в целом сходны у здоровых и ВИЧ-инфицированных людей[6][9][10].

Всасывание

[править | править код]

Долутегравир быстро всасывается после приеме внутрь. Среднее время достижения максимальной концентрации — 2-3 часа[6][9][10]. При приеме 1 раз в день фармакокинетическое стационарное состояние достигается примерно через 5 дней после начала приема внутрь[6].

Пища повышает степень и снижает скорость всасывания долутегравира[6][9][10]. Данные изменения как правило клинически не значимы, поэтому Тивикай можно принимать вне зависимости от приема пищи[6][9]. Однако пациентам, инфицированным ВИЧ-1 с определенной устойчивостью к ингибиторам интегразы, рекомендуется принимать Тивикай с пищей[10].

Абсолютная биодоступность долутегравира не установлена[6][9][10].

Распределение

[править | править код]

Долутегравир примерно на 99% связывается белками крови. По разным данным кажущийся объём распределения (Vd/F) вариирует от 12.5 до 20 литров. Степень связывание долутегравира с белками крови не зависит от его концентрации[6][9][10].

Долутегравир проникает в спиномозговую жидкость, снижая концентрацию ВИЧ в ней[9][10]. Клиническая значимость этого факта не установлена[6].

Долутегравир обнаруживается в тканях половых путей и прямой кишки[9][10].

Метаболизм и выведение

[править | править код]

Долутегравир в неизменённом виде циркулирует в плазме крови.

Долутегравир метаболизируется в основном ферментом УДФ-ГТ 1А1 (англ. UGT1A1), в меньшей степени — CYP3A, а также UGT1A3, UGT1A9, Pgp и BCRP[10].

53% от общей принятой дозы выводится с фекалиями в неизменённом виде. При этом неизвестно соотношения полного или неполного всасывания в кишечнике и выведение препарата с желчью. 32% от общей принятой дозы выводится с мочой, при этом 18,9% в виде эфира глюкуронида долутегравира, 3,6% в виде N-деалкилированого метаболита, 3% в виде метаболита, образуется путем окисления бензильного атома углерода, 1% в неизменённом виде.

Долутегравир имеет конечный период полувыведения составляет приблизительно 14 часов, а явный клиренс (CL/F) — 0,56[9]-1,0 л/час[6][10].

Особые группы пациентов

[править | править код]

Дети

[править | править код]

Исследования показали, что у ВИЧ-1-инфицированных детей (от 12 до 18 лет) весом до 40 кг при приеме 50 мг (и от 30 до 40 кг при приеме 35 мг[6]) 1 раз в день имеют схожую фармакокинетику с аналогичной схемой у взрослых[9][10].

Пациенты пожилого возраста.

[править | править код]

Возраст не имеет значения для фармакокинетики долутегравира. При этом данные по пациентам старше 65 лет ограниченны[6][9][10].

Пол

[править | править код]

Пол не имеет значения для фармакокинетики долутегравира.

Раса

[править | править код]

Раса не имеет значения для фармакокинетики долутегравира.

Пациенты с почечной недостаточностью

[править | править код]

Выведение через почки является вторым по значимости путем выведения долутегравира. У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью отмечается снижение экспозиции долутегравира. Механизм этого не известен. Как правило почечная недостаточность клинически незначима и не требует корректировки дозы[9][10]. Однако у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью и наличием частичной резистентности ВИЧ-1 к ингибиторам интегразы следует проявить осторожность[6]. Долутегравир не был изучен у пациентов, получающих диализ.

Пациенты с печеночной недостаточностью

[править | править код]

Метаболизм в печени и выделение с желчью является основным путем выведения долутегравира. При исследовании пациентов с средней печеночной недостаточностью (класс B по Чайлд—Пью) не было выявлено значимых отклонений фармакодинамики. Корректировка дозы при легкой и средней печеночной недостаточности не требуется. У пациентов с тяжелой недостаточностью эффекты не изучались[9][10] и препарат не рекомендуется[6].

Коинфекция ВИЧ и вирусных гепатитов B и C

[править | править код]

Коинфекция гепатитом C не имеет значения для фармакокинетики долутегравира. Данные по коинфекция гепатитом B ограничены[6][9][10].

Полиморфизм метаболизирующих долутегравир ферментов

[править | править код]

Нет доказательств, что распространенные полиморфизмы метаболизирующих долутегравир ферментов имеют клиническое значение[6][9][10].

Побочные эффекты

[править | править код]

Реакция гиперчувствительности

[править | править код]

В редких случаях (менее 1%) были зарегистрированы реакции гиперчувствительности, проявляющиеся сыпью (от «крапивницы» до буллёзной), поражением слизистых, сопровождающиеся лихорадкой, болями в мышцах и суставах, слабостью и недомоганием, ангионевротическим отёком, эозинофилией и другими нарушениям вплоть до органной дисфункции, тяжелой печеночной недостаточностью. Развитие реакции гиперчувствительности требует немедленного прекращения приёма препарата[6][9][10].

Синдром восстановления иммунитета

[править | править код]

У пациентов с тяжелым иммунодефицитом при начале приема АРВТ возможно возникновение синдрома восстановления иммунитета, вызванное развитием полноценного воспалительного ответа на ранее бессимптомно протекавшие оппортунистические инфекции (ввиду восстановление иммунной системы). Это может вызвать усугубление симптомов и даже серьезные клинические состояния и осложнения. Такое проявление возникает в течение первых нескольких недель или месяцев после начала АРВТ.

Типичные примеры инфекций: цитомегаловирусный ретинит, пневмоцистная пневмония, обострение туберкулёза, вирусных гепатитов В и С. Также могут обостряться аутоиммунные заболевания (такие как болезнь Грейвса, полимиозит и синдром Гийена-Барре), однако эти проявления могут возникать и много месяцев позже[6][9][10].

Другие побочные эффекты

[править | править код]

Возникновение липодистрофии и остеонекроза, ассоциированная с приемом АРВТ, при приеме долутегравира не изучено[6].

Редко (менее 1%) могут встречаться: суицидальные мысли, гепатит. Менее 2% миозит и почечная недостаточность[6]. От 1% до 10% встречается: утомляемость, бессонница, головокружение, необычные сновидения и фантазии, депрессия, рвота, метеоризм, боли в верхней части живота, боли и дискомфорт в области живота, сыпь, зуд, повышение АЛТ, АСТ, КФК, креатинина, общего билирубина[9][10], глюкозы, липазы, снижение нейтрофилов. Более 10%: головная боль, тошнота, диарея[9][10].

Ввиду возможного головокружения пациенты должны быть предупреждены об осторожности при вождении автомобиля и применении машин[10].

Отмечается повышение частоты отклонения АСТ и АЛТ при коинфекции вирусных гепатитов В и С. Возможно повышение АЛТ и АСТ в рамках развития синдрома восстановления иммунитета[9][10].

Передозировка

[править | править код]

Сведения о передозировке препарата ограничены. При приеме повышенных доз не побочные эффекты отличались от обычных. Специфического лечения передозировка препарата не имеет, рекомендована симптоматическая терапия. Ввиду высокой связи препарата с белками крови диализ не показан[6][9][10].

Взаимодействие с другими препаратами

[править | править код]

Влияние долутегравир на фармакокинетику других препаратов

[править | править код]

In vitro долутегравир ингибирует ферменты почечный OCT2 (англ. Renal organic cation transporter 2), MATE1 (англ. Multidrug and toxin extrusion transporter 1), OAT3 (англ. Organic anion transporters 3). Этим, например, обусловлено повышение у пациентов уровня креатинина. Долутегравир может увеличивать плазменную концентрацию препаратов, чей метаболизм связан с этими ферментами, таких как дофетилид, метформин. Дофетилид противопоказан при приеме долутегравира. Доза метформина при терапии может требовать коррекции[10].

Влияние других препаратов на фармакокинетику долутегравира

[править | править код]

Долутегравир метаболизируется в основном ферментом УДФ-ГТ 1А1 (англ. UGT1A1), в меньшей степени — CYP3A, а также UGT1A3, UGT1A9, Pgp и BCRP. Значит угнетение или активация этих ферментов другими препаратами будет повышать или понижать концентрацию долутегравира в плазме крови[10].

Эфавиренз, невирапин, рифампицин, этравирин, типранавир+ритонавир значительно снижают концентрацию долутегравира в плазме, что требует коррекции дозы до 50 мг 2 раза в сутки. Эффект этравирина ослаблялся одновременным применением ингибиторов CYP3A4 лопинавира+ритонавира, дарунавира+ритонавира, атазанавиром+ритонавиром, в этом случае коррекция дозы не требуется. Фосампренавир+ритонавир клинически незначимо снижают уровень долутегравир. Однако во всех указанных случаях следует проявить осторожность при наличии частичной резистентности к ингибиторам интегразы[10].

Атазанавир повышает уровень долутегравира, но коррекция дозы не требуется[10].

Карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал, препараты зверобоя значительно снижают концентрацию долутегравира в плазме, что требует коррекции дозы до 50 мг 2 раза в сутки. При наличии частичной резистентности к ингибиторам интегразы эти препараты следует избегать[10].

Рифампицин значительно снижает концентрацию долутегравира в плазме, что требует коррекции дозы до 50 мг 2 раза в сутки. При наличии частичной резистентности к ингибиторам интегразы эти препараты следует избегать[10].

Долутегравир не следует назначать одновременно с содержащими поливалентные катионы антацидами (магний/алюминий-содержащие), препаратами кальция и железа, поливитаминами. Долутегравир следует принимать за 2 часа до или через 6 часов после приема данных препаратов[10].

Особые указания

[править | править код]

Беременность и период грудного вскармливания

[править | править код]

Примечания

[править | править код]
  1. ↑ Dolutegravir Sodium Monograph for Professionals (англ.). Drugs.com. Дата обращения: 20 апреля 2019.
  2. ↑ British national formulary : BNF 69. — 69. — British Medical Association, 2015. — P. 429. — ISBN 9780857111562.
  3. ↑ Патентный фонд лекарственных препаратов. Компания ViiV Healthcare и Патентный фонд лекарственных препаратов расширяют лицензионное соглашение по долутегравиру для всех стран с низким уровнем доход а. Архивировано из оригинала 15 сентября 2016 года.
  4. ↑ Долутегравир российского производства доступен пациентам с ВИЧ. Фармацевтический вестник (16 октября 2019). Дата обращения: 19 августа 2024.
  5. ↑ От субстанции до таблетки. Как делают лекарства от СПИДа? СПИД.ЦЕНТР (18 октября 2019). Дата обращения: 19 августа 2024.
  6. ↑ 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 Food and Drug Administration, GlaxoSmithKline. Prescribing information and patient information leaflet for Tivicay (англ.) (PDF). Дата обращения: 4 сентября 2016. Архивировано 24 сентября 2016 года.
  7. ↑ Кравченко А.В., Канестри В.Г. Резистентность ВИЧ к лекарственным препаратам: долутегравир – ингибитор интегразы ВИЧ второй генерации // Эпидемиология и инфекционные болезни. — 2015. — № 6.
  8. ↑ Food and Drug Administration, GlaxoSmithKline. Prescribing information and patient information leaflet for Triomeq (англ.) (PDF). Дата обращения: 4 сентября 2016. Архивировано 7 мая 2016 года.
  9. ↑ 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 Министерство здравоохранения Российской Федерации. Инструкция по применению лекарственного препарата для медицинского применения «Тивикай» (PDF). Дата обращения: 4 сентября 2016. Архивировано 21 февраля 2015 года.
  10. ↑ 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 The electronic Medicines Compendium. European Summary of Prescribing Information. Tivicay (англ.). Дата обращения: 4 сентября 2016. Архивировано 13 сентября 2016 года.

Ссылки

[править | править код]


Источник — https://ru.wikipedia.org/ruwiki/w/index.php?title=Долутегравир&oldid=140830775