Коллаген

Коллаге́н — фибриллярный белок, составляющий основу соединительной ткани организма (сухожилие, кость, хрящ, дерма и т. п.) и обеспечивающий её прочность и эластичность. Коллаген обнаружен у многоклеточных животных; отсутствует у растений, бактерий, вирусов, простейших и грибов. Это основной компонент соединительной ткани и самый распространённый белок у млекопитающих, составляющий от 25% до 35% белков во всём теле.

История исследования

Учёные десятилетиями не могли понять молекулярное строение коллагена. Первое доказательство того, что коллаген имеет постоянную структуру на молекулярном уровне, было представлено в середине 30-х годов прошлого века. С того времени много выдающихся учёных, включая Нобелевских лауреатов, таких как Фрэнсис Крик, Лайнус Полинг, Александр Рич, Ада Йонат, Хелен Берман, Вилеайнур Рамачандран работали над строением мономера коллагена.

Несколько противоречащих друг другу моделей (несмотря на известную структуру каждой отдельной пептидной цепи) дали дорогу для создания троично-спиральной модели, объяснившей четвертичную структуру молекулы коллагена.

Свойства

Продуктом денатурации коллагена является желатин. Температура денатурации макромолекулы коллагена близка к температуре фибриллогенеза. Это свойство молекулы коллагена делает её максимально чувствительной к мутационным заменам.

Структура

Молекула коллагена представляет собой правозакрученную спираль из трёх α-цепей. Такое образование известно под названием тропоколлаген. Один виток спирали α-цепи содержит три аминокислотных остатка. Молекулярная масса коллагена около 300 кДа, длина 300 нм, толщина 1,5 нм.

Для первичной структуры белка характерно высокое содержание глицина, низкое содержание серосодержащих аминокислот и отсутствие триптофана. Коллаген относится к тем немногим белкам животного происхождения, которые содержат остатки нестандартных аминокислот: около 21 % от общего числа остатков приходится на 3-гидроксипролин, 4-гидроксипролин и 5-гидроксилизин. Каждая из α-цепей состоит из триад аминокислот. В триадах третья аминокислота всегда глицин, вторая — пролин или лизин, первая — любая другая аминокислота, кроме трёх перечисленных.

Коллаген существует в нескольких формах. Основная структура всех типов коллагена является схожей. Коллагеновые волокна образуются путём агрегации микрофибрилл, имеют розовый цвет при окраске гематоксилином и эозином и голубой или зелёный при различных треххромных окрасках, при импрегнации серебром окрашиваются в буро-жёлтый цвет.

Фибриллярная структура

Тропоколлагены (структурные единицы коллагена) спонтанно объединяются, прикрепляясь друг к другу смещенными на определённое расстояние концами, образуя в межклеточном веществе более крупные структуры. В фибриллярных коллагенах молекулы смещены относительно друг друга примерно на 67нм (единица, которая обозначается буквой «D» и меняется в зависимости от состояния гидратации вещества). В целом каждый D-период содержит четыре целых и часть пятой молекулы коллагена. Величина 300 нм, поделенная на 67 нм (300:67) не дают целого числа и длина молекулы коллагена разделена на непостоянные по величине отрезки D. Следовательно, в разрезе каждого повтора D-периода микрофибриллы есть часть, состоящая из пяти молекул, называемая «перекрытие», и часть, состоящая из четырёх молекул — «разрыв». Тропоколлагены к тому же скомпонованы в шестиугольную или псевдошестиугольную (в поперечном разрезе) конструкцию, в каждой области «перекрытия» и «разрыва».

Внутри тропоколлагенов существует ковалентная связь между цепями, а также некоторое непостоянное количество данных связей между самими тропоколагеновыми спиралями, образующими хорошо организованные структуры (например, фибриллы). Более толстые пучки фибрилл формируются с помощью белков нескольких других классов, включая другие типы коллагенов, гликопротеины, протеогликаны, использующихся для формирования различных типов тканей из разных комбинаций одних и тех же основных белков. Нерастворимость коллагена была препятствием к изучению мономера коллагена, до того момента как было обнаружено, что возможно извлечь тропоколлаген молодого животного, поскольку он ещё не образовал сильных связей с другими субъединицами фибриллы. Тем не менее, усовершенствование микроскопов и рентгеновских аппаратов облегчили исследования, появлялось все больше подробных изображений структуры молекулы коллагена. Эти поздние открытия очень важны для лучшего понимания того, как структура коллагена влияет на связи между клетками и межклеточным веществом, как ткани меняются во время роста и регенерации, как они меняются во время эмбрионального развития и при патологии.

Коллагеновая фибрилла — это полукристаллическая структурная единица коллагена. Коллагеновые волокна — это пучки фибрилл.

Использование

Пищевая промышленность

С точки зрения питания, коллаген и желатин являются белками низкого качества, так как они не содержат всех незаменимых аминокислот, необходимых человеку — это неполноценные белки. Производители основанных на коллагене пищевых добавок утверждают, что их продукты могут улучшить качество кожи и ногтей, а также здоровье суставов.

Относительно дешёвые, часто предлагаемые сегодня на рынке под видом источника свободных аминокислот гидролизаты коллагена не всегда способны удовлетворить потребности человека в свободных аминокислотах, так как эти продукты не содержат готовые к усвоению аминокислоты, а является лишь частично “переваренными” экстрактами суставных тканей млекопитающих, птиц или обитателей моря. Например, гидролизаты коллагена почти полностью лишены аминокислоты L-глютамина, не отличающейся стойкостью к термическому воздействию и долгому хранению сырья, большая часть глютамина и разрушается уже на первых этапах хранения и переработки сырья, имеющийся небольшой остаток практически полностью распадается во время термической экстракции хрящевой ткани.

Наиболее качественными источниками аминокислот являются препараты, содержащие так называемые “свободные аминокислоты”. Так как именно свободные аминокислоты являются практически готовыми к усвоению, организму принимающего человека не нужно тратить время, пищеварительные ферменты и энергию на их переваривание. Они способны в кратчайшие сроки поступить в кровь, и будучи доставленными ею к местам, нуждающимся в дополнительном синтезе коллагена, тут же включаются в его формирование.

Косметические средства

Коллаген входит в состав косметических средств для :

1. Образования воздухопроницаемого, влагоудерживающего слоя на поверхности кожи, обладающего пластифицирующими (разглаживающими) свойствами, со свойствами влажного компресса;
2. Пролонгирования действия экстрактов, масел и др. в составе косметических композиций;
3. Придания блеска волосам, создания коллагенового (защитного) слоя на поверхности волос.

Научные исследования

В 2005 году учёным удалось выделить коллаген из сохранившихся мягких тканей тираннозавра и использовать его химический состав как ещё одно доказательство родства динозавров с современными птицами.

Научные исследования в медицине

Синтез коллагена — сложный ферментативный многостадийный процесс, который должен быть обеспечен достаточным количеством витаминов и минеральных элементов. Синтез протекает в фибробласте и ряд стадий вне фибробласта. Важный момент в синтезе — реакции гидроксилирования, которые открывают путь дальнейшим модификациям, необходимым для созревания коллагена. Катализируют реакции гидроксилирования специфические ферменты. Так, образование 4-оксипролина катализирует пролингидроксилаза, в активном центре которой находится железо. Фермент активен в том случае, если железо находится в двухвалентной форме, что обеспечивается аскорбиновой кислотой (витамин С). Дефицит аскорбиновой кислоты нарушает процесс гидроксилирования, что влияет на дальнейшие стадии синтеза коллагена- гликозилирование, отщепление N- и С-концевых пептидов и др. В результате синтезируется аномальный коллаген, более рыхлый. Эти изменения лежат в основе развития цинги.Коллаген и эластин формируют своеобразную ту самую «основу» кожи, которая предотвращает обвисание кожи, обеспечивает эластичность и упругость кожи. Эластин как белок прекращает выработку ферментов человека в 14 лет,а коллаген в 21-25, после чего кожные покровы не восстанавливаются и кожа стареет. Также важнейшим фибробластом является кератин — семейство фибриллярных белков, обладающих механической прочностью, которая среди материалов биологического происхождения уступает лишь хитину. В основном из кератинов состоят роговые производные эпидермиса кожи - такие структуры, как волосы, ногти, рога, перья и др. 

Фотография

Белок является основой для фотографической желатины, которая вместе с зёрнами галогенидов серебра образует фотографическую эмульсию. Для создания фотографической желатины коллаген должен быть денатурирован кислотой или щёлочью. Фотографическая желатина, нанесённая тонким слоем на целлулоидную плёнку, стекло или бумагу, а затем высушенная - это и есть светочувствительный слой фотоматериала (например, фотоплёнки).

Типы коллагена

В настоящее время описано 28 типов коллагена, которые кодируются более чем 40 генами. Они отличаются друг от друга по аминокислотной последовательности, а также по степени модификации — интенсивности гидроксилирования или гликозилирования. Общим для всех коллагенов является существование 1 или более доменов, содержащих тройную спираль и присутствие их во внеклеточном матриксе. Более 90 % всего коллагена высших организмов приходится на коллагены I, II,III и IV типов.

Разновидности коллагена	Типы
Фибриллярные коллагены	I, II, III, V, XI, XXIV, XXVII
Фибрилл-ассоциированные коллагены (FACIT)	IX, XII, XIV, XVI, XIX, XX, XXI, XXII
Коллагены, формирующие филаменты- бусины (beaded filament forming)	VI
Сетеобразующие коллагены	IV, VIII, X
Коллаген, формирующий якорные фибриллы	VII
Трансмембранные коллагены	XIII, XVII, XXIII, XXV/CLAC-P
Другие коллагены	XXVIII, XV, XVIII

Кроме белков коллагенов существует множество белков, содержащих в своей структуре домен с тройной коллагеновой спиралью . И, тем не менее, они не позиционируются как коллагены, а только как «коллагено-подобные». К большой группе коллагено-подобных белков относятся подкомпонент C1q комплемента, C1q подобный фактор, адипонектин, колектины и фиколины, концевая структура ацетилхолинестаразы, три макрофаговых рецептора, эктодисплазин и EMILIN. Эти белки, так же как и коллагены, играют структурную и регуляторную роль.
 Коллаген первого типа, самый архетипичный, является тримерным белком, собирающимся в тройные спирали без разрывов, самособирающимся в фибриллы и обладающим наибольшей механической прочностью. Между тем, все остальные коллагены отличаются от него в одном или нескольких аспектах. Некоторые коллагены имеют разрывы в тройной спирали и не обязательно собираются в фибриллы.

Тип коллагена	Гены	Молекулы	Органы	Ассоциированные болезни
I	COL1A1 COL1A2	α1(I)2α2(I), α1(I)3	Повсеместно в мягких и твёрдых тканях, в коже, костях, роговице глаза, в склере, в стенке артерий и др.	Синдром Элерса-Данлоса, остеогенез, ревматизм, синдром Марфана, дисплазии
II	COL2A1	α1(II)3 + см тип XI	Гиалиновые и фиброзные хрящи, стекловидное тело,роговица	Коллагенопатия II и XI типа, синдром Стиклера, ахондрогенез
III	COL3A1	α1(III)3	Дерма кожи плода, стенки крупных кровеносных сосудов, ретикулярные волокна органов кроветворения	Синдром Элерса-Данлоса, фибромышечная дисплазия, аневризма аорты
IV	COL4A1 COL4A2 COL4A3 COL4A4 COL4A5 COL4A6	α1(IV)2α2(IV), другие непонятно	Базальные мембраны, капсула хрусталика	Синдром Альпорта, синдроме Гудпасчера
V	COL5A1 COL5A2 COL5A3	α1(V)2α2(V), α1(V)α2(V)α3(V) + см тип XI	Мягкие ткани, плацента, сосуды, хорион	Синдром Элерса-Данлоса
VI	COL6A1 COL6A2 COL6A3 COL6A4 COL6A5 COL6A6	α1(VI)α2(VI)α3(VI)	Микрофибриллы в мягких тканях и хрящах	Миопатия Ульриха, миопатия Бэтлема, атопический дерматит
VII	COL7A1	α1(VII)3	Прикрепительные фибриллы в связке кожи и эпидермия	Буллезный эпидермолиз
VIII	COL8A1 COL8A2	α1(VIII)α2(VIII)	Роговица, эндотелий	Дистрофия роговицы
IX	COL9A1 COL9A2 COL9A3	α1(IX)α2(IX)α3(IX)	Хрящи, стекловидное тело	Синдром Стиклера, остеоартрит, эпифизарная дисплазия
X	COL10A1	α1(X)3	Гипертрофическая зона области роста	Метафизарная дисплазия Шмида
XI	COL11A1 COL11A2	α1(XI)α2(XI)α1(II), α1(XI)α2(V)α1(II)	Хрящи, стекловидно тело	Коллагенопатия II и XI типов, остеопороз
XII	COL12A1	α1(XII)3	Мягкие ткани	Повреждения сухожилий
XIII	COL13A1	α1(XIII)3	Поверхность клеток, эпительные клетки
XIV	COL14A1	α1(IV)3	Мягкие ткани
XV	COL15A1	α1(XV)3	Эндотелиальные клетки	карцинома
XVI	COL16A1	α1(XVI)3	Повсеместно
XVII	COL17A1	α1(XVII)3	Поверхность эпидермальных клеток	Буллезный эпидермиолиз, пузырчатка
XVIII	COL18A1	α1(XVIII)3	Эндотелиальные клетки
XIX	COL19A1	α1(XIX)3	Повсеместно	Меланома, карцинома
XX	COL20A1	α1(XX)3	Выделен из куриного эмбриона
XXI	COL21A1	α1(XXI)3	Кровеносные сосуды
XXII	COL22A1	α1(XXII)3	Только в местах мышечно-сухожильных соединений
XXIII	COL23A1	α1(XXIII)3	Опухолевые клетки
XXIV	COL24A1	α1(XXIV)3	Формирующиеся кости	Остеохондроз
XXV	COL25A1	α1(XXV)3	Атеросклеротические бляшки	Болезнь Альцгеймера
XXVI	COL26A1=EMID2	α1(XXVI)3	Половые органы
XXVII	COL27A1	α1(XXVII)3	Мягкие ткани
XXVIII	COL28A1	α1(XXVIII)3	Нервная система

Медицинские аспекты

Нарушения синтеза коллагена лежат в основе таких наследственных заболеваний, как дерматоспораксис у животных, латиризм (характерна разболтанность суставов, привычные вывихи), синдром Элерса-Данлоса (до 14 типов проявлений), несовершенный остеогенез (болезнь "стеклянного человека", врожденный рахит, врожденная ломкость костей), болезнь Марфана.

Характерным проявлением этих заболеваний является повреждение связочного аппарата, хрящей, костной системы, наличие пороков сердечных клапанов.

Болезни коллагена, в том числе так называемые коллагенозы, возникают из-за множества причин. Это может быть из-за мутации в гене, приводящей к изменению формы коллагеновой молекулы, или ошибки в пострансляционной модификации коллагена. Также болезни могут быть вызваны недостатком или «неправильной работой» ферментов, вовлеченных в биосинтез коллагена — дефицит ферментов гидроксилирования (пролин-, лизингидроксилазы), гликозилтрансфераз, N-проколлагеновой и С-проколлагеновой пептидаз, лизилоксидаз с последующим нарушением поперечных сшивок, дефицит меди, витаминов В6, C. При приобретённых болезнях, таких как цинга, восстановление баланса ферментов до нормального может привести к полному излечению.

Практически любая генная мутация, ведет к утрате или изменению функций коллагена, что, в свою очередь, отражается на свойствах тканей и органов. Генные мутации в коллагеновом домене могут привести к изменению формы тройной спирали, путём вставки/делеции аминокислоты или замены Gly на другое основание. Мутации в неколлагеновых доменах могут привести к неправильной сборке α-цепей в надмолекулярные структуры (фибриллы или сети), что также ведет к утрате функций. Мутантные a-цепи способны образовывать трех-спиральный комплекс с нормальными a-цепями. В большинстве случаев, такие комплексы не стабильны и быстро разрушаются, однако такая молекула может и нормально выполнять свою роль, если не затронуты функционально важные области. Большинство болезней, вызванных мутациями в коллагеновых генах, являются доминантными.

Ссылки

• Коллаген — статья из Большой советской энциклопедии. 
• Наследственные коллагенопатии, учебный фильм