Репарация ошибочно спаренных нуклеотидов: различия между версиями

Материал из Википедии — свободной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
Интерактивная навигация по истории
[отпатрулированная версия][отпатрулированная версия]
← Предыдущая правкаСледующая правка →
Содержимое удалено Содержимое добавлено
ВизуальныйВики-текст
мНет описания правки
викификация, оформление
Строка 8: Строка 8:


== Белки-репараторы ==
== Белки-репараторы ==
Репарация ошибочно спаренных нуклеотидов — чрезвычайно консервативный процесс, практически без изменений унаследованный эукариотами от прокариот. Впервые этот тип репарации был обнаружен у [[S. pneumoniae]] ([[ген]]ы HexA и HexB). В дальнейшем исследования [[E. coli]] позволили обнаружить ряд генов, блокировка которых вызывает резкое повышение уровня мутаций. Белки, кодируемые этими генами, являются главными активными составляющими системы репарации и обозначаются префиксом «Mut»: MutS, MutH и MutL (MutS и MutL являются [[Гомология (биология)|гомологами]] HexA и HexB соответственно).
Репарация ошибочно спаренных нуклеотидов — чрезвычайно консервативный процесс, практически без изменений унаследованный эукариотами от прокариот. Впервые этот тип репарации был обнаружен у [[S. pneumoniae]] ([[ген]]ы HexA и HexB). В дальнейшем исследования ''[[E. coli]]'' позволили обнаружить ряд генов, блокировка которых вызывает резкое повышение уровня мутаций. Белки, кодируемые этими генами, являются главными активными составляющими системы репарации и обозначаются префиксом «Mut»: MutS, MutH и MutL (MutS и MutL являются [[Гомология (биология)|гомологами]] HexA и HexB соответственно).


MutS формирует димер (MutS<SUB>2</SUB>), который распознаёт неправильный нуклеотид на дочерней нити ДНК и связывается с дефектным участком ДНК. MutH связывается с полуметилированным участком ДНК, однако не совершает никаких действий, пока не будет активирован димером MutL (MutL<SUB>2</SUB>), который служит медиатором между MutS<SUB>2</SUB> и MutH, активируя последний. Спираль ДНК расплетается в поисках ближайшей к дефекту метилированной группы GATC, которая может находиться на расстоянии 1000 нуклеотидов и более. MutH разрезает дочернюю нитку ДНК вблизи метилированной группы и активирует одну из [[хеликазы|хеликаз]] UvrABC, которая отделяет дочернюю нить от основной и отрезает её в районе дефекта, включая сам дефект и ближайшие к нему нуклеотиды. Используемая [[эндонуклеаза]] зависит от того, по какую сторону (3' или 5') от дефекта MutH разрезает нитку ДНК. Если разрез сделан на стороне 5', используется RecJ или ExoVII, если на стороне 3', то ExoI. Образовавшийся однониточный участок заполняется [[ДНК-полимераза|ДНК-полимеразой]] III, которая использует основную нитку в качестве образца, а затем разорванная нитка ДНК сшивается [[ДНК-лигаза|ДНК-лигазой]] и метилируется метилазой<ref name=susan/>.
MutS формирует димер (MutS<SUB>2</SUB>), который распознаёт неправильный нуклеотид на дочерней нити ДНК и связывается с дефектным участком ДНК. MutH связывается с полуметилированным участком ДНК, однако не совершает никаких действий, пока не будет активирован димером MutL (MutL<SUB>2</SUB>), который служит медиатором между MutS<SUB>2</SUB> и MutH, активируя последний. Спираль ДНК расплетается в поисках ближайшей к дефекту метилированной группы GATC, которая может находиться на расстоянии 1000 нуклеотидов и более. MutH разрезает дочернюю нитку ДНК вблизи метилированной группы и активирует одну из [[хеликазы|хеликаз]] UvrABC, которая отделяет дочернюю нить от основной и отрезает её в районе дефекта, включая сам дефект и ближайшие к нему нуклеотиды. Используемая [[эндонуклеаза]] зависит от того, по какую сторону (3' или 5') от дефекта MutH разрезает нитку ДНК. Если разрез сделан на стороне 5', используется RecJ или ExoVII, если на стороне 3', то ExoI. Образовавшийся однониточный участок заполняется [[ДНК-полимераза|ДНК-полимеразой]] III, которая использует основную нитку в качестве образца, а затем разорванная нитка ДНК сшивается [[ДНК-лигаза|ДНК-лигазой]] и метилируется метилазой<ref name=susan/>.
Строка 19: Строка 19:
=== Гомологи MutL ===
=== Гомологи MutL ===
MutL также обладает слабыми [[Аденозинтрифосфатазы|аденозинтрифосфатазными]] свойствами (использует [[АТФ]] для движения вдоль нитки ДНК). Он образует с MutS и MutH комплекс, расширяя участок взаимодействия MutS с ДНК.
MutL также обладает слабыми [[Аденозинтрифосфатазы|аденозинтрифосфатазными]] свойствами (использует [[АТФ]] для движения вдоль нитки ДНК). Он образует с MutS и MutH комплекс, расширяя участок взаимодействия MutS с ДНК.

<!--
<!--
However, the processivity (the distance the enzyme can move along the DNA before dissociating) of UvrD is only ~40–50bp. Because the distance between the nick created by MutH and the mismatch can average ~600 bp, if there isn't another UvrD loaded the unwound section is then free to re-anneal to its complementary strand, forcing the process to start over. However, when assisted by MutL, the ''rate'' of UvrD loading is greatly increased. While the processivity (and ATP utilisation) of the individual UvrD molecules remains the same, the total effect on the DNA is boosted considerably; the DNA has no chance to re-anneal, as each UvrD unwinds 40-50 bp of DNA, dissociates, and then is immediately replaced by another UvrD, repeating the process. This exposes large sections of DNA to [[exonuclease]] digestion, allowing for quick excision(and later replacement) of the incorrect DNA.
However, the processivity (the distance the enzyme can move along the DNA before dissociating) of UvrD is only ~40–50bp. Because the distance between the nick created by MutH and the mismatch can average ~600 bp, if there isn't another UvrD loaded the unwound section is then free to re-anneal to its complementary strand, forcing the process to start over. However, when assisted by MutL, the ''rate'' of UvrD loading is greatly increased. While the processivity (and ATP utilisation) of the individual UvrD molecules remains the same, the total effect on the DNA is boosted considerably; the DNA has no chance to re-anneal, as each UvrD unwinds 40-50 bp of DNA, dissociates, and then is immediately replaced by another UvrD, repeating the process. This exposes large sections of DNA to [[exonuclease]] digestion, allowing for quick excision(and later replacement) of the incorrect DNA.
Строка 45: Строка 44:
</ref>
</ref>


<ref name=modrich>
<ref name=modrich>{{cite doi|10.1074/jbc.272.40.24727}}</ref>
''Modrich, P.'' [http://www.jbc.org/content/272/40/24727.full.pdf Strand-specific mismatch repair in mammalian cells]. J. Biol. Chem. 272, 24727–24730 (1997).
</ref>


<ref name=marra>
<ref name=marra>{{cite doi|10.1042/0264-6021:3380001}}</ref>
''Giancarlo Marra, Primo Schär'' [https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1220017/pdf/9931291.pdf Recognition of DNA alterations by the mismatch repair system]. Biochem. J. 338, 1–13 (1999).
</ref>


<ref name=susan>
<ref name=susan>{{cite doi|10.1038/nrm1101}}</ref>
''Susan D. Cline, Philip C.Hanawalt'' (2003) [http://www-biology.ucsd.edu:1705/classes/old.web.classes/bggn220.FA03/Cline&Hanwalt2003.pdf Who's on first in the cellular Response to DNA damage?] Nature Reviews Mol. Cell Biol. V. 4, No 5, P. 361-372.
</ref>


}}
}}

Версия от 02:34, 11 июня 2019

Репарация ошибочно спаренных нуклеотидов — система обнаружения и репарации вставок, пропусков и ошибочных спариваний нуклеотидов, возникающих в процессе репликации и рекомбинации ДНК, а также в результате некоторых типов повреждений ДНК[1][2].

Сам факт ошибочного спаривания не позволяет исправить ошибку, поскольку она может находиться на любой из двух составляющих ДНК ниток. Однако ошибки спаривания, как правило, локализуются только на одной (дочерней) нити ДНК, что позволяет избежать неоднозначности в интерпретации ошибки. В грам-положительных бактериях исходная нитка ДНК метилирована, а дочерняя нитка некоторое время остаётся неметилированной. Механизм распознавания исходной и дочерней ниток у других прокариот и эукариот в настоящее время неясен[3]. Предполагается, что у них дочерняя нить ДНК содержит разрезы, которые затем удаляются ДНК-лигазой.

Вероятность ошибки при репликации ДНК составляет 10–7—10–8. Система репарации ошибочно спаренных нуклеотидов снижает эту вероятность до 10–9[4].

Процесс репарации заключается в распознавании дефекта, определении исходной и дочерней нити ДНК, удалении ошибочно включённого нуклеотида и его замена правильным нуклеотидом. Удаляется обычно не только неправильный нуклеотид, но и часть нити ДНК вокруг него, после чего дочерняя нить восстанавливается, используя основную нить как матрицу[5].

Белки-репараторы

Репарация ошибочно спаренных нуклеотидов — чрезвычайно консервативный процесс, практически без изменений унаследованный эукариотами от прокариот. Впервые этот тип репарации был обнаружен у S. pneumoniae (гены HexA и HexB). В дальнейшем исследования E. coli позволили обнаружить ряд генов, блокировка которых вызывает резкое повышение уровня мутаций. Белки, кодируемые этими генами, являются главными активными составляющими системы репарации и обозначаются префиксом «Mut»: MutS, MutH и MutL (MutS и MutL являются гомологами HexA и HexB соответственно).

MutS формирует димер (MutS2), который распознаёт неправильный нуклеотид на дочерней нити ДНК и связывается с дефектным участком ДНК. MutH связывается с полуметилированным участком ДНК, однако не совершает никаких действий, пока не будет активирован димером MutL (MutL2), который служит медиатором между MutS2 и MutH, активируя последний. Спираль ДНК расплетается в поисках ближайшей к дефекту метилированной группы GATC, которая может находиться на расстоянии 1000 нуклеотидов и более. MutH разрезает дочернюю нитку ДНК вблизи метилированной группы и активирует одну из хеликаз UvrABC, которая отделяет дочернюю нить от основной и отрезает её в районе дефекта, включая сам дефект и ближайшие к нему нуклеотиды. Используемая эндонуклеаза зависит от того, по какую сторону (3' или 5') от дефекта MutH разрезает нитку ДНК. Если разрез сделан на стороне 5', используется RecJ или ExoVII, если на стороне 3', то ExoI. Образовавшийся однониточный участок заполняется ДНК-полимеразой III, которая использует основную нитку в качестве образца, а затем разорванная нитка ДНК сшивается ДНК-лигазой и метилируется метилазой[5].

Гомологи MutS

Связываясь с ДНК, MutS2 деформирует спираль и покрывает около 20 нуклеотидных пар. Он обладает слабыми аденозинтрифосфатазными свойствами и связывая АТФ формирует третичную структуру молекулы. Рентгеноструктурный анализ показывает, что структура молекулы MutS исключительно асимметричная, и хотя активной конфигурацией является димер, только один из мономеров взаимодействует с дефектным участком ДНК.

У эукариот в качестве гомологов MutS обнаружены два гетеродимера: Msh2/Msh6 (MutSα) и Msh2/Msh3 (MutSβ). MutSα используется для репарации нуклеотидных замен и небольших петель, возникших в результате вставки или делеции нуклеотидных цепочек. MutSβ удаляет только длинные петли (10 и более нуклеотидов)[6].

Гомологи MutL

MutL также обладает слабыми аденозинтрифосфатазными свойствами (использует АТФ для движения вдоль нитки ДНК). Он образует с MutS и MutH комплекс, расширяя участок взаимодействия MutS с ДНК.

Примечания

  1. ↑ Iyer R, Pluciennik A, Burdett V, Modrich P (2006). "DNA mismatch repair: functions and mechanisms". Chem Rev. 106 (2): 302—23. doi:10.1021/cr0404794. PMID 16464007.{{cite journal}}: Википедия:Обслуживание CS1 (множественные имена: authors list) (ссылка)
  2. ↑ Larrea AA, Lujan SA, Kunkel TA (2010). "DNA mismatch repair". Cell. 141 (4): 730. doi:10.1016/j.cell.2010.05.002. PMID 20478261.{{cite journal}}: Википедия:Обслуживание CS1 (множественные имена: authors list) (ссылка)
  3. ↑ Modrich Paul. Strand-specific Mismatch Repair in Mammalian Cells (англ.) // Journal of Biological Chemistry. — 1997. — 3 October (vol. 272, no. 40). — P. 24727—24730. — ISSN 0021-9258. — doi:10.1074/jbc.272.40.24727. — PMID 9312062. [исправить]
  4. ↑ James A. Shapiro Evolution: A View from the 21st Century . FT Press Science, 2011, 254 р., ISBN 978-0-13-278093-3.
  5. ↑ 1 2 Cline Susan D., Hanawalt Philip C. Who's on first in the cellular response to DNA damage? (англ.) // Nature Reviews Molecular Cell Biology. — 2003. — May (vol. 4, no. 5). — P. 361—373. — ISSN 1471-0072. — doi:10.1038/nrm1101. — PMID 12728270. [исправить]
  6. ↑ MARRA Giancarlo, SCHÄR Primo. Recognition of DNA alterations by the mismatch repair system (англ.) // Biochemical Journal. — 1999. — 15 February (vol. 338, no. 1). — P. 1. — ISSN 0264-6021. — doi:10.1042/0264-6021:3380001. — PMID 9931291. [исправить]

См. также

Ссылки

Источник — https://ru.wikipedia.org/ruwiki/w/index.php?title=Репарация_ошибочно_спаренных_нуклеотидов&oldid=100352618