Аполипопротеин E: различия между версиями

Материал из Википедии — свободной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
Интерактивная навигация по истории
(Показать все непатрулированные изменения)
[непроверенная версия][непроверенная версия]
← Предыдущая правкаСледующая правка →
Содержимое удалено Содержимое добавлено
ВизуальныйВики-текст
Добавлены источники
Добавлен раздел связь с продолжительностью жизни
Строка 36: Строка 36:
== Ген ==
== Ген ==
[[Ген]] апоЕ человека локализуется в [[19-я хромосома человека|хромосоме 19]] и находится в кластере с другими аполипопротеинами [[апоС1]] и [[апоС2]]. Ген состоит из 4 [[экзон]]ов, 3 [[интрон]]ов, 3597 пар [[нуклеотид]]ов. Ген характеризуется [[Полиморфизм (биология)|полиморфизмом]]. Существуют 3 основных [[аллель|аллеля]] апоЕ: нормальная AПОE-ε3, AПОE-ε2, не способная связываться с ЛПНП-рецептором и AПОE-ε4. Аллели отличаются друг от друга лишь [[точечная мутация|точечной мутацией]]. AПОE-ε2 связан с гиперлипопротеинемией III типа и повышенным риском [[атеросклероз]]а. AПОE-ε4 связан с повышенным уровнем холестерина в крови и задержкой в [[регенерация|регенерации]] нейронов, является главным генетическим риском болезни Альцгеймера.
[[Ген]] апоЕ человека локализуется в [[19-я хромосома человека|хромосоме 19]] и находится в кластере с другими аполипопротеинами [[апоС1]] и [[апоС2]]. Ген состоит из 4 [[экзон]]ов, 3 [[интрон]]ов, 3597 пар [[нуклеотид]]ов. Ген характеризуется [[Полиморфизм (биология)|полиморфизмом]]. Существуют 3 основных [[аллель|аллеля]] апоЕ: нормальная AПОE-ε3, AПОE-ε2, не способная связываться с ЛПНП-рецептором и AПОE-ε4. Аллели отличаются друг от друга лишь [[точечная мутация|точечной мутацией]]. AПОE-ε2 связан с гиперлипопротеинемией III типа и повышенным риском [[атеросклероз]]а. AПОE-ε4 связан с повышенным уровнем холестерина в крови и задержкой в [[регенерация|регенерации]] нейронов, является главным генетическим риском болезни Альцгеймера.

== Связь с продолжительностью жизни ==
ApoE является единственным геном человека, который отвечает трем критериям генов, влияющих на смертность на уровне популяции.<ref>{{Статья|год=2001-01-19|doi=10.17226/9995|заглавие=Cells and Surveys|ссылка=http://dx.doi.org/10.17226/9995}}</ref>

Во-первых, замены, дифференцирующие аллели, ассоциированы со значительным различиями риска двух распространенных причин смертности в популяциях европейского происхождения: [[Ишемическая болезнь сердца|ишемической болезни]] и [[Болезнь Альцгеймера|болезни Альцгеймера]].<ref>{{Статья|автор=E. Corder, A. Saunders, W. Strittmatter, D. Schmechel, P. Gaskell|год=1993-08-13|doi=10.1126/science.8346443|issn=0036-8075, 1095-9203|выпуск=5123|страницы=921–923|издание=Science|заглавие=Gene dose of apolipoprotein E type 4 allele and the risk of Alzheimer's disease in late onset families|ссылка=http://dx.doi.org/10.1126/science.8346443|том=261}}</ref> Во-вторых, все три аллеля относительно распространены. В большинстве популяций, примерно, 50% населения имеют две копии аллеля ɛ3 (генотип ɛ3/3), и 20% в среднем имеют хотя бы одну копию аллеля ɛ4(ɛ2/4, ɛ3/4 или ɛ4/4). Аллель ɛ2, по-видимому, отсутствует в некоторых популяциях, живущих в арктических регионах, но в большинстве популяций представлен на 5% (ɛ2/2, ɛ2/3 или ɛ2/4). <ref>{{Статья|автор=J. E. Eichner|год=2002-03-15|doi=10.1093/aje/155.6.487|issn=0002-9262|выпуск=6|страницы=487–495|издание=American Journal of Epidemiology|заглавие=Apolipoprotein E Polymorphism and Cardiovascular Disease: A HuGE Review|ссылка=http://dx.doi.org/10.1093/aje/155.6.487|том=155}}</ref> В-третьих, частота аллеля ɛ4 существенно варьирует в разных популяциях.

По статистике, у людей, доживающих до 80-100 лет, а так же долгожителей, частота встречаемости аллеля ɛ4 ниже, чем у средних и младших возрастных. При этом они также имеют большую вероятность аллеля ɛ2. В популяциях европейского происхождения сообщается о повышенном риске смертности людей с генотипом ɛ3/4 по сравнению с генотипом ɛ3/3, а генотип ɛ2/3, напротив, связан со слегка сниженным риском.<ref>{{Статья|автор=I. Skoog, C. Hesse, O. Aevarsson, S. Landahl, J. Wahlstrom|год=1998-01-01|doi=10.1136/jnnp.64.1.37|issn=0022-3050|выпуск=1|страницы=37–43|издание=Journal of Neurology, Neurosurgery & Psychiatry|заглавие=A population study of apoE genotype at the age of 85: relation to dementia, cerebrovascular disease, and mortality|ссылка=http://dx.doi.org/10.1136/jnnp.64.1.37|том=64}}</ref>

В данном контексте ApoE-ɛ2 рассматривается как предполагаемый «защитный фактор», тогда как ApoE-ɛ4 является «хрупким» аллелем<ref>{{Статья|автор=Lars Ulrik Gerdes, Bernard Jeune, Karen Andersen Ranberg, Hanne Nybo, James W. Vaupel|год=2000-10|doi=10.1002/1098-2272(200010)19:3<202::aid-gepi2>3.3.co;2-h|issn=0741-0395, 1098-2272|выпуск=3|страницы=202–210|издание=Genetic Epidemiology|заглавие=Estimation of apolipoprotein E genotype‐specific relative mortality risks from the distribution of genotypes in centenarians and middle‐aged men: Apolipoprotein E gene is a “frailty gene,” not a “longevity gene”|ссылка=http://dx.doi.org/10.1002/1098-2272(200010)19:3<202::aid-gepi2>3.3.co;2-h|том=19}}</ref>, связанным с более высоким уровнем холестерина и повышенным риском метаболических и нейродегенеративных заболеваний.<ref>{{Статья|автор=B.V.P. de-Almada, L.D. de-Almeida, D. Camporez, M.V.D. de-Moraes, R.L. Morelato|год=2012-01|doi=10.1590/s0100-879x2011007500151|issn=0100-879X|выпуск=1|страницы=8–12|издание=Brazilian Journal of Medical and Biological Research|заглавие=Protective effect of the APOE-e3 allele in Alzheimer’s disease|ссылка=http://dx.doi.org/10.1590/s0100-879x2011007500151|том=45}}</ref>

Это дает обоснование тому, что долгоживущие индивидуумы демонстрируют более низкие частоты аллеля ɛ4 по сравнению с более молодыми. Тем не менее, вариант ɛ4 обнаруживается с более высокой частотой, чем можно было ожидать (6-37%) в различных популяциях, распространенных по всему миру.

Возможным объяснением аномально высокой частоты этого вредного аллеля является теория [[Антагонистическая плейотропия|«Антагонистической плейотропии»]].<ref>{{Статья|автор=Alfredo Santovito, Gabriella Galli, Stefano Ruberto|год=2019-07-04|doi=10.1080/03014460.2019.1659413|issn=0301-4460, 1464-5033|выпуск=5|язык=en|страницы=425–429|издание=Annals of Human Biology|заглавие=Evaluation of the possible association of body mass index and four metabolic gene polymorphisms with longevity in an Italian cohort: a role for APOE , eNOS and FTO gene polymorphisms|ссылка=https://www.tandfonline.com/doi/full/10.1080/03014460.2019.1659413|том=46}}</ref> По-видимому, аллель ɛ4 обладает преимуществом в [[Репродуктивная система|репродуктивности]] и выживаемости в молодом возрасте за счет его связи с усиленной фертильностью у женщин и улучшенными когнитивными способностями у обоих полов. В старшем возрасте ,однако, они связаны с повышенным риском заболеваний, связанных со старением.<ref>{{Статья|автор=Elizabeth R. Tuminello, S. Duke Han|год=2011|doi=10.4061/2011/726197|issn=2090-0252|страницы=1–12|издание=International Journal of Alzheimer's Disease|заглавие=The Apolipoprotein E Antagonistic Pleiotropy Hypothesis: Review and Recommendations|ссылка=http://dx.doi.org/10.4061/2011/726197|том=2011}}</ref>

Однако систематического исследования роли ApoE в объяснении различий смертности в разных странах не проводилось.


== Роль в болезни Альцгеймера ==
== Роль в болезни Альцгеймера ==

Версия от 21:58, 27 ноября 2019

Аполипопротеин E
Структура белка
Структура белка
Обозначения
Символы АпоE; AD2
Entrez Gene 348
HGNC 613
OMIM 107741
RefSeq NM_000041
UniProt P02649
Другие данные
Локус 19-я хр. , 19q13.31
Логотип Викиданных Информация в Викиданных ?

Аполипопротеин E (АпоЕ, англ. apolipoprotein E, APOE) — белок, участвующий в метаболизме липидов в организме. Он вовлечен в развитие болезни Альцгеймера и сердечно-сосудистых заболеваний.[1] Основной функцией ApoE является транспортировка липидов между различными клетками и тканями организма.

ApoE принадлежит к семейству аполипоротеинов - белков, специфически связывающихся с соответствующими липидами. Он является лигандом для нескольких типов рецепторов, в том числе для рецептора липопротеинов низкой плотности (ЛПНП-рецептор), который необходим для нормального катаболизма липопротеинов богатых триглицеридами.[2]

Существует три основные изоформы белка — ɛ2, ɛ3 and ɛ4, встречающиеся в популяциях с частотами 6.4, 78.3 and 14.5%, соответственно.[3] Изоформа ɛ4 является важнейшим генетическим фактором риска болезни Альцгеймера, в то время как ɛ2 изоформа защищает от данного заболевания.[4]

Структура

Гликопротеин ApoE состоит из 299 аминокислотных остатков с молекулярной массой ~34кДа. Он включает два домена, соединенных шарнирной областью.[5] N-концевой домен (1-167 а.о.) представляет собой 4 альфа спирали с областью, насыщенной положительно заряженными а.о. – Arg и Lys (135-150), которая и формирует область связывания ЛПНП-рецептора (заряженные боковые цепи обращены наружу). C-концевой домен (206-299 а.о.) включает 3 альфа-спирали, образующие большую гидрофобную поверхность, которая взаимодействует с таковой в N-концевом домене через водородные связи и солевые мостики. В C-концевой домен также входит участок связывания липидов (244–272 а.о).[6]

Три существующих изоформы: ɛ2, ɛ3 и ɛ4 – отличаются всего по двум позициям: 112 и 158. У ApoE2 в обеих позициях находится Cys; АpoE3 также содержит Cys в 112 позиции, а на 158 – Arg. У ApoE4 Arg располагается и в 112, и 158 позициях.[7]

Такие изменения в аминокислотной последовательности изоформ ведут к различию в устойчивости белков и их взаимодействий: при замене Cys112 на Arg112 в ApoE4, белок теряет ионную связь между Glu109 и Arg61. Освободившийся Arg61 взаимодействует с Glu255, формируя дополнительную связь между доменами, что снижает способность ApoE4 связывать липиды. В изоформах ApoE3 и ApoE4 между остатками Arg158 и Asp154 сформирован солевой мостик, который утрачен в ApoE2, с Cys в позиции 158. У ApoE2 солевой мостик образуется между Asp154 и Arg150, отодвигая Arg150 от связывающей ЛПНП-рецептор области. Это сказывается на его связывающей способности.[8]

Таким образом, в зависимости от аминокислотных взаимодействий меняется стабильность белка. ApoE4 является наименее стабильной изоформой, затем следует ApoE3, а АpoE2 является наиболее стабильным.[9]

Функции

В периферических тканях ApoE в основном продуцируется гепатоцитами и макрофагами, и обеспечивает метаболизм холестерина. В центральной нервной системе (ЦНС) ApoE является внеклеточным белком и главным образом синтезируется астроцитами. Он участвует в транспорте холестерина и других липидов к нейронам, участвую в их перераспределении и обеспечивая их поглощение клетками.  Более того, в мозге ApoE способствует очистке от амилоида β (Aβ) и передаче сигналов нейронами.

Ген

Ген апоЕ человека локализуется в хромосоме 19 и находится в кластере с другими аполипопротеинами апоС1 и апоС2. Ген состоит из 4 экзонов, 3 интронов, 3597 пар нуклеотидов. Ген характеризуется полиморфизмом. Существуют 3 основных аллеля апоЕ: нормальная AПОE-ε3, AПОE-ε2, не способная связываться с ЛПНП-рецептором и AПОE-ε4. Аллели отличаются друг от друга лишь точечной мутацией. AПОE-ε2 связан с гиперлипопротеинемией III типа и повышенным риском атеросклероза. AПОE-ε4 связан с повышенным уровнем холестерина в крови и задержкой в регенерации нейронов, является главным генетическим риском болезни Альцгеймера.

Связь с продолжительностью жизни

ApoE является единственным геном человека, который отвечает трем критериям генов, влияющих на смертность на уровне популяции.[10]

Во-первых, замены, дифференцирующие аллели, ассоциированы со значительным различиями риска двух распространенных причин смертности в популяциях европейского происхождения: ишемической болезни и болезни Альцгеймера.[11] Во-вторых, все три аллеля относительно распространены. В большинстве популяций, примерно, 50% населения имеют две копии аллеля ɛ3 (генотип ɛ3/3), и 20% в среднем имеют хотя бы одну копию аллеля ɛ4(ɛ2/4, ɛ3/4 или ɛ4/4). Аллель ɛ2, по-видимому, отсутствует в некоторых популяциях, живущих в арктических регионах, но в большинстве популяций представлен на 5% (ɛ2/2, ɛ2/3 или ɛ2/4). [12] В-третьих, частота аллеля ɛ4 существенно варьирует в разных популяциях.

По статистике, у людей, доживающих до 80-100 лет, а так же долгожителей, частота встречаемости аллеля ɛ4 ниже, чем у средних и младших возрастных. При этом они также имеют большую вероятность аллеля ɛ2. В популяциях европейского происхождения сообщается о повышенном риске смертности людей с генотипом ɛ3/4 по сравнению с генотипом ɛ3/3, а генотип ɛ2/3, напротив, связан со слегка сниженным риском.[13]

В данном контексте ApoE-ɛ2 рассматривается как предполагаемый «защитный фактор», тогда как ApoE-ɛ4 является «хрупким» аллелем[14], связанным с более высоким уровнем холестерина и повышенным риском метаболических и нейродегенеративных заболеваний.[15]

Это дает обоснование тому, что долгоживущие индивидуумы демонстрируют более низкие частоты аллеля ɛ4 по сравнению с более молодыми. Тем не менее, вариант ɛ4 обнаруживается с более высокой частотой, чем можно было ожидать (6-37%) в различных популяциях, распространенных по всему миру.

Возможным объяснением аномально высокой частоты этого вредного аллеля является теория «Антагонистической плейотропии».[16] По-видимому, аллель ɛ4 обладает преимуществом в репродуктивности и выживаемости в молодом возрасте за счет его связи с усиленной фертильностью у женщин и улучшенными когнитивными способностями у обоих полов. В старшем возрасте ,однако, они связаны с повышенным риском заболеваний, связанных со старением.[17]

Однако систематического исследования роли ApoE в объяснении различий смертности в разных странах не проводилось.

Роль в болезни Альцгеймера

Аллель AПОE-ε4 значительно повышает риск развития болезни Альцгеймера. От 40 до 65 % больных имеют по крайней мере одну копию апоЕ4, тогда как только 25 % всей популяции имеют этот аллель. Неизвестно, как апоЕ4 повышает риск развития болезни Альцгеймера.

В ходе крупного генетического исследования было обнаружено, что у носителей аллели AПОE-ε4 на риск заболевания влияют некоторые вариации гена GAB2.[18]

См. также

Ссылки

Примечания

  1. ↑ Encyclopedia of psychopharmacology. — Berlin: Springer, 2010. — 1 online resource с. — ISBN 978-3-642-27772-6, 3-642-27772-1, 978-3-540-68706-1, 3-540-68706-8, 978-3-540-68709-2, 3-540-68709-2.
  2. ↑ APOE apolipoprotein E [Homo sapiens (human)] - Gene - NCBI. www.ncbi.nlm.nih.gov. Дата обращения: 27 ноября 2019.
  3. ↑ Dan T.A. Eisenberg, Christopher W. Kuzawa, M. Geoffrey Hayes. Worldwide allele frequencies of the human apolipoprotein E gene: Climate, local adaptations, and evolutionary history (англ.) // American Journal of Physical Anthropology. — 2010-09. — Vol. 143, iss. 1. — P. 100–111. — doi:10.1002/ajpa.21298.
  4. ↑ A. M. Saunders, W. J. Strittmatter, D. Schmechel, P. H. St. George-Hyslop, M. A. Pericak-Vance. Association of apolipoprotein E allele  4 with late-onset familial and sporadic Alzheimer's disease // Neurology. — 1993-08-01. — Т. 43, вып. 8. — С. 1467–1467. — ISSN 1526-632X 0028-3878, 1526-632X. — doi:10.1212/wnl.43.8.1467.
  5. ↑ Lawrence P. Aggerbeck, John R. Wetterau, Karl H. Weisgraber, Robert W. Mahley, David A. Agard. Crystallization and preliminary X-ray diffraction studies on the amino-terminal (receptor-binding) domain of human apolipoprotein E3 from serum very low density lipoproteins // Journal of Molecular Biology. — 1988-07. — Т. 202, вып. 1. — С. 179–181. — ISSN 0022-2836. — doi:10.1016/0022-2836(88)90531-1.
  6. ↑ Chi-Cheng Luo, Wen-Hsiung Li, Marsha N. Moore, Lawrence Chan. Structure and evolution of the apolipoprotein multigene family // Journal of Molecular Biology. — 1986-02. — Т. 187, вып. 3. — С. 325–340. — ISSN 0022-2836. — doi:10.1016/0022-2836(86)90436-5.
  7. ↑ K. H. Weisgraber, S. C. Rall, T. L. Innerarity, R. W. Mahley. Receptor Interactions of Human Apolipoprotein E // Atherosclerosis VI. — Berlin, Heidelberg: Springer Berlin Heidelberg, 1983. — С. 537–542. — ISBN 978-3-642-81819-6, 978-3-642-81817-2.
  8. ↑ Danny M. Hatters, Madhu S. Budamagunta, John C. Voss, Karl H. Weisgraber. Modulation of Apolipoprotein E Structure by Domain Interaction: DIFFERENCES IN LIPID-BOUND AND LIPID-FREE FORMS (англ.) // Journal of Biological Chemistry. — 2005-10-07. — Vol. 280, iss. 40. — P. 34288–34295. — ISSN 1083-351X 0021-9258, 1083-351X. — doi:10.1074/jbc.M506044200.
  9. ↑ Julie A. Morrow, Mark L. Segall, Sissel Lund-Katz, Michael C. Phillips, Mark Knapp. Differences in Stability among the Human Apolipoprotein E Isoforms Determined by the Amino-Terminal Domain † (англ.) // Biochemistry. — 2000-09. — Vol. 39, iss. 38. — P. 11657–11666. — ISSN 1520-4995 0006-2960, 1520-4995. — doi:10.1021/bi000099m.
  10. ↑ Cells and Surveys. — 2001-01-19. — doi:10.17226/9995.
  11. ↑ E. Corder, A. Saunders, W. Strittmatter, D. Schmechel, P. Gaskell. Gene dose of apolipoprotein E type 4 allele and the risk of Alzheimer's disease in late onset families // Science. — 1993-08-13. — Т. 261, вып. 5123. — С. 921–923. — ISSN 1095-9203 0036-8075, 1095-9203. — doi:10.1126/science.8346443.
  12. ↑ J. E. Eichner. Apolipoprotein E Polymorphism and Cardiovascular Disease: A HuGE Review // American Journal of Epidemiology. — 2002-03-15. — Т. 155, вып. 6. — С. 487–495. — ISSN 0002-9262. — doi:10.1093/aje/155.6.487.
  13. ↑ I. Skoog, C. Hesse, O. Aevarsson, S. Landahl, J. Wahlstrom. A population study of apoE genotype at the age of 85: relation to dementia, cerebrovascular disease, and mortality // Journal of Neurology, Neurosurgery & Psychiatry. — 1998-01-01. — Т. 64, вып. 1. — С. 37–43. — ISSN 0022-3050. — doi:10.1136/jnnp.64.1.37.
  14. ↑ Lars Ulrik Gerdes, Bernard Jeune, Karen Andersen Ranberg, Hanne Nybo, James W. Vaupel. <202::aid-gepi2>3.3.co;2-h Estimation of apolipoprotein E genotype‐specific relative mortality risks from the distribution of genotypes in centenarians and middle‐aged men: Apolipoprotein E gene is a “frailty gene,” not a “longevity gene” // Genetic Epidemiology. — 2000-10. — Т. 19, вып. 3. — С. 202–210. — ISSN 1098-2272 0741-0395, 1098-2272. — doi:10.1002/1098-2272(200010)19:3<202::aid-gepi2>3.3.co;2-h.
  15. ↑ B.V.P. de-Almada, L.D. de-Almeida, D. Camporez, M.V.D. de-Moraes, R.L. Morelato. Protective effect of the APOE-e3 allele in Alzheimer’s disease // Brazilian Journal of Medical and Biological Research. — 2012-01. — Т. 45, вып. 1. — С. 8–12. — ISSN 0100-879X. — doi:10.1590/s0100-879x2011007500151.
  16. ↑ Alfredo Santovito, Gabriella Galli, Stefano Ruberto. Evaluation of the possible association of body mass index and four metabolic gene polymorphisms with longevity in an Italian cohort: a role for APOE , eNOS and FTO gene polymorphisms (англ.) // Annals of Human Biology. — 2019-07-04. — Vol. 46, iss. 5. — P. 425–429. — ISSN 1464-5033 0301-4460, 1464-5033. — doi:10.1080/03014460.2019.1659413.
  17. ↑ Elizabeth R. Tuminello, S. Duke Han. The Apolipoprotein E Antagonistic Pleiotropy Hypothesis: Review and Recommendations // International Journal of Alzheimer's Disease. — 2011. — Т. 2011. — С. 1–12. — ISSN 2090-0252. — doi:10.4061/2011/726197.
  18. ↑ Reiman E.M., Webster J.A., Myers A.J., Hardy J., Dunckley T., Zismann V.L., Joshipura K.D., Pearson J.V., Hu-Lince D., Huentelman M.J., Craig D.W., Coon K.D., Liang W.S., Herbert R.H., Beach T., Rohrer K.C., Zhao A.S., Leung D., Bryden L., Marlowe L., Kaleem M., Mastroeni D., Grover A., Heward C.B., Ravid R., Rogers J., Hutton M.L., Melquist S., Petersen R.C., Alexander G.E., Caselli R.J., Kukull W., Papassotiropoulos A., Stephan D.A. GAB2 Alleles Modify Alzheimer's Risk in APOE varepsilon4 Carriers (неопр.). — 2007. — Т. 54, № 5. — С. 713—720. — doi:10.1016/j.neuron.2007.05.022. — PMID 17553421. Free full text (недоступная ссылка) Free PDF (недоступная ссылка) Genetic data in the public domain Архивировано 28 сентября 2007 года.
Источник — https://ru.wikipedia.org/ruwiki/w/index.php?title=Аполипопротеин_E&oldid=103570287