Ретросинтетический анализ

Ретросинтети́ческий ана́лиз — методологический подход в органической химии, предназначенный для планирования синтезов сложных органических соединений, разработанный американским химиком Элайасом Кори в середине 1960-х годов и введённый в практику в 1970-х. В основе метода лежит пошаговое упрощение структуры исходной молекулы вплоть до простых и доступных исходных соединений. Результатом анализа является схема химических реакций, позволяющих получить целевое соединение из выбранных в ходе анализа доступных реагентов. Методика комбинаторного перебора возможных вариантов упрощения скелета молекулы может быть осуществлена при помощи компьютеров, в связи с чем популяризация и развитие метода были тесно связаны с развитием вычислительных машин и компьютерного синтеза.

За разработку метода Кори был награждён Нобелевской премией по химии в 1990 году.

История

Автор ретросинтетического анализа Элайас Джеймс Кори в 2007 году

Ко второй половине ХХ века органическая химия накопила достаточно большой багаж известных реакций, которые позволяли создавать практически любой желаемый скелет молекулы и дополнить его функциональными группами до требуемого соединения. Однако планирование сколь-либо сложных синтезов осуществлялось эмпирическими методами, которые требовали от химика широкого кругозора, хорошего знания реакций и свойств реагентов, при этом упор делался на нахождение сходства структуры требуемой молекулы и каких-либо уже известных ранее соединений. Подобный подход не всегда позволял найти оптимальный путь по количеству стадий, правильно оценить конечный выход и выявить на начальных этапах наиболее перспективных предшественников. Типичным решением этого периода было составление нескольких возможных цепочек превращений на основе интуиции для одного целевого соединения и их последующий анализ. Цепочки превращения имели примерно следующий вид:

$A\longrightarrow B\longrightarrow C\longrightarrow D\longrightarrow TM$

, где A, B, C, D — различные предшественники, стрелочки ($\longrightarrow$) — химические реакции, а TM — целевое соединение.

На основе описанной выше идеи о том, чтобы ориентироваться на свойства функциональных групп и типичных структур (в первом приближении - без оглядки на какую-либо реакционную способность), без оглядки на особенности препаративной химии, и основываясь на идее об унификации синтезов, в 1960-х годах американский химик Элайас Кори смог разработать систематический подход к планированию синтеза, названный впоследствии ретросинтетическим анализом. Его новый подход делал упор на анализ, направленный в обратном направлении по отношению к синтезу; от целевого соединения — к прекурсорам. Схема анализа могла быть записана следующим образом:

$TM\Longrightarrow D\Longrightarrow C\Longrightarrow B\Longrightarrow A$

, где обозначения аналогичны приведённым выше, а стрелочки ($\Longrightarrow$) обозначали новое понятие, названное трансформом — мысленно проводимые реакции, обратные реакциям синтеза.

Помимо собственно стратегии анализа, также были разработаны связанные с ним методики и манипуляции с молекулярными структурами и определённые правила, позволяющие из результатов строить итоговую цепочку синтеза. Эта новая методология получила поддержку среди многих химиков в 1970-х годах, чему немало способствовали монографические работы Стюарта Уоррена (такие, как ), посвящённые её популяризации. За разработку ретросинтетического анализа Элайас Кори получил в 1990 году Нобелевскую премию в области химии.

Задачи метода и терминология

Основные термины метода:

• синтон — фрагмент исходной молекулы, более простой по структуре, из которого путём известных химических реакций может быть получена исходная молекула. Следует отметить, что синтон — это обобщённое представление соединения, структура которого преднамеренно не устанавливается точно. Например, в качестве синтона в некоторой реакции на определённой стадии может быть выбран карбанион, а уже в дальнейшем, при построении схемы синтеза, в зависимости от обстоятельств этот синтон может быть заменён на реальные реагенты, называемые синтетическими эквивалентами. Для карбаниона, химик может выбрать, для примера, реактив Гриньяра или литийорганическое соединение, которые в ходе реакции уже и образуют в целевом соединении требуемый карбанион;
• трансформ — понятие, обратное химической реакции, обратная трансформация сложной исходной молекулы к такому синтону, к которому можно путём применения этой химической реакции получить исходное соединение текущего шага анализа;

Основной задачей ретросинтетического анализа является нахождение таких разбиений скелета молекулы на синтоны, для которых возможно проведение реальных соединений путём химических реакций. Для сложных целевых соединений, помимо этого, в список задач входит также рассмотрение различных схем таких преобразований и выбор из них оптимальных с учётом доступности базовых соединений, количества и сложности химических реакций и других параметров.

Ход анализа

Анализ начинают с этапа рассмотрения целевой молекулы с целью установления наиболее вероятного предшественника (прекурсора), при этом рассматривается только последняя стадия синтеза, приводящая к целевому соединению. Такой этап называют ретросинтетической стадией. После определения такого соединения, называемого первым предшественником, анализ может быть продолжен, но на втором этапе в роли целевого соединения уже будет выступать этот полученный первый предшественник, а результатом станет другое соединение — второй предшественник, и так далее.

Литература

• Дядченко В. П. Планирование многостадийных синтезов // Органическая химия : в 4 частях / Реутов О. А., Курц А. Л., Бутин К. П. — 2-е, испр. — М. : БИНОМ. Лаборатория знаний, 2011. — Часть 4. — (Классический университетский учебник). — ISBN 978-5-9963-0461-5.
• Соколов В. И. Ретросинтетический анализ // Химическая энциклопедия : в 5 т. / Гл. ред. Н. С. Зефиров. — М.: Большая Российская энциклопедия, 1995. — Т. 4: Полимерные — Трипсин. — С. 260. — 639 с. — 40 000 экз. — ISBN 5-85270-039-8.
• Травень В. Ф. Органическая химия. — 4-е издание (электронное). — М.: Бином. Лаборатория знаний, 2015. — Т. 2. — 550 с.

Ссылки

• Дильман А. Д. Ретросинтетический анализ  (рус.). Большая Российская Энциклопедия. Министерство культуры Российской Федерации. Дата обращения: 3 апреля 2019.
• Дядченко В. П. Стратегия органического синтеза. Основы ретросинтетического анализа  (рус.). youtube.com. teach-in. Дата обращения: 5 апреля 2019.