Прегабалин: различия между версиями

Материал из Википедии — свободной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
Интерактивная навигация по истории
(Показать все непатрулированные изменения)
[непроверенная версия][непроверенная версия]
← Предыдущая правкаСледующая правка →
Содержимое удалено Содержимое добавлено
ВизуальныйВики-текст
м откат правок 2.93.79.122 (обс) к версии 176.108.150.67
Нет описания правки
Строка 32: Строка 32:
Входит в [[Перечень ЖНВЛС|перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов]].
Входит в [[Перечень ЖНВЛС|перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов]].


==Фармакология==
==Фармакологическое действие==
Противоэпилептическое средство; связывается с дополнительной субъединицей (α2δ) потенциалзависимых кальциевых каналов в [[центральная нервная система|центральной нервной системе]], что способствует проявлению анальгезирующего и противосудорожного действия. Уменьшение частоты [[судороги|судорог]] начинается в течение первой недели.


===Фармакодинамика===
⚫
==Фармакокинетика==
Как и [[габапентин]], прегабалин связывается с α<sub>2</sub>δ-субъединицей кальциевых каналов в центральной нервной системе. Прегабалин снижает высвобождение таких нейромедиаторов, как глутамат, норадреналин, [[Вещество Р|вещества P]] и кокальцигенина (пептида, связанного с геном кальцитонина). Однако, в отличие от других [[Транквилизаторы|анксиолитиков]], (в частности, [[Бензодиазепины|препаратов бензодиазепинового ряда]]), которые оказывают свой эффект, связываясь с [[Рецептор ГАМК-A|ГАМК<sub>А</sub>]], [[Рецептор ГАМК-B|ГАМК<sub>B</sub>]] и бензодиазепиновыми рецепторами, прегабалин не связывается с этими рецепторами, не затрагивает ГАМКергическую систему и не влияет на метаболизм ГАМК (Pfizer Inc., 2006).<ref name="NCBI">{{cite journal | pmid = 19300556 | year = 2007 | last1 = Strawn | first1 = JR | last2 = Geracioti Jr | first2 = TD | title = The treatment of generalized anxiety disorder with pregabalin, an atypical anxiolytic | volume = 3 | issue = 2 | pages = 237–43 | pmc = 2654629 | journal = Neuropsychiatric disease and treatment | doi = 10.2147/nedt.2007.3.2.237}}</ref> Уменьшение частоты [[судороги|судорог]] начинается в течение первой недели.
Всасывание [[натощак]] — быстрое, уменьшается при приеме пищи. [[Биодоступность]] — около 90%, не зависит от дозы. [[TCmax]] — 1 ч (при однократном и повторном применении). [[TCss]] (при повторном применении) — 24–48 ч. Прием пищи снижает Cmax на 25–30%, а TCmax увеличивается до 2,5 ч. Объем распределения — 0,56 л/кг. [[Фармакокинетика]] в диапазоне рекомендуемых суточных доз имеет линейный характер; межиндивидуальная [[вариабельность]] менее 20%; при повторном применении фармакокинетика предсказуема на основании данных однократной дозы. Не связывается с [[альбумины|белками плазмы]], практически не подвергается [[метаболизм]]у (основной [[метаболит]] — ''N''-метилированное производное прегабалина). Не отмечено признаков [[рацемат|рацемизации]] ''S''-[[энантиомер]]а прегабалина в ''R''-энантиомер. Плазменный и почечный [[Клиренс (медицина)|клиренс]] прямо пропорциональны [[Клиренс креатинина|клиренсу креатинина]]. После 4-часового сеанса [[гемодиализ]]а концентрация лекарственного средства в [[плазма крови|плазме]] снижается на 50%. Клиренс лекарственного средства у пациентов старше 65 лет снижается, что отражает возрастное снижение клиренса креатинина. {{T1/2}} — 6,3 ч. Выводится [[Почка (анатомия)|почками]] в неизмененном виде (98%) и в виде ''N''-метилированного производного прегабалина (0,9%).


⚫
===Фармакокинетика===
== Показания ==
Параметры фармакокинетики прегабалина в равновесном состоянии у здоровых добровольев, у больных эпилепсией, получавших противоэпилептическую терапию, и у больных пациентов, получавших прегабалин по поводу хронических болевых синдромов, были аналогичны.
* лечение [[Нейропатическая боль|нейропатической боли у взрослых]];

* как один из компонентов политерапии [[эпилепсия |эпилепсии]] у взрослых с парциальными судорожными приступами со вторичной генерализацией или без неё;
'''Всасывание.''' Прегабалин быстро всасывается при пероральном введении натощак, пиковая концентрация в плазме (C<sub>max</sub>) определяется через ~1 час (как после однократного, так и после многократного приеменения). Пероральная биодоступность больше или примерно равна 90&nbsp;% и не зависит от принятой дозы. При повторном применении равновесная концентрация (C<sub>ss</sub>) препарата достигается через 24–48 часов. При одновременном приёме пищи скорость всасывания прегабалина снижается, при этом происходит снижение C<sub>max</sub> примерно на 25–30&nbsp;%, время достижения максимальной концентрации (TC<sub>max</sub>) увеличивается приблизительно до 2,5&nbsp;часов. Однако, приём прегабалина вместе с едой не оказывает клинически значимого эффекта на общую степень его всасывания.<ref name="emea-spc">{{cite web|title=Summary of product characteristics |url=http://www.emea.europa.eu/humandocs/PDFs/EPAR/lyrica/emea-combined-h546en.pdf|date=19 August 2009|publisher=European Medicines Agency|accessdate=8 September 2009}}{{dead link|date=January 2013}}</ref>
* лечение [[Генерализованное тревожное расстройство|генерализованного тревожного расстройства]] у взрослых;

* лечение [[Фибромиалгия|фибромиалгии]] у взрослых.
'''Распределение.''' У мышей, крыс и обезьян прегабалин легко проникал через [[гемато-энцефалический барьер]]. На опытах, проведённых на крысах было показано, что прегабалин проникает через гемато-плацентарный барьер у крыс и обнаруживается в молоке в период лактации. У людей кажущийся (условный) объём распределения (V<sub>d</sub>) прегабалина при пероральном применении составляет приблизительно 0,56&nbsp;л/кг, при этом прегабалин не связывается или практически не связывается с белками плазмы.<ref name="emea-spc" />

'''Метаболизм.''' У человека прегабалин подвергается крайне незначительному метаболизму.<ref name="ADTPD">{{cite book |title=Antiepileptic Drugs to Treat Psychiatric Disorders |editor-first=Susan L. |editor-last=McElroy |editor2-first=Paul E. |editor2-last=Keck |editor3-first=Robert M. |editor3-last=Post |publisher=INFRMA-HC |year=2008 |isbn=978-0-8493-8259-8 |page=370 }}</ref> После введения радиоактивно меченого прегабалина примерно 98&nbsp;% радиоактивной метки выводилось с мочой в виде неизменённого препарата. Основным метаболитом является ''N''-метилпрегабалин, доля его составляет около 0,9&nbsp;% от дозы.<ref name="emea-spc" /> Прегабалин, являясь [[Энантиомеры|''S''-энантиомером]], не рацемизуется в организме в ''R''-энантиомер.

'''Выведение.''' Прегабалин выводится из системного кровотока в основном путём почечной экскреции.<ref name="emea-spc" /> Средний период полувыведения (T<sub>1/2</sub>) — 6,3 часа.<ref name="Pregabalin">{{cite web|title=Pregabalin|url=http://0-www.thomsonhc.com.wildpac.wne.edu/micromedex2/librarian/ND_T/evidencexpert/ND_PR/evidencexpert/CS/466E28/ND_AppProduct/evidencexpert/DUPLICATIONSHIELDSYNC/896A9E/ND_PG/evidencexpert/ND_B/evidencexpert/ND_P/evidencexpert/PFActionId/evidencexpert.DisplayDrugpointDocument?docId=928422&contentSetId=100&title=Pregabalin&servicesTitle=Pregabalin&topicId=administrationMonitoringSection&subtopicId=null|work=DRUGDEX|publisher=Micromedex|accessdate=18 October 2012}}</ref> Клиренс прегабалина составляет 73 мл/мин.

'''Линейность/нелинейность.''' Фармакокинетика прегабалина является линейной на всём диапазоне рекомендованных суточных доз. Межсубъектная фармакокинетическая вариабельность для прегабалина является низкой (20&nbsp;%). Фармакокинетика многоразовых доз прогнозируема на основании разового исследования. Нет необходимости в регулярном мониторировании концентрации прегабалина.

====Фармакокинетика у отдельных групп пациентов====

'''Пол.''' Результаты клинических испытаний свидетельствуют об отсутствии клинически значимого влияния пола на концентрацию прегабалина в плазме крови.

'''Нарушение функции почек.''' Клиренс прегабалина прямо пропорционален клиренсу креатинина. Кроме того, прегабалин эффективно выводится из плазмы при гемодиализе (после 4-часового сеанса гемодиализа концентрации прегабалина в плазме крови снижаются приблизительно на 50&nbsp;%). Поскольку выделение почками является основным путем выведения препарата, пациентам с нарушением функции почек необходимо снижать дозу препарата, а после гемодиализа — принимать дополнительную дозу.

'''Нарушение функции печени.''' Специальные фармакокинетические исследования при участии пациентов с нарушением печеночных функций не проводились. Поскольку прегабалин не подвергается существенному метаболизму, выводясь преимущественно в виде неизмененного препарата с мочой, то маловероятно, чтобы нарушение функции печени могло влиять на концентрацию прегабалина в плазме крови.

'''Пожилые пациенты (старше 65 лет).''' Снижение клиренса прегабалина после перорального применения коррелирует со снижением клиренса креатинина, связанного с увеличением возраста. Для пациентов с возрастозависимым нарушением функции почек может понадобиться снижение дозы прегабалина.

==Показания к применению==
В США прегабалин был одобрен:
*к применению в качестве дополнительной терапии эпилепсии у взрослых с парциальными судорожными припадками, (сопровождающимися или не сопровождающимися вторичной генерализацией),
*для лечения у взрослых:
**постгерпетической невралгии,
**нейропатической боли, связанной с повреждением спинного мозга,
**диабетической периферической нейропатии;
**фибромиалгии.<ref name = "Off-label">{{cite web | url = http://www.stopmedicarefraud.gov/pfizerfactsheet.html | title = Pfizer to pay $2.3 billion to resolve criminal and civil health care liability relating to fraudulent marketing and the payment of kickbacks | publisher = Stop Medicare Fraud, US Dept of Health & Human Svc, and of Justice | accessdate = 2012-07-04}}</ref>

В Российской Федерации и Евросоюзе прегабалин также одобрен для лечения генерализованного тревожного расстройства у взрослых.

Также прегабалин может быть назначен [[офф-лейбл]] для лечения:
*других видов хронической боли, в том числе нейропатического генеза;
*мигрени;
*периоперативной боли.<ref name = "Off-label" />

Не существует достаточно данных утверждать, что прегабалин может использоваться при всех видах нейропатической боли; так, например, его эффективность при ВИЧ-ассоциированной нейропатии не была подтверждена.<ref>{{cite journal |last=Simpson |first=David M. |title=Pregabalin for painful HIV neuropathy: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial |journal=Neurology |volume=74 |issue=5 |pages=413–420 |year=2010 |month=February |pmid=20124207 |doi=10.1212/WNL.0b013e3181ccc6ef |url= |pmc=2816006 |last2=Schifitto |first2=G. |last3=Clifford |first3=D.B. |display-authors=3 |last4=Murphy |first4=T.K. |last5=Durso-De Cruz |first5=E. |last6=Glue |first6=P. |last7=Whalen |first7=E. |last8=Emir |first8=B. |last9=Scott |first9=G. N. }}</ref>


==Противопоказания==
==Противопоказания==
* Гиперчувствительность к прегабалину или любому другому компоненту препарата.
[[Гиперчувствительность]], детский возраст (до 17 лет), период [[лактация|лактации]]; для лекарственных форм, содержащих [[лактоза|лактозу]] — непереносимость [[галактоза|галактозы]], [[лактазная недостаточность Лапа]], нарушение всасывания [[глюкоза|глюкозы]]/галактозы.
* Редкие наследственные заболевания, в т. ч. непереносимость галактозы ([[галактоземия]]), [[Непереносимость лактозы|недостаточность лактазы]], нарушение всасывания глюкозы/галактозы и др.
* Детский и подростковый возраст до 17 лет включительно (в связи с отсутствием данных по применению).


===C осторожностью===
===C осторожностью===
[[Почечная недостаточность]], [[сахарный диабет]], [[беременность]]. Болезни печени.
* [[Почечная недостаточность]]
* [[Сахарный диабет]]
* [[Беременность]]
* Заболевания печени.

===Применение при беременности===
[[Управление по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств|FDA]] присвоило прегабалину категорию C (тератогенное действие препарата было выявлено у животных, но контролируемых клинических испытаний на беременных женщинах не проводилось). Исследования на животных выявили увеличение частоты структурных аномалий и других проявлений эмбриотоксичности включая внутриутробную гибель плода, замедление роста и/или развития, поражение нервной и репродуктивной систем плода. Исследования также показали, что прегабалин проникает через гемато-плацентарный барьер и повышает риск повреждения мужской фертильности. На данный момент не имеется данных о применении препарата при беременности, поэтому он должен назначаться только при отсутствии альтернативного вида лечения и при условии, что польза от применения прегабалина превышает риск.<ref>{{cite web |url=http://drugsdb.eu/drug.php?d=Pregabalin&m=Southeast%20Medical%20Solutions%20Rx%20Llc&id=82ea6330-e914-4741-b642-e42203b92d17.xml |title=Pregabalin, Prescription Marketed Drugs|publisher=Drugs Database |accessdate=2012-01-22 }}</ref> Кормление грудью во время приёма прегабалина также не рекомендуется, т. к. в исследованиях на крысах препарат проникал в грудное молоко при лактации.<ref name="Pregabalin"/>


==Режим дозирования==
==Режим дозирования==
Строка 69: Строка 111:
'''Побочные эффекты при постмаркетинговом наблюдении:''' со стороны нервной системы — [[головная боль]]. Со стороны пищеварительной системы: редко — отек языка, тошнота. Со стороны кожных покровов: редко — отек лица.
'''Побочные эффекты при постмаркетинговом наблюдении:''' со стороны нервной системы — [[головная боль]]. Со стороны пищеварительной системы: редко — отек языка, тошнота. Со стороны кожных покровов: редко — отек лица.


===Синдром отмены===
⚫
===Передозировка===
Как и при приёме большинства лекарств, влияющих на ЦНС, при резкой отмене прегабалина (особенно после его долгосрочного применения в высоких дозах) может развиваться синдром отмены. При эпилепсии он может выражаться в увеличении частоты, силы судорог и/или их возобновлении. Другие симптомы включают головную боль, бессонницу, головокружение, диспептические расстройства (тошнота, диарея), гриппоподобный синдром, депрессию и потливость. В связи с этим при окончании лечения рекомендуется плавное понижение дозировки.
'''Лечение:''' [[промывание желудка]], симптоматическая терапия, [[гемодиализ]].

⚫
==Передозировка==
У нескольких пациентов с хронической болезнью почек развился миоклонус, вероятно, как результат постепенной кумуляции прегабалина в организме. Острое отравление прегабалином может проявляться сонливостью, тахикардией и гипертонусом. Плазменные и сывороточные концентрации прегабалина могут быть измерены для подтверждения диагноза отравления прегабалином.<ref>{{cite journal |last=Murphy |first=N.G. |last2=Mosher |first2=L. |title=Severe myoclonus from pregabalin (Lyrica) due to chronic renal insufficiency |journal=Clinical Toxicology |volume=46 |page=594 |year=2008}}</ref><ref>{{cite journal |last=Yoo |first=Lawrence |last2=Matalon |first2=Daniel |last3=Hoffman |first3=Robert S. |last4=Goldfarb |first4=David S. |title=Treatment of pregabalin toxicity by hemodialysis in a patient with kidney failure |journal= American Journal of Kidney Diseases |volume=54 |pages=1127–30 |year=2009 |doi=10.1053/j.ajkd.2009.04.014 |pmid=19493601 |issue=6}}</ref><ref>{{cite book |last=Baselt |first=Randall C. |title=Disposition of Toxic Drugs and Chemicals in Man |edition=8th |publisher=Biomedical Publications |year=2008 |isbn=978-0-9626523-7-0 |pages=1296–1297 }}</ref>

При приёме чрезмерных доз препарата (до 15 граммов) других (не описанных выше) нежелательных реакций не регистрировалось. В ходе постмаркетингового исследования наиболее частыми нежелательными явлениями, сопровождавшими передозировку прегабалином, были:
*аффективные расстройства (в том числе депрессия);
*сонливость и спутанность сознания;
*беспокойство.


==Особые указания==
==Особые указания==
При [[сахарный диабет|сахарном диабете]] (в случае увеличения массы тела на фоне прегабалина) необходима коррекция доз гипогликемических лекарственных средств. Лечение может сопровождаться головокружением, сонливостью, которые повышают риск травм у пожилых пациентов. Сведений о возможности отмены др. противосудорожных лекарственных средств и целесообразности монотерапии прегабалином недостаточно. При [[беременность|беременности]] применяют только в том случае, если предполагаемая польза для матери превышает риск для плода. В период лечения женщины репродуктивного возраста должны пользоваться надежными методами [[контрацепция|контрацепции]]. В период лечения необходимо воздерживаться от вождения автотранспорта и занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.
* При [[сахарный диабет|сахарном диабете]] (в случае увеличения массы тела на фоне прегабалина) необходима коррекция доз гипогликемических лекарственных средств.
* Лечение может сопровождаться головокружением, сонливостью, которые повышают риск травм у пожилых пациентов.
* Сведений о возможности отмены других противосудорожных лекарственных средств при лечении эпилепсии и целесообразности монотерапии прегабалином недостаточно.
* При [[беременность|беременности]] применяют только в том случае, если предполагаемая польза для матери превышает риск для плода.
* В период лечения женщины репродуктивного возраста должны пользоваться надежными методами [[контрацепция|контрацепции]].
* В период лечения необходимо воздерживаться от вождения автотранспорта и занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.
* Противоэпилептические препараты, включая прегабалин, могут повышать риск возникновения суицидальных мыслей или поведения. Пациентов следует тщательно наблюдать на предмет возникновения/ухудшения депрессии, появления суицидальных мыслей или поведения.

==Злоупотребление==
Имеются сообщения о случаях развития зависимости при применении прегабалина. В связи с зарегистрированными единичными случаями бесконтрольного применения прегабалина, его необходимо с осторожностью назначать пациентам с лекарственной зависимостью в анамнезе.

В США прегабалин входит в Список V «Акта о контролируемых веществах», в котором классифицируется как депрессант ЦНС. Считается, что потенциал злоупотребления прегабалином выражен меньше, чем потенциал злоупотребления бензодиазепинами, учитывая также то, что эйфоригенный эффект прегабалина исчезает при его длительном применении.<ref name="Chalabianloo">{{cite journal |last=Chalabianloo |first=F |coauthors=Schjøtt J | title=Pregabalin and its potential for abuse |journal=Journal of the Norwegian Medical Association |volume=129 |issue=3 |pages=186–187 |month=January |year=2009 | url=http://www.tidsskriftet.no/index.php?vp_SEKS_ID=1797598 |pmid=19180163 |doi=10.4045/tidsskr.08.0047 }}</ref>

В 2011 году в Грузии препарат «Лирика<sup>®</sup>» из-за частых случаев злоупотребления был приравнен к наркотикам и изъят из свободного оборота, его ввоз строго санкционируется.<ref>{{cite web | url = http://newsgeorgia.ru/georgia/20110616/214002508.html | title = Минздрав Грузии запретил свободную продажу ряда медикаментов. | accessdate = 2013-03-12}}</ref>

В Российской Федерации по состоянию на август 2013 года прегабалин не входит в [[перечень наркотических средств]].


==Взаимодействие==
==Взаимодействие==
Не выявлено фармакокинетического взаимодействия с [[фенитоин]]ом, [[карбамазепин]]ом, [[вальпроевая кислота|вальпроевой кислотой]], [[ламотриджин]]ом, [[габапентин]]ом, [[лоразепам]]ом, [[оксикодон]]ом, [[этанол]]ом. Пероральные гипогликемические лекарственные средства, [[диуретики]], [[инсулин]], [[фенобарбитал]], [[тиагабин]], [[топирамат]] не оказывают влияния на клиренс прегабалина. При применении [[пероральные контрацептивы|пероральных контрацептивов]], содержащих [[норэтистерон]] и/или [[этинилэстрадиол]], одновременно с прегабалином фармакокинетика обоих лекарственных средств не менялась. Повторное применение с оксикодоном, лоразепамом, этанолом не оказывало клинически значимого влияния на дыхание. Прегабалин, вероятно, усиливает нарушения когнитивной и двигательной функций, вызванные оксикодоном. Прегабалин может усиливать эффекты этанола и лоразепама.
Никаких фармакокинетических межлекарственных взаимодействий не было выявлено ''in vivo.'' Не выявлено фармакокинетического взаимодействия с [[фенитоин]]ом, [[карбамазепин]]ом, [[вальпроевая кислота|вальпроевой кислотой]], [[ламотриджин]]ом, [[габапентин]]ом, [[лоразепам]]ом, [[оксикодон]]ом, [[этанол]]ом. Пероральные гипогликемические лекарственные средства, [[диуретики]], [[инсулин]], [[фенобарбитал]], [[тиагабин]], [[топирамат]] не оказывают влияния на клиренс прегабалина. При применении [[пероральные контрацептивы|пероральных контрацептивов]], содержащих [[норэтистерон]] и/или [[этинилэстрадиол]], одновременно с прегабалином фармакокинетика обоих лекарственных средств не менялась. Имеется возможное взаимодействие с опиоидами (прегабалин проявляет свойства синергиста с опиоидами при применении последних в низких дозах), бензодиазепинами, барбитуратами, этанолом (алкоголем) и другими веществами и лекарственными средствами, которые угнетают ЦНС.<ref name="LyricaPI" /> Также не исключается риск развития реакции гиперчувствительности к прегабалину или другим компонентам капсул.<ref>{{cite web|title=Pregabalin|url=http://0-www.thomsonhc.com.wildpac.wne.edu/micromedex2/librarian/ND_T/evidencexpert/ND_PR/evidencexpert/CS/34439B/ND_AppProduct/evidencexpert/DUPLICATIONSHIELDSYNC/E422F6/ND_PG/evidencexpert/ND_B/evidencexpert/ND_P/evidencexpert/PFActionId/evidencexpert.DisplayDrugdexDocument?docId=2279&contentSetId=31&title=Pregabalin&servicesTitle=Pregabalin&topicId=cautionsSection&subtopicId=contraindicationsSection|work=DRUGDEX|publisher=Micromedex|accessdate=18 October 2012}}</ref>
Повторное применение с оксикодоном, лоразепамом, этанолом не оказывало клинически значимого влияния на дыхание. Прегабалин, вероятно, усиливает нарушения когнитивной и двигательной функций, вызванные оксикодоном. Прегабалин может усиливать эффекты этанола и лоразепама.

==Токсичность==
В исследованиях фармакологической безопасности на животных прегабалин хорошо переносился при введении в клинически значимых дозах. В исследованиях токсичности на крысах и обезьянах наблюдалось влияние на ЦНС, включая гипо-, гиперактивность и [[атаксия|атаксию]]. Рост частоты развития атрофии сетчатки отмечали, как правило, у старых крыс-альбиносов после продолжительного введения прегабалина в дозах, которые в ≥5 раз превышали средний показатель экспозиции у человека при применении максимально рекомендованных клинических доз.

'''Тератогенность.''' Прегабалин не проявлял тератогенности у мышей, крыс и кроликов. Фетальная токсичность у крыс и кроликов наблюдалась только при экспозициях, которые значительно выше экспозиции у человека. В исследовании пре- и постнатальной токсичности прегабалин служил причиной токсического влияния на развитие потомства крыс при применении в дозах, более чем в 2 раза превышающих максимально рекомендованную экспозицию у человека.

'''Фертильность.''' Нет клинических данных о влиянии прегабалина на женскую фертильность. В клиническом исследовании для оценки влияния прегабалина на подвижность сперматозоидов здоровым мужчинам давали прегабалин в дозе 600 мг/сут. После 3 месяцев лечения не возникло никаких эффектов, которые влияли бы на подвижность сперматозоидов. Исследование фертильности у самок крыс показало неблагоприятные репродуктивные эффекты. Исследование фертильности у самцов крыс показало неблагоприятные репродуктивные эффекты и эффекты развития. Клиническая значимость этих данных неизвестна.

'''Мутагенность.''' По результатам анализов ''in vitro'' и ''in vivo'' прегабалин не является генотоксичным.

'''Канцерогенность.''' Двухлетнее изучение канцерогенности прегабалина проводилось на крысах и мышах. Развития опухолей не наблюдалось у крыс при введении препарата в дозах, которые в 24 раза превышали среднюю экспозицию у человека при применении максимально рекомендованной клинической дозы (600 мг/сут). У мышей не наблюдалось повышения частоты развития опухолей при экспозициях, подобных средней экспозиции у человека, но при более высоких дозах наблюдался рост частоты развития гемангиосаркомы. Негенотоксичный механизм развития прегабалин-индуцированной опухоли у мышей включал изменения тромбоцитов и соответствующую пролиферацию клеток эндотелия. Согласно результатам краткосрочных исследований и ограниченных данных долгосрочных исследований такие изменения тромбоцитов не наблюдались у крыс или у человека. Нет доказательств, чтобы предположить связанный с этим риск для человека. У молодых крыс типы токсичности качественно не отличались от отмечаемых у взрослых животных; хотя молодые крысы более чувствительны. По терапевтическим экспозициям наблюдались клинические признаки гиперактивности ЦНС, [[бруксизм]]а и некоторые изменения развития (временное угнетение увеличения массы тела). Влияние на период эструса выявлено при дозах, в 5 раз превышающих терапевтическую экспозицию у человека. Нейроповеденческие и конгитивные эффекты наблюдались у молодых крыс через 1–2 неделю после экспозиции, которая в 2 (реакция на акустический раздражитель) или 5 раз (способность к обучению/память) превышала терапевтическую экспозицию у человека. Снижение ответа на акустический раздражитель отмечалось у молодых крыс через 1–2 недели после введения доз, превышающих в 2 раза терапевтические для человека. Через 9 недель этого явления не наблюдалось.


==Ссылки==
==Ссылки==

Версия от 13:22, 23 августа 2013

Прегабалин
Pregabalin
Изображение химической структуры
Химическое соединение
ИЮПАК (S)-3-(аминометил)-5-метилгексановая кислота
Брутто-формула C8H17NO2
Молярная масса 159,23 г/моль
CAS 148553-50-8
PubChem 5486971
DrugBank APRD01198
Состав
Классификация
АТХ N03AX16
Фармакокинетика
Биодоступн. ≥90%
Связывание с белками плазмы Не связывается
Метаболизм Незначительный
Период полувывед. 5–6,5 часов
Экскреция Почечная
Лекарственные формы
капсулы
Способы введения
Перорально
Другие названия
Лирика®
Логотип Викисклада Медиафайлы на Викискладе

Прегабалин — торговое название Лирика, лекарственное средство, относящееся к классу антиконвульсантов, является производным гамма-аминомасляной кислоты.

Входит в перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов.

Фармакология

Фармакодинамика

Как и габапентин, прегабалин связывается с α2δ-субъединицей кальциевых каналов в центральной нервной системе. Прегабалин снижает высвобождение таких нейромедиаторов, как глутамат, норадреналин, вещества P и кокальцигенина (пептида, связанного с геном кальцитонина). Однако, в отличие от других анксиолитиков, (в частности, препаратов бензодиазепинового ряда), которые оказывают свой эффект, связываясь с ГАМКА, ГАМКB и бензодиазепиновыми рецепторами, прегабалин не связывается с этими рецепторами, не затрагивает ГАМКергическую систему и не влияет на метаболизм ГАМК (Pfizer Inc., 2006).[1] Уменьшение частоты судорог начинается в течение первой недели.

Фармакокинетика

Параметры фармакокинетики прегабалина в равновесном состоянии у здоровых добровольев, у больных эпилепсией, получавших противоэпилептическую терапию, и у больных пациентов, получавших прегабалин по поводу хронических болевых синдромов, были аналогичны.

Всасывание. Прегабалин быстро всасывается при пероральном введении натощак, пиковая концентрация в плазме (Cmax) определяется через ~1 час (как после однократного, так и после многократного приеменения). Пероральная биодоступность больше или примерно равна 90 % и не зависит от принятой дозы. При повторном применении равновесная концентрация (Css) препарата достигается через 24–48 часов. При одновременном приёме пищи скорость всасывания прегабалина снижается, при этом происходит снижение Cmax примерно на 25–30 %, время достижения максимальной концентрации (TCmax) увеличивается приблизительно до 2,5 часов. Однако, приём прегабалина вместе с едой не оказывает клинически значимого эффекта на общую степень его всасывания.[2]

Распределение. У мышей, крыс и обезьян прегабалин легко проникал через гемато-энцефалический барьер. На опытах, проведённых на крысах было показано, что прегабалин проникает через гемато-плацентарный барьер у крыс и обнаруживается в молоке в период лактации. У людей кажущийся (условный) объём распределения (Vd) прегабалина при пероральном применении составляет приблизительно 0,56 л/кг, при этом прегабалин не связывается или практически не связывается с белками плазмы.[2]

Метаболизм. У человека прегабалин подвергается крайне незначительному метаболизму.[3] После введения радиоактивно меченого прегабалина примерно 98 % радиоактивной метки выводилось с мочой в виде неизменённого препарата. Основным метаболитом является N-метилпрегабалин, доля его составляет около 0,9 % от дозы.[2] Прегабалин, являясь S-энантиомером, не рацемизуется в организме в R-энантиомер.

Выведение. Прегабалин выводится из системного кровотока в основном путём почечной экскреции.[2] Средний период полувыведения (T1/2) — 6,3 часа.[4] Клиренс прегабалина составляет 73 мл/мин.

Линейность/нелинейность. Фармакокинетика прегабалина является линейной на всём диапазоне рекомендованных суточных доз. Межсубъектная фармакокинетическая вариабельность для прегабалина является низкой (20 %). Фармакокинетика многоразовых доз прогнозируема на основании разового исследования. Нет необходимости в регулярном мониторировании концентрации прегабалина.

Фармакокинетика у отдельных групп пациентов

Пол. Результаты клинических испытаний свидетельствуют об отсутствии клинически значимого влияния пола на концентрацию прегабалина в плазме крови.

Нарушение функции почек. Клиренс прегабалина прямо пропорционален клиренсу креатинина. Кроме того, прегабалин эффективно выводится из плазмы при гемодиализе (после 4-часового сеанса гемодиализа концентрации прегабалина в плазме крови снижаются приблизительно на 50 %). Поскольку выделение почками является основным путем выведения препарата, пациентам с нарушением функции почек необходимо снижать дозу препарата, а после гемодиализа — принимать дополнительную дозу.

Нарушение функции печени. Специальные фармакокинетические исследования при участии пациентов с нарушением печеночных функций не проводились. Поскольку прегабалин не подвергается существенному метаболизму, выводясь преимущественно в виде неизмененного препарата с мочой, то маловероятно, чтобы нарушение функции печени могло влиять на концентрацию прегабалина в плазме крови.

Пожилые пациенты (старше 65 лет). Снижение клиренса прегабалина после перорального применения коррелирует со снижением клиренса креатинина, связанного с увеличением возраста. Для пациентов с возрастозависимым нарушением функции почек может понадобиться снижение дозы прегабалина.

Показания к применению

В США прегабалин был одобрен:

  • к применению в качестве дополнительной терапии эпилепсии у взрослых с парциальными судорожными припадками, (сопровождающимися или не сопровождающимися вторичной генерализацией),
  • для лечения у взрослых:
    • постгерпетической невралгии,
    • нейропатической боли, связанной с повреждением спинного мозга,
    • диабетической периферической нейропатии;
    • фибромиалгии.[5]

В Российской Федерации и Евросоюзе прегабалин также одобрен для лечения генерализованного тревожного расстройства у взрослых.

Также прегабалин может быть назначен офф-лейбл для лечения:

  • других видов хронической боли, в том числе нейропатического генеза;
  • мигрени;
  • периоперативной боли.[5]

Не существует достаточно данных утверждать, что прегабалин может использоваться при всех видах нейропатической боли; так, например, его эффективность при ВИЧ-ассоциированной нейропатии не была подтверждена.[6]

Противопоказания

  • Гиперчувствительность к прегабалину или любому другому компоненту препарата.
  • Редкие наследственные заболевания, в т. ч. непереносимость галактозы (галактоземия), недостаточность лактазы, нарушение всасывания глюкозы/галактозы и др.
  • Детский и подростковый возраст до 17 лет включительно (в связи с отсутствием данных по применению).

C осторожностью

Применение при беременности

FDA присвоило прегабалину категорию C (тератогенное действие препарата было выявлено у животных, но контролируемых клинических испытаний на беременных женщинах не проводилось). Исследования на животных выявили увеличение частоты структурных аномалий и других проявлений эмбриотоксичности включая внутриутробную гибель плода, замедление роста и/или развития, поражение нервной и репродуктивной систем плода. Исследования также показали, что прегабалин проникает через гемато-плацентарный барьер и повышает риск повреждения мужской фертильности. На данный момент не имеется данных о применении препарата при беременности, поэтому он должен назначаться только при отсутствии альтернативного вида лечения и при условии, что польза от применения прегабалина превышает риск.[7] Кормление грудью во время приёма прегабалина также не рекомендуется, т. к. в исследованиях на крысах препарат проникал в грудное молоко при лактации.[4]

Режим дозирования

Внутрь, независимо от приема пищи, суточная доза — 150–600 мг, разделенная на 2–3 приема. Нейропатическая боль: начальная доза — 150 мг/сут; в зависимости от достигнутого эффекта и переносимости через 3–7 дней дозу увеличивают до 300 мг/сут, при необходимости еще через 7 дней — до максимальной дозы 600 мг/сут. При эпилепсии: начальная доза — 150 мг/сут; в зависимости от достигнутого эффекта и переносимости через 7 дней дозу увеличивают до 300 мг/сут, через 7 дней — до максимальной дозы 600 мг/сут. При почечной недостаточности суточную дозу подбирают с учетом клиренса креатинина: при клиренсе креатинина 60 мл/мин и более начальная доза — 150 мг/сут, максимальная — 600 мг/сут, кратность приема — 2–3 раза; при клиренсе креатинина 30–60 мл/мин начальная доза — 75 мг/сут, максимальная — 300 мг/сут, кратность приема 2–3 раза; при клиренсе креатинина 15–30 мл/мин начальная доза — 25–50 мг/сут, максимальная — 150 мг/сут, кратность приема 1–2 раза; при клиренсе креатинина менее 15 мл/мин начальная доза — 25 мг/сут, максимальная доза — 75 мг/сут, кратность приема — 1 раз. При гемодиализе, после каждого 4-часового сеанса, назначают дополнительную начальную дозу — 25 мг/сут, максимально — 100 мг/сут однократно. Пациентам старше 65 лет может потребоваться снижение дозы в связи со снижением функции почек. Лечение прекращают постепенно минимум в течение 1 недели. При фибромиалгии суточная доза составляет от 300 до 600 мг.

Побочные эффекты

Частота: очень частые (более 1/10), частые (более 1/100 и менее 1/10), нечастые (более 1/1 000 и менее 1/100), редкие (менее 1/1000).

Со стороны нервной системы: очень частые — головокружение, сонливость; частые — атаксия, нарушение концентрации внимания, координации, ухудшение памяти, тремор, дизартрия, парестезия, эйфория, спутанность сознания, снижение либидо, раздражительность; нечастые — когнитивные расстройства, гипестезия, нарушение полей зрения, нистагм, дизартрия, миоклонические судороги, ослабление рефлексов, дискинезия, психомоторная гиперактивность, головокружение в вертикальном положении, гиперстезия, потеря вкусовых ощущений, ощущение жжения на слизистых оболочках и коже, интенционный тремор, ступор, обморок, деперсонализация, аноргазмия, беспокойство, депрессия, ажитация, лабильность настроения, усиление бессонницы, подавленное настроение, трудности в подборе слов, галлюцинации, необычные сновидения, повышение либидо, панические атаки, апатия; редко — гипокинез, паросмия, писчий спазм, растормаживание, приподнятое настроение.
Со стороны органов чувств: частые — нечеткость зрительного восприятия, диплопия; нечастые — снижение остроты зрения, боль в глазах, астенопия, сухость слизистой оболочки глаз, отечность глаз, повышенное слезотечение; редкие — мелькание искр перед глазами, раздражение глаз, мидриаз, осциллопсия (субъективное ощущение колебания рассматриваемых предметов), нарушение восприятия глубины зрения, утрата периферического зрения, косоглазие, усиление яркости зрительного восприятия, гиперакузия.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечастые — тахикардия, «приливы»; редкие — AV блокада I ст., синусовая тахикардия, синусовые аритмии, синусовая брадикардия, снижение или повышение артериального давления, похолодание конечностей.
Со стороны дыхательной системы: нечастые — одышка, сухость слизистой оболочки полости носа; редкие — назофарингит, кашель, заложенность носа, носовое кровотечение, ринит, храп, чувство «стеснения» в глотке.
Со стороны пищеварительной системы: частые — сухость во рту, повышение аппетита, рвота, запор, метеоризм; нечастые — гиперсаливация, гастроэзофагеальный рефлюкс, снижение чувствительности в полости рта, анорексия; редкие — асцит, дисфагия, панкреатит.
Со стороны органов кроветворения: редкие — нейтропения.
Со стороны мочеполовой системы: частые — эректильная дисфункция; нечастые — дизурия, недержание мочи, задержка эякуляции, сексуальная дисфункция; редкие — олигурия, почечная недостаточность, менорея, боль в молочных железах, выделения из молочных желез, дисменорея, гипертрофия молочных желез.
Со стороны опорно-двигательного аппарата: нечастые — подергивания мышц, припухлость суставов, скованность, судороги в мышцах, миалгия, артралгия, боль в спине, боль в конечностях; редкие — спазм шейных мышц, боль в области шеи, рабдомиолиз.
Прочие: частые — утомляемость, периферические и генерализованные отёки, чувство «опьянения», нарушение походки; нечастые — астения, жажда, чувство стеснения в груди, увеличение или снижение массы тела, потливость, папуллезная сыпь; редкие — холодный пот, крапивница, усиление боли при анасарке, лихорадка, озноб.
Лабораторные показатели: нечастые — повышение активности аланинаминотрансферазы, аспартатаминотрансферазы, креатинфосфокиназы, тромбоцитопения; редкие — гипергликемия, гипогликемия, гиперкреатининемия, гипокалиемия, лейкопения.
Побочные эффекты при постмаркетинговом наблюдении: со стороны нервной системы — головная боль. Со стороны пищеварительной системы: редко — отек языка, тошнота. Со стороны кожных покровов: редко — отек лица.

Синдром отмены

Как и при приёме большинства лекарств, влияющих на ЦНС, при резкой отмене прегабалина (особенно после его долгосрочного применения в высоких дозах) может развиваться синдром отмены. При эпилепсии он может выражаться в увеличении частоты, силы судорог и/или их возобновлении. Другие симптомы включают головную боль, бессонницу, головокружение, диспептические расстройства (тошнота, диарея), гриппоподобный синдром, депрессию и потливость. В связи с этим при окончании лечения рекомендуется плавное понижение дозировки.

Передозировка

У нескольких пациентов с хронической болезнью почек развился миоклонус, вероятно, как результат постепенной кумуляции прегабалина в организме. Острое отравление прегабалином может проявляться сонливостью, тахикардией и гипертонусом. Плазменные и сывороточные концентрации прегабалина могут быть измерены для подтверждения диагноза отравления прегабалином.[8][9][10]

При приёме чрезмерных доз препарата (до 15 граммов) других (не описанных выше) нежелательных реакций не регистрировалось. В ходе постмаркетингового исследования наиболее частыми нежелательными явлениями, сопровождавшими передозировку прегабалином, были:

  • аффективные расстройства (в том числе депрессия);
  • сонливость и спутанность сознания;
  • беспокойство.

Особые указания

  • При сахарном диабете (в случае увеличения массы тела на фоне прегабалина) необходима коррекция доз гипогликемических лекарственных средств.
  • Лечение может сопровождаться головокружением, сонливостью, которые повышают риск травм у пожилых пациентов.
  • Сведений о возможности отмены других противосудорожных лекарственных средств при лечении эпилепсии и целесообразности монотерапии прегабалином недостаточно.
  • При беременности применяют только в том случае, если предполагаемая польза для матери превышает риск для плода.
  • В период лечения женщины репродуктивного возраста должны пользоваться надежными методами контрацепции.
  • В период лечения необходимо воздерживаться от вождения автотранспорта и занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.
  • Противоэпилептические препараты, включая прегабалин, могут повышать риск возникновения суицидальных мыслей или поведения. Пациентов следует тщательно наблюдать на предмет возникновения/ухудшения депрессии, появления суицидальных мыслей или поведения.

Злоупотребление

Имеются сообщения о случаях развития зависимости при применении прегабалина. В связи с зарегистрированными единичными случаями бесконтрольного применения прегабалина, его необходимо с осторожностью назначать пациентам с лекарственной зависимостью в анамнезе.

В США прегабалин входит в Список V «Акта о контролируемых веществах», в котором классифицируется как депрессант ЦНС. Считается, что потенциал злоупотребления прегабалином выражен меньше, чем потенциал злоупотребления бензодиазепинами, учитывая также то, что эйфоригенный эффект прегабалина исчезает при его длительном применении.[11]

В 2011 году в Грузии препарат «Лирика®» из-за частых случаев злоупотребления был приравнен к наркотикам и изъят из свободного оборота, его ввоз строго санкционируется.[12]

В Российской Федерации по состоянию на август 2013 года прегабалин не входит в перечень наркотических средств.

Взаимодействие

Никаких фармакокинетических межлекарственных взаимодействий не было выявлено in vivo. Не выявлено фармакокинетического взаимодействия с фенитоином, карбамазепином, вальпроевой кислотой, ламотриджином, габапентином, лоразепамом, оксикодоном, этанолом. Пероральные гипогликемические лекарственные средства, диуретики, инсулин, фенобарбитал, тиагабин, топирамат не оказывают влияния на клиренс прегабалина. При применении пероральных контрацептивов, содержащих норэтистерон и/или этинилэстрадиол, одновременно с прегабалином фармакокинетика обоих лекарственных средств не менялась. Имеется возможное взаимодействие с опиоидами (прегабалин проявляет свойства синергиста с опиоидами при применении последних в низких дозах), бензодиазепинами, барбитуратами, этанолом (алкоголем) и другими веществами и лекарственными средствами, которые угнетают ЦНС.[13] Также не исключается риск развития реакции гиперчувствительности к прегабалину или другим компонентам капсул.[14] Повторное применение с оксикодоном, лоразепамом, этанолом не оказывало клинически значимого влияния на дыхание. Прегабалин, вероятно, усиливает нарушения когнитивной и двигательной функций, вызванные оксикодоном. Прегабалин может усиливать эффекты этанола и лоразепама.

Токсичность

В исследованиях фармакологической безопасности на животных прегабалин хорошо переносился при введении в клинически значимых дозах. В исследованиях токсичности на крысах и обезьянах наблюдалось влияние на ЦНС, включая гипо-, гиперактивность и атаксию. Рост частоты развития атрофии сетчатки отмечали, как правило, у старых крыс-альбиносов после продолжительного введения прегабалина в дозах, которые в ≥5 раз превышали средний показатель экспозиции у человека при применении максимально рекомендованных клинических доз.

Тератогенность. Прегабалин не проявлял тератогенности у мышей, крыс и кроликов. Фетальная токсичность у крыс и кроликов наблюдалась только при экспозициях, которые значительно выше экспозиции у человека. В исследовании пре- и постнатальной токсичности прегабалин служил причиной токсического влияния на развитие потомства крыс при применении в дозах, более чем в 2 раза превышающих максимально рекомендованную экспозицию у человека.

Фертильность. Нет клинических данных о влиянии прегабалина на женскую фертильность. В клиническом исследовании для оценки влияния прегабалина на подвижность сперматозоидов здоровым мужчинам давали прегабалин в дозе 600 мг/сут. После 3 месяцев лечения не возникло никаких эффектов, которые влияли бы на подвижность сперматозоидов. Исследование фертильности у самок крыс показало неблагоприятные репродуктивные эффекты. Исследование фертильности у самцов крыс показало неблагоприятные репродуктивные эффекты и эффекты развития. Клиническая значимость этих данных неизвестна.

Мутагенность. По результатам анализов in vitro и in vivo прегабалин не является генотоксичным.

Канцерогенность. Двухлетнее изучение канцерогенности прегабалина проводилось на крысах и мышах. Развития опухолей не наблюдалось у крыс при введении препарата в дозах, которые в 24 раза превышали среднюю экспозицию у человека при применении максимально рекомендованной клинической дозы (600 мг/сут). У мышей не наблюдалось повышения частоты развития опухолей при экспозициях, подобных средней экспозиции у человека, но при более высоких дозах наблюдался рост частоты развития гемангиосаркомы. Негенотоксичный механизм развития прегабалин-индуцированной опухоли у мышей включал изменения тромбоцитов и соответствующую пролиферацию клеток эндотелия. Согласно результатам краткосрочных исследований и ограниченных данных долгосрочных исследований такие изменения тромбоцитов не наблюдались у крыс или у человека. Нет доказательств, чтобы предположить связанный с этим риск для человека. У молодых крыс типы токсичности качественно не отличались от отмечаемых у взрослых животных; хотя молодые крысы более чувствительны. По терапевтическим экспозициям наблюдались клинические признаки гиперактивности ЦНС, бруксизма и некоторые изменения развития (временное угнетение увеличения массы тела). Влияние на период эструса выявлено при дозах, в 5 раз превышающих терапевтическую экспозицию у человека. Нейроповеденческие и конгитивные эффекты наблюдались у молодых крыс через 1–2 неделю после экспозиции, которая в 2 (реакция на акустический раздражитель) или 5 раз (способность к обучению/память) превышала терапевтическую экспозицию у человека. Снижение ответа на акустический раздражитель отмечалось у молодых крыс через 1–2 недели после введения доз, превышающих в 2 раза терапевтические для человека. Через 9 недель этого явления не наблюдалось.

Ссылки

Шаблон:Клифар


Примечания

  1. ↑ Strawn, JR; Geracioti Jr, TD (2007). "The treatment of generalized anxiety disorder with pregabalin, an atypical anxiolytic". Neuropsychiatric disease and treatment. 3 (2): 237—43. doi:10.2147/nedt.2007.3.2.237. PMC 2654629. PMID 19300556.{{cite journal}}: Википедия:Обслуживание CS1 (не помеченный открытым DOI) (ссылка)
  2. ↑ 1 2 3 4 Summary of product characteristics. European Medicines Agency (19 августа 2009). Дата обращения: 8 сентября 2009. (недоступная ссылка)
  3. ↑ Antiepileptic Drugs to Treat Psychiatric Disorders. — INFRMA-HC, 2008. — P. 370. — ISBN 978-0-8493-8259-8.
  4. ↑ 1 2 Pregabalin. DRUGDEX. Micromedex. Дата обращения: 18 октября 2012.
  5. ↑ 1 2 Pfizer to pay $2.3 billion to resolve criminal and civil health care liability relating to fraudulent marketing and the payment of kickbacks. Stop Medicare Fraud, US Dept of Health & Human Svc, and of Justice. Дата обращения: 4 июля 2012.
  6. ↑ Simpson, David M.; Schifitto, G.; Clifford, D.B.; et al. (2010). "Pregabalin for painful HIV neuropathy: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial". Neurology. 74 (5): 413—420. doi:10.1212/WNL.0b013e3181ccc6ef. PMC 2816006. PMID 20124207. {{cite journal}}: Неизвестный параметр |month= игнорируется (справка)
  7. ↑ Pregabalin, Prescription Marketed Drugs. Drugs Database. Дата обращения: 22 января 2012.
  8. ↑ Murphy, N.G.; Mosher, L. (2008). "Severe myoclonus from pregabalin (Lyrica) due to chronic renal insufficiency". Clinical Toxicology. 46: 594.
  9. ↑ Yoo, Lawrence; Matalon, Daniel; Hoffman, Robert S.; Goldfarb, David S. (2009). "Treatment of pregabalin toxicity by hemodialysis in a patient with kidney failure". American Journal of Kidney Diseases. 54 (6): 1127—30. doi:10.1053/j.ajkd.2009.04.014. PMID 19493601.
  10. ↑ Baselt, Randall C. Disposition of Toxic Drugs and Chemicals in Man. — 8th. — Biomedical Publications, 2008. — P. 1296–1297. — ISBN 978-0-9626523-7-0.
  11. ↑ Chalabianloo, F (2009). "Pregabalin and its potential for abuse". Journal of the Norwegian Medical Association. 129 (3): 186—187. doi:10.4045/tidsskr.08.0047. PMID 19180163. {{cite journal}}: Неизвестный параметр |coauthors= игнорируется (|author= предлагается) (справка); Неизвестный параметр |month= игнорируется (справка)
  12. ↑ Минздрав Грузии запретил свободную продажу ряда медикаментов. Дата обращения: 12 марта 2013.
  13. ↑ Ошибка в сносках?: Неверный тег <ref>; для сносок LyricaPI не указан текст
  14. ↑ Pregabalin. DRUGDEX. Micromedex. Дата обращения: 18 октября 2012.
Источник — https://ru.wikipedia.org/ruwiki/w/index.php?title=Прегабалин&oldid=57893589