Участник:ShvabRu/Каннабиноидный рецептор 1 типа: различия между версиями
ShvabRu (обсуждение | вклад) Нет описания правки |
ShvabRu (обсуждение | вклад) Нет описания правки |
||
| Строка 8: | Строка 8: | ||
CB<sub>1</sub>-рецептор представляет собой пресинаптический гетерорецептор, который модулирует высвобождение нейротрансмиттера при активации в дозозависимой и стереоселективной манере, обладая чувствительностью к коклюш-токсину<ref>{{Cite web|url=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene?Db=gene&Cmd=ShowDetailView&TermToSearch=1268|title=CNR1 cannabinoid receptor 1 [Homo sapiens (human)]|author=|website=|date=|publisher=www.ncbi.nlm.nih.gov|accessdate=2017-11-02}}</ref>. CB<sub>1</sub> рецептор активируется [[Каннабиноиды|канабиноидами]], которые вырабатываются в организме в норме ([[Эндоканнабиноиды|эндоканабиноиды]]) или попадают в организм извне при употреблении [[Марихуана|марихуаны]] или синтетических аналогов. |
CB<sub>1</sub>-рецептор представляет собой пресинаптический гетерорецептор, который модулирует высвобождение нейротрансмиттера при активации в дозозависимой и стереоселективной манере, обладая чувствительностью к коклюш-токсину<ref>{{Cite web|url=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene?Db=gene&Cmd=ShowDetailView&TermToSearch=1268|title=CNR1 cannabinoid receptor 1 [Homo sapiens (human)]|author=|website=|date=|publisher=www.ncbi.nlm.nih.gov|accessdate=2017-11-02}}</ref>. CB<sub>1</sub> рецептор активируется [[Каннабиноиды|канабиноидами]], которые вырабатываются в организме в норме ([[Эндоканнабиноиды|эндоканабиноиды]]) или попадают в организм извне при употреблении [[Марихуана|марихуаны]] или синтетических аналогов. |
||
Исследования показывают, что большинство CB<sub>1</sub>-рецепторов связаны с [[Альфа-субъединица Gi|Gi/o]] белками. При активации CB<sub>1</sub>-рецептор проявляет свои эффекты главным образом за счет активации Gi субъединицы, которая снижает концентрацию внутриклеточного [[Циклический аденозинмонофосфат|цАМФ]] путем ингибирования [[Аденилатциклаза|аденилатциклазы]] и увеличивает концентрацию [[Сигнальные пути MAPK|митоген-активируемой протеинкиназы]] (MAPK-киназы). В некоторых редких случаях активация рецептора CB<sub>1</sub> может приводить к активации Gs субъединицы, которая активирует аденилатциклазу<ref>{{Статья|автор=R. G. Pertwee|заглавие=The pharmacology of cannabinoid receptors and their ligands: an overview|ссылка=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16570099|издание=International Journal of Obesity (2005)|год=April 2006|том=30 Suppl 1|страницы=S13–18|issn=0307-0565|doi=10.1038/sj.ijo.0803272}}</ref>. цАМФ, как известно, служит в качестве [[Вторичные посредники|вторичного мессенджера]], соединенного со множеством ионных каналов включая активацию [[Калиевые каналы внутреннего выпрямления|калиевых каналов внутреннего выпрямления]]<ref>{{Статья|автор=Dirk G. Demuth, Areles Molleman|заглавие=Cannabinoid signalling|ссылка=https://doi.org/10.1016/j.lfs.2005.05.055|издание=Life Sciences|том=78|выпуск=6|страницы=549–563|doi=10.1016/j.lfs.2005.05.055}}</ref> и [[кальциевые каналы]] которые активируются цАМФ-зависымым взаимодействием с такими молекулами как [[протеинкиназа A]] (ПКА), [[протеинкиназа C]], [[c-Raf]], [[ERK]], [[JNK]], [[p38]], [[c-Fos]], [[c-Jun]] и другие<ref>{{Статья|автор=Uberto Pagotto, Giovanni Marsicano, Daniela Cota, Beat Lutz, Renato Pasquali|заглавие=The Emerging Role of the Endocannabinoid System in Endocrine Regulation and Energy Balance|ссылка=https://academic.oup.com/edrv/article/27/1/73/2355171|издание=Endocrine Reviews|год=2006-02-01|том=27|выпуск=1|страницы=73–100|issn=0163-769X|doi=10.1210/er.2005-0009}}</ref>. С функциональной точки зрения, ингибирование внутриклеточной экспрессии цАМФ сокращает длительность пресинаптических потенциалов действия за счет удлинения выпрямляющих токов калия A-типа, которые обычно инактивируются при фосфорилировании с помощью ПКА. |
Исследования показывают, что большинство CB<sub>1</sub>-рецепторов связаны с [[Альфа-субъединица Gi|Gi/o]] белками. При активации CB<sub>1</sub>-рецептор проявляет свои эффекты главным образом за счет активации Gi субъединицы, которая снижает концентрацию внутриклеточного [[Циклический аденозинмонофосфат|цАМФ]] путем ингибирования [[Аденилатциклаза|аденилатциклазы]] и увеличивает концентрацию [[Сигнальные пути MAPK|митоген-активируемой протеинкиназы]] (MAPK-киназы). В некоторых редких случаях активация рецептора CB<sub>1</sub> может приводить к активации Gs субъединицы, которая активирует аденилатциклазу<ref>{{Статья|автор=R. G. Pertwee|заглавие=The pharmacology of cannabinoid receptors and their ligands: an overview|ссылка=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16570099|издание=International Journal of Obesity (2005)|год=April 2006|том=30 Suppl 1|страницы=S13–18|issn=0307-0565|doi=10.1038/sj.ijo.0803272}}</ref>. цАМФ, как известно, служит в качестве [[Вторичные посредники|вторичного мессенджера]], соединенного со множеством ионных каналов включая активацию [[Калиевые каналы внутреннего выпрямления|калиевых каналов внутреннего выпрямления]]<ref>{{Статья|автор=Dirk G. Demuth, Areles Molleman|заглавие=Cannabinoid signalling|ссылка=https://doi.org/10.1016/j.lfs.2005.05.055|издание=Life Sciences|том=78|выпуск=6|страницы=549–563|doi=10.1016/j.lfs.2005.05.055}}</ref> и [[кальциевые каналы]] которые активируются цАМФ-зависымым взаимодействием с такими молекулами как [[протеинкиназа A]] (ПКА), [[протеинкиназа C]], [[c-Raf]], [[ERK]], [[JNK]], [[p38]], [[c-Fos]], [[c-Jun]] и другие<ref>{{Статья|автор=Uberto Pagotto, Giovanni Marsicano, Daniela Cota, Beat Lutz, Renato Pasquali|заглавие=The Emerging Role of the Endocannabinoid System in Endocrine Regulation and Energy Balance|ссылка=https://academic.oup.com/edrv/article/27/1/73/2355171|издание=Endocrine Reviews|год=2006-02-01|том=27|выпуск=1|страницы=73–100|issn=0163-769X|doi=10.1210/er.2005-0009}}</ref>. С функциональной точки зрения, ингибирование внутриклеточной экспрессии цАМФ сокращает длительность пресинаптических потенциалов действия за счет удлинения выпрямляющих токов калия A-типа, которые обычно инактивируются при фосфорилировании с помощью ПКА. Это ингибирование становится более выраженным в сочетании с эффектом активированных CB<sub>1</sub>-рецепторов, ограничивающих вход кальция в клетку не через цАМФ, но путем прямого G-белок-опосредованного ингибирования. Поскольку вход кальция в пресинаптическую мембрану необходим для высвобождения нейромедиатора из везикул, активация CB1-рецепторов ведёт к уменьшению количества нейромедиатора, выбрасываемого в синаптическую щель<ref>{{Статья|автор=Maurice R. Elphick, Michaelà Egertova|заглавие=The neurobiology and evolution of cannabinoid signalling|ссылка=http://rstb.royalsocietypublishing.org/content/356/1407/381|язык=en|издание=Philosophical Transactions of the Royal Society of London B: Biological Sciences|год=2001-03-29|том=356|выпуск=1407|страницы=381–408|issn=0962-8436, 1471-2970|doi=10.1098/rstb.2000.0787}}</ref>. Относительный вклад каждого из этих двух тормозных механизмов зависит от различий в экспрессии ионных каналов у разных типов клеток. |
||
CB1-рецептор также может быть аллостерически модулирован синтетическими лигандами<ref>{{Статья|автор=Martin R. Price, Gemma L. Baillie, Adèle Thomas, Lesley A. Stevenson, Morag Easson|заглавие=Allosteric Modulation of the Cannabinoid CB1 Receptor|ссылка=http://molpharm.aspetjournals.org/content/68/5/1484|язык=en|издание=Molecular Pharmacology|год=2005-11-01|том=68|выпуск=5|страницы=1484–1495|issn=0026-895X, 1521-0111|doi=10.1124/mol.105.016162}}</ref> положительным<ref>{{Статья|автор=Hernán A. Navarro, James L. Howard, Gerald T. Pollard, F. Ivy Carroll|заглавие=Positive allosteric modulation of the human cannabinoid (CB1) receptor by RTI-371, a selective inhibitor of the dopamine transporter|ссылка=http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/j.1476-5381.2009.00124.x/abstract|язык=en|издание=British Journal of Pharmacology|год=2009-04-01|том=156|выпуск=7|страницы=1178–1184|issn=1476-5381|doi=10.1111/j.1476-5381.2009.00124.x}}</ref> и отрицательным<ref>{{Статья|автор=J G Horswill, U Bali, S Shaaban, J F Keily, P Jeevaratnam|заглавие=PSNCBAM-1, a novel allosteric antagonist at cannabinoid CB1 receptors with hypophagic effects in rats|ссылка=http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1038/sj.bjp.0707347/abstract|язык=en|издание=British Journal of Pharmacology|год=2007-11-01|том=152|выпуск=5|страницы=805–814|issn=1476-5381|doi=10.1038/sj.bjp.0707347}}</ref> образом. |
|||
== Экспрессия == |
== Экспрессия == |
||
Версия от 14:35, 14 ноября 2017
_PDB_5XRA.png)
Каннабиноидный рецептор 1 типа, сокращенно CB1, является G-белок связанным каннабиноидным рецептором, расположенным преимущественно в центральной и периферической нервной системе. Он активируется эндоканнабиноидными нейромедиаторами анандамидом и 2-арахидоноилглицеролом (2-АГ); растительными каннабиноидами, такими как тетрагодроканнабинол, активным веществом психоактивного вещества конопли, и синтетическими аналогами тетрагидроканнабинола. Антогонистом CB1 является тетрагидроканнабиварин[5][6].
Структура
CB1-рецептор имеет структуру, характерную для всех рецепторов, связанных с G-белком, обладающих семью трансмембранными доменами, связанными тремя внеклеточными и тремя внутриклеточными петлями, внеклеточным N-концевым хвостом и внутриклеточным C-концевым хвостом[7][8]. Эти рецепторы могут существовать в виде гомодимеров или образовывать гетеродимеры или другие GPCR олигомеры при совместной экспрессии с одним или несколькими классами GPCR. К наблюдаемым гетеродимерам относятся A2A-CB1, CB1-D2, OX1-CB1, тогда как многие другие могут быть достаточно стабильными только, чтобы существовать in vivo[9]. Рецептор СВ1 обладает сайтом связывания аллостерических модуляторов[10][11].
Механизм
CB1-рецептор представляет собой пресинаптический гетерорецептор, который модулирует высвобождение нейротрансмиттера при активации в дозозависимой и стереоселективной манере, обладая чувствительностью к коклюш-токсину[12]. CB1 рецептор активируется канабиноидами, которые вырабатываются в организме в норме (эндоканабиноиды) или попадают в организм извне при употреблении марихуаны или синтетических аналогов.
Исследования показывают, что большинство CB1-рецепторов связаны с Gi/o белками. При активации CB1-рецептор проявляет свои эффекты главным образом за счет активации Gi субъединицы, которая снижает концентрацию внутриклеточного цАМФ путем ингибирования аденилатциклазы и увеличивает концентрацию митоген-активируемой протеинкиназы (MAPK-киназы). В некоторых редких случаях активация рецептора CB1 может приводить к активации Gs субъединицы, которая активирует аденилатциклазу[13]. цАМФ, как известно, служит в качестве вторичного мессенджера, соединенного со множеством ионных каналов включая активацию калиевых каналов внутреннего выпрямления[14] и кальциевые каналы которые активируются цАМФ-зависымым взаимодействием с такими молекулами как протеинкиназа A (ПКА), протеинкиназа C, c-Raf, ERK, JNK, p38, c-Fos, c-Jun и другие[15]. С функциональной точки зрения, ингибирование внутриклеточной экспрессии цАМФ сокращает длительность пресинаптических потенциалов действия за счет удлинения выпрямляющих токов калия A-типа, которые обычно инактивируются при фосфорилировании с помощью ПКА. Это ингибирование становится более выраженным в сочетании с эффектом активированных CB1-рецепторов, ограничивающих вход кальция в клетку не через цАМФ, но путем прямого G-белок-опосредованного ингибирования. Поскольку вход кальция в пресинаптическую мембрану необходим для высвобождения нейромедиатора из везикул, активация CB1-рецепторов ведёт к уменьшению количества нейромедиатора, выбрасываемого в синаптическую щель[16]. Относительный вклад каждого из этих двух тормозных механизмов зависит от различий в экспрессии ионных каналов у разных типов клеток.
CB1-рецептор также может быть аллостерически модулирован синтетическими лигандами[17] положительным[18] и отрицательным[19] образом.
Экспрессия
CB1 рецептор экспрессируется пресинаптически как на глутаминэргических так и на ГАМКергических интернейронах и таким образом выступает как нейромодулятор подавляя выделение и глутамата и ГАМК. Повторное введение агонистов может приводить к интернализации рецептора и/или снижению сигнализации белка связанного с рецептором.
Таким образом, активность CB1 рецепторов следующим образом влияет на активность ионных каналов:
CB1 рецептор является пресинаптическим гетерорецептором, который модулирует высвобождение нейромедиаторов при активации в зависимости от дозы, стереоселективных и др. свойств. СВ1 рецепторы активируется каннабиноидами, выделяемыми в норме внутри организма (эндоканнабиноиды) или введёнными в организм при употреблении конопли или соответствующих синтетических веществ.
Примечания
- ↑ 1 2 3 GRCh38: Ensembl release 89: ENSG00000118432 - Ensembl, May 2017
- ↑ 1 2 3 GRCm38: Ensembl release 89: ENSMUSG00000044288 - Ensembl, May 2017
- ↑ Ссылка на публикацию человека на PubMed: Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
- ↑ Ссылка на публикацию мыши на PubMed: Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
- ↑ Adèle Thomas, Lesley A Stevenson, Kerrie N Wease, Martin R Price, Gemma Baillie. Evidence that the plant cannabinoid Δ9-tetrahydrocannabivarin is a cannabinoid CB1 and CB2 receptor antagonist (англ.) // British Journal of Pharmacology. — 2005-12-01. — Vol. 146, iss. 7. — P. 917–926. — ISSN 1476-5381. — doi:10.1038/sj.bjp.0706414.
- ↑ R G Pertwee, A Thomas, L A Stevenson, R A Ross, S A Varvel. The psychoactive plant cannabinoid, Δ9-tetrahydrocannabinol, is antagonized by Δ8- and Δ9-tetrahydrocannabivarin in mice in vivo (англ.) // British Journal of Pharmacology. — 2007-03-01. — Vol. 150, iss. 5. — P. 586–594. — ISSN 1476-5381. — doi:10.1038/sj.bjp.0707124.
- ↑ Zhenhua Shao, Jie Yin, Karen Chapman, Magdalena Grzemska, Lindsay Clark. High-resolution crystal structure of the human CB1 cannabinoid receptor // Nature. — Т. 540, вып. 7634. — С. 602–606. — doi:10.1038/nature20613.
- ↑ Tian Hua, Kiran Vemuri, Mengchen Pu, Lu Qu, Gye Won Han. Crystal Structure of the Human Cannabinoid Receptor CB 1 // Cell. — Т. 167, вып. 3. — С. 750–762.e14. — doi:10.1016/j.cell.2016.10.004.
- ↑ R. G. Pertwee. The pharmacology of cannabinoid receptors and their ligands: an overview (англ.) // International Journal of Obesity. — 2006. — Vol. 30, iss. S1. — P. S13–S18. — ISSN 0307-0565. — doi:10.1038/sj.ijo.0803272.
- ↑ Hilary Highfield Nickols, P. Jeffrey Conn. Development of allosteric modulators of GPCRs for treatment of CNS disorders // Neurobiology of Disease. — Т. 61. — С. 55–71. — doi:10.1016/j.nbd.2013.09.013.
- ↑ Thuy Nguyen, Jun-Xu Li, Brian F. Thomas, Jenny L. Wiley, Terry P. Kenakin. Allosteric Modulation: An Alternate Approach Targeting the Cannabinoid CB1 Receptor (англ.) // Medicinal Research Reviews. — 2017-05-01. — Vol. 37, iss. 3. — P. 441–474. — ISSN 1098-1128. — doi:10.1002/med.21418.
- ↑ CNR1 cannabinoid receptor 1 [Homo sapiens (human)]. www.ncbi.nlm.nih.gov. Дата обращения: 2 ноября 2017.
- ↑ R. G. Pertwee. The pharmacology of cannabinoid receptors and their ligands: an overview // International Journal of Obesity (2005). — April 2006. — Т. 30 Suppl 1. — С. S13–18. — ISSN 0307-0565. — doi:10.1038/sj.ijo.0803272.
- ↑ Dirk G. Demuth, Areles Molleman. Cannabinoid signalling // Life Sciences. — Т. 78, вып. 6. — С. 549–563. — doi:10.1016/j.lfs.2005.05.055.
- ↑ Uberto Pagotto, Giovanni Marsicano, Daniela Cota, Beat Lutz, Renato Pasquali. The Emerging Role of the Endocannabinoid System in Endocrine Regulation and Energy Balance // Endocrine Reviews. — 2006-02-01. — Т. 27, вып. 1. — С. 73–100. — ISSN 0163-769X. — doi:10.1210/er.2005-0009.
- ↑ Maurice R. Elphick, Michaelà Egertova. The neurobiology and evolution of cannabinoid signalling (англ.) // Philosophical Transactions of the Royal Society of London B: Biological Sciences. — 2001-03-29. — Vol. 356, iss. 1407. — P. 381–408. — ISSN 1471-2970 0962-8436, 1471-2970. — doi:10.1098/rstb.2000.0787.
- ↑ Martin R. Price, Gemma L. Baillie, Adèle Thomas, Lesley A. Stevenson, Morag Easson. Allosteric Modulation of the Cannabinoid CB1 Receptor (англ.) // Molecular Pharmacology. — 2005-11-01. — Vol. 68, iss. 5. — P. 1484–1495. — ISSN 1521-0111 0026-895X, 1521-0111. — doi:10.1124/mol.105.016162.
- ↑ Hernán A. Navarro, James L. Howard, Gerald T. Pollard, F. Ivy Carroll. Positive allosteric modulation of the human cannabinoid (CB1) receptor by RTI-371, a selective inhibitor of the dopamine transporter (англ.) // British Journal of Pharmacology. — 2009-04-01. — Vol. 156, iss. 7. — P. 1178–1184. — ISSN 1476-5381. — doi:10.1111/j.1476-5381.2009.00124.x.
- ↑ J G Horswill, U Bali, S Shaaban, J F Keily, P Jeevaratnam. PSNCBAM-1, a novel allosteric antagonist at cannabinoid CB1 receptors with hypophagic effects in rats (англ.) // British Journal of Pharmacology. — 2007-11-01. — Vol. 152, iss. 5. — P. 805–814. — ISSN 1476-5381. — doi:10.1038/sj.bjp.0707347.
[[Категория:GPCR]] [[Категория:Гены 6-й хромосомы]]