Каспаза 8
Каспаза 8 (англ. Caspase 8, сокр. CASP8) — протеолитический фермент, одна из каспаз, кодируется одноимённым геном CASP8, который у человека локализован на коротком плече (p-плече) 2-ой хромосомы. Скорее всего, действует на каспазу 3. Ортологи CASP8[5] были идентифицированы у многочисленных видов млекопитающих, для которых имеются полные данные генома. Эти уникальные ортологи также присутствуют у птиц.
Длина полипептидной цепи белка составляет 479 аминокислотных остатков, а молекулярная масса — 55 391 Да[6].
Функции
Ген CASP8 кодирует белок семейства цистеин-аспарагиновой кислоты протеазы (каспазы). Последовательная активация каспаз играет центральную роль в фазе выполнения клеточного апоптоза. Каспазы существуют в виде неактивных проферментов, состоящих из продомена, большой субъединицы протеазы и небольшой субъединицы. Активация каспаз требует протеолитического процессинга на консервативных внутренних аспарагиновых остатках для генерации гетеродимерного фермента, состоящего из больших и малых субъединиц. Этот белок участвует в запрограммированной гибели клеток, вызванного активацией Fas-рецептора и различными апоптотическими стимулами. Предполагается что N-концевой FADD-подобный эффекторный домен смерти этого белка может взаимодействовать с Fas-взаимодействующим белком FADD. Этот белок был обнаружен в нерастворимой фракции пораженной области мозга у пациентов с болезнью Хантингтона, но не у пациентов с нормальным контролем, что указывает на роль в нейродегенеративных заболеваниях. Было описано много альтернативно сплайсированных вариантов транскрипта, кодирующих разные изоформы, хотя не у всех вариантов были определены их полноразмерные последовательности[7].
Клиническое значение
Очень редкие генетические нарушения иммунной системы могут быть вызваны мутациями в этом гене. Данное заболевание, называемое CEDS, расшифровывается как «состояние дефицита каспазы восемь». CEDS имеет признаки, сходные с ALPS (Аутоиммунный лимфопролиферативный синдром), ещё одним генетическим заболеванием апоптоза, с добавлением иммунодефицитного фенотипа. Таким образом, клинические проявления включают спленомегалию и лимфаденопатию, в дополнение к рецидивирующим синопульмональным инфекциям, рецидивирующему слизисто-герпесвирусной инфекции, персистирующим бородавкам, контагиозному моллюску и гипогаммаглобулинемии. Иногда в паренхиматозных органах наблюдается лимфоцитарное инфильтративное заболевание, но аутоиммунитет минимален, и у пациентов с CEDS не наблюдается лимфом. CEDS наследуется по аутосомно-рецессивному типу[8].
Клинический фенотип пациентов с CEDS представлял собой парадокс, поскольку каспаза 8 считалась главным образом проапоптотической протеазой, которая в основном участвовала в передаче сигнала от рецепторов смерти семейства рецепторов фактора некроза опухолей, таких как Fas. Дефект активации лимфоцитов и защитного иммунитета позволяет предположить, что каспаза 8 выполняет дополнительные сигнальные функции в лимфоцитах. Дальнейшая работа показала, что каспаза 8 необходима для индукции транскрипционного фактора «ядерного фактора κB» (NF-κB) после стимуляции через антигенные рецепторы, Fc-рецепторы или Toll-подобные рецепторы 4 в T, B-лимфоцитах и NK-клетках[8].
Биохимическими методами было обнаружено, что каспаза 8 входит в комплекс ингибитора киназы NF-κB (IKK) с восходящим адапторным комплексом Bcl10-MALT1 (слизистая оболочка лимфатической ткани), это имеет решающее значение для индукции ядерной транслокации NF-κB. Более того, биохимическая форма каспазы 8 различалась по двум путям. Для пути смерти зимоген каспазы 8 расщепляется на субъединицы, которые собираются для формирования зрелого высокоактивного гетеротетрамера каспазы, тогда как для пути активации зимоген, по-видимому, остается интактным, возможно, для ограничения его протеолитической функции, но усиливается его способность в качестве адапторного белка[8].
Взаимодействие
Каспаза 8 взаимодействует со следующими белками:
- BCAP31,[9]
- BID,[10][11]
- Bcl-2,[11][12]
- CFLAR,[13][14][15][16][17][18][19]
- Каспаза 10,[10][11][13][20]
- Каспаза 2,[11][20]
- Каспаза 3,[11][20]
- Каспаза 6,[11][20][21]
- Каспаза 7,[11][20]
- Каспаза 9,[11][20]
- DEDD,[22][23][24]
- FADD,[10][13][16][25][26][27][28]
- FasL,[10][13]
- FasR,[10][14][29]
- IFT57,[30]
- NOL3,[31]
- PEA15,[32][33]
- RIPK1,[25][34][35]
- TNFRSF10B,[10][29] и
- TRAF1.[13][36]
Метаболические карты
  |
Примечания
- ↑ 1 2 3 GRCh38: Ensembl release 89: ENSG00000064012 - Ensembl, May 2017
- ↑ 1 2 3 GRCm38: Ensembl release 89: ENSMUSG00000026029 - Ensembl, May 2017
- ↑ Ссылка на публикацию человека на PubMed: Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
- ↑ Ссылка на публикацию мыши на PubMed: Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
- ↑ OrthoMaM phylogenetic marker: CASP8 coding sequence.
- ↑ UniProt, Q14790 (англ.). Дата обращения: 19 октября 2019.
- ↑ Entrez Gene: CASP8 caspase 8, apoptosis-related cysteine peptidase.
- ↑ 1 2 3 Chun HJ, Zheng L, Ahmad M, Wang J, Speirs CK, Siegel RM, Dale JK, Puck J, Davis J, Hall CG, Skoda-Smith S, Atkinson TP, Straus SE, Lenardo MJ (2002). "Pleiotropic defects in lymphocyte activation caused by caspase-8 mutations lead to human immunodeficiency". Nature. 419 (6905): 395—9. doi:10.1038/nature01063. PMID 12353035.
- ↑ Ng FW, Nguyen M, Kwan T, Branton PE, Nicholson DW, Cromlish JA, Shore GC (October 1997). "p28 Bap31, a Bcl-2/Bcl-XL- and procaspase-8-associated protein in the endoplasmic reticulum". J. Cell Biol. 139 (2): 327—38. doi:10.1083/jcb.139.2.327. PMC 2139787. PMID 9334338.
- ↑ 1 2 3 4 5 6 Gajate C, Mollinedo F (March 2005). "Cytoskeleton-mediated death receptor and ligand concentration in lipid rafts forms apoptosis-promoting clusters in cancer chemotherapy". J. Biol. Chem. 280 (12): 11641—7. doi:10.1074/jbc.M411781200. PMID 15659383.
{{cite journal}}: Википедия:Обслуживание CS1 (не помеченный открытым DOI) (ссылка) - ↑ 1 2 3 4 5 6 7 8 Guo Y, Srinivasula SM, Druilhe A, Fernandes-Alnemri T, Alnemri ES (April 2002). "Caspase-2 induces apoptosis by releasing proapoptotic proteins from mitochondria". J. Biol. Chem. 277 (16): 13430—7. doi:10.1074/jbc.M108029200. PMID 11832478.
{{cite journal}}: Википедия:Обслуживание CS1 (не помеченный открытым DOI) (ссылка) - ↑ Poulaki V, Mitsiades N, Romero ME, Tsokos M (June 2001). "Fas-mediated apoptosis in neuroblastoma requires mitochondrial activation and is inhibited by FLICE inhibitor protein and Bcl-2". Cancer Res. 61 (12): 4864—72. PMID 11406564.
- ↑ 1 2 3 4 5 Micheau O, Tschopp J (July 2003). "Induction of TNF receptor I-mediated apoptosis via two sequential signaling complexes". Cell. 114 (2): 181—90. doi:10.1016/s0092-8674(03)00521-x. PMID 12887920.
- ↑ 1 2 Shu HB, Halpin DR, Goeddel DV (June 1997). "Casper is a FADD- and caspase-related inducer of apoptosis". Immunity. 6 (6): 751—63. doi:10.1016/s1074-7613(00)80450-1. PMID 9208847.
- ↑ Goltsev YV, Kovalenko AV, Arnold E, Varfolomeev EE, Brodianskii VM, Wallach D (August 1997). "CASH, a novel caspase homologue with death effector domains". J. Biol. Chem. 272 (32): 19641—4. doi:10.1074/jbc.272.32.19641. PMID 9289491.
{{cite journal}}: Википедия:Обслуживание CS1 (не помеченный открытым DOI) (ссылка) - ↑ 1 2 Srinivasula SM, Ahmad M, Ottilie S, Bullrich F, Banks S, Wang Y, Fernandes-Alnemri T, Croce CM, Litwack G, Tomaselli KJ, Armstrong RC, Alnemri ES (July 1997). "FLAME-1, a novel FADD-like anti-apoptotic molecule that regulates Fas/TNFR1-induced apoptosis". J. Biol. Chem. 272 (30): 18542—5. doi:10.1074/jbc.272.30.18542. PMID 9228018.
{{cite journal}}: Википедия:Обслуживание CS1 (не помеченный открытым DOI) (ссылка) - ↑ Micheau O, Thome M, Schneider P, Holler N, Tschopp J, Nicholson DW, Briand C, Grütter MG (November 2002). "The long form of FLIP is an activator of caspase-8 at the Fas death-inducing signaling complex". J. Biol. Chem. 277 (47): 45162—71. doi:10.1074/jbc.M206882200. PMID 12215447.
{{cite journal}}: Википедия:Обслуживание CS1 (не помеченный открытым DOI) (ссылка) - ↑ Han DK, Chaudhary PM, Wright ME, Friedman C, Trask BJ, Riedel RT, Baskin DG, Schwartz SM, Hood L (October 1997). "MRIT, a novel death-effector domain-containing protein, interacts with caspases and BclXL and initiates cell death". Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 94 (21): 11333—8. doi:10.1073/pnas.94.21.11333. PMC 23459. PMID 9326610.
- ↑ Roth W, Stenner-Liewen F, Pawlowski K, Godzik A, Reed JC (March 2002). "Identification and characterization of DEDD2, a death effector domain-containing protein". J. Biol. Chem. 277 (9): 7501—8. doi:10.1074/jbc.M110749200. PMID 11741985.
{{cite journal}}: Википедия:Обслуживание CS1 (не помеченный открытым DOI) (ссылка) - ↑ 1 2 3 4 5 6 Srinivasula SM, Ahmad M, Fernandes-Alnemri T, Litwack G, Alnemri ES (December 1996). "Molecular ordering of the Fas-apoptotic pathway: the Fas/APO-1 protease Mch5 is a CrmA-inhibitable protease that activates multiple Ced-3/ICE-like cysteine proteases". Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 93 (25): 14486—91. doi:10.1073/pnas.93.25.14486. PMC 26159. PMID 8962078.
- ↑ Cowling V, Downward J (October 2002). "Caspase-6 is the direct activator of caspase-8 in the cytochrome c-induced apoptosis pathway: absolute requirement for removal of caspase-6 prodomain". Cell Death Differ. 9 (10): 1046—56. doi:10.1038/sj.cdd.4401065. PMID 12232792.
- ↑ Zhan Y, Hegde R, Srinivasula SM, Fernandes-Alnemri T, Alnemri ES (April 2002). "Death effector domain-containing proteins DEDD and FLAME-3 form nuclear complexes with the TFIIIC102 subunit of human transcription factor IIIC". Cell Death Differ. 9 (4): 439—47. doi:10.1038/sj.cdd.4401038. PMID 11965497.
- ↑ Alcivar A, Hu S, Tang J, Yang X (January 2003). "DEDD and DEDD2 associate with caspase-8/10 and signal cell death". Oncogene. 22 (2): 291—7. doi:10.1038/sj.onc.1206099. PMID 12527898.
- ↑ Stegh AH, Schickling O, Ehret A, Scaffidi C, Peterhänsel C, Hofmann TG, Grummt I, Krammer PH, Peter ME (October 1998). "DEDD, a novel death effector domain-containing protein, targeted to the nucleolus". EMBO J. 17 (20): 5974—86. doi:10.1093/emboj/17.20.5974. PMC 1170924. PMID 9774341.
- ↑ 1 2 Oshima S, Turer EE, Callahan JA, Chai S, Advincula R, Barrera J, Shifrin N, Lee B, Benedict Yen TS, Yen B, Woo T, Malynn BA, Ma A (February 2009). "ABIN-1 is a ubiquitin sensor that restricts cell death and sustains embryonic development". Nature. 457 (7231): 906—9. doi:10.1038/nature07575. PMC 2642523. PMID 19060883.
- ↑ Henshall DC, Araki T, Schindler CK, Shinoda S, Lan JQ, Simon RP (September 2003). "Expression of death-associated protein kinase and recruitment to the tumor necrosis factor signaling pathway following brief seizures". J. Neurochem. 86 (5): 1260—70. doi:10.1046/j.1471-4159.2003.01934.x. PMID 12911633.
- ↑ Boldin MP, Goncharov TM, Goltsev YV, Wallach D (June 1996). "Involvement of MACH, a novel MORT1/FADD-interacting protease, in Fas/APO-1- and TNF receptor-induced cell death". Cell. 85 (6): 803—15. doi:10.1016/s0092-8674(00)81265-9. PMID 8681376.
- ↑ Thomas LR, Stillman DJ, Thorburn A (September 2002). "Regulation of Fas-associated death domain interactions by the death effector domain identified by a modified reverse two-hybrid screen". J. Biol. Chem. 277 (37): 34343—8. doi:10.1074/jbc.M204169200. PMID 12107169.
{{cite journal}}: Википедия:Обслуживание CS1 (не помеченный открытым DOI) (ссылка) - ↑ 1 2 MacFarlane M, Ahmad M, Srinivasula SM, Fernandes-Alnemri T, Cohen GM, Alnemri ES (October 1997). "Identification and molecular cloning of two novel receptors for the cytotoxic ligand TRAIL". J. Biol. Chem. 272 (41): 25417—20. doi:10.1074/jbc.272.41.25417. PMID 9325248.
{{cite journal}}: Википедия:Обслуживание CS1 (не помеченный открытым DOI) (ссылка) - ↑ Gervais FG, Singaraja R, Xanthoudakis S, Gutekunst CA, Leavitt BR, Metzler M, Hackam AS, Tam J, Vaillancourt JP, Houtzager V, Rasper DM, Roy S, Hayden MR, Nicholson DW (February 2002). "Recruitment and activation of caspase-8 by the Huntingtin-interacting protein Hip-1 and a novel partner Hippi". Nat. Cell Biol. 4 (2): 95—105. doi:10.1038/ncb735. PMID 11788820.
- ↑ Koseki T, Inohara N, Chen S, Núñez G (April 1998). "ARC, an inhibitor of apoptosis expressed in skeletal muscle and heart that interacts selectively with caspases". Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 95 (9): 5156—60. doi:10.1073/pnas.95.9.5156. PMC 20230. PMID 9560245.
- ↑ Kitsberg D, Formstecher E, Fauquet M, Kubes M, Cordier J, Canton B, Pan G, Rolli M, Glowinski J, Chneiweiss H (October 1999). "Knock-out of the neural death effector domain protein PEA-15 demonstrates that its expression protects astrocytes from TNFalpha-induced apoptosis". J. Neurosci. 19 (19): 8244—51. doi:10.1523/JNEUROSCI.19-19-08244.1999. PMID 10493725.
- ↑ Condorelli G, Vigliotta G, Cafieri A, Trencia A, Andalò P, Oriente F, Miele C, Caruso M, Formisano P, Beguinot F (August 1999). "PED/PEA-15: an anti-apoptotic molecule that regulates FAS/TNFR1-induced apoptosis". Oncogene. 18 (31): 4409—15. doi:10.1038/sj.onc.1202831. PMID 10442631.
- ↑ Chaudhary PM, Eby MT, Jasmin A, Kumar A, Liu L, Hood L (September 2000). "Activation of the NF-kappaB pathway by caspase 8 and its homologs". Oncogene. 19 (39): 4451—60. doi:10.1038/sj.onc.1203812. PMID 11002417.
- ↑ Bertrand MJ, Milutinovic S, Dickson KM, Ho WC, Boudreault A, Durkin J, Gillard JW, Jaquith JB, Morris SJ, Barker PA (June 2008). "cIAP1 and cIAP2 facilitate cancer cell survival by functioning as E3 ligases that promote RIP1 ubiquitination". Mol. Cell. 30 (6): 689—700. doi:10.1016/j.molcel.2008.05.014. PMID 18570872.
- ↑ Leo E, Deveraux QL, Buchholtz C, Welsh K, Matsuzawa S, Stennicke HR, Salvesen GS, Reed JC (March 2001). "TRAF1 is a substrate of caspases activated during tumor necrosis factor receptor-alpha-induced apoptosis". J. Biol. Chem. 276 (11): 8087—93. doi:10.1074/jbc.M009450200. PMID 11098060.
{{cite journal}}: Википедия:Обслуживание CS1 (не помеченный открытым DOI) (ссылка)
