Кагоцел

Материал из Википедии — свободной энциклопедии
Это старая версия этой страницы, сохранённая Russian Bear2010 (обсуждение | вклад) в 16:15, 18 декабря 2019 (→Преамбула). Она может серьёзно отличаться от текущей версии.
Перейти к навигации Перейти к поиску
Отпатрулированная версия этой страницы, проверенная 18 декабря 2019, была основана на этой версии.
Внешний вид лекарственного средства

«Кагоцéл» (англ. Kagocel) — российский лекарственный препарат. Относится производителем к группе так называемых «индукторов интерферона», стимулирующих в организме человека продукцию собственного интерферона. Основное действующее вещество — сополимер госсипола (одного из пигментов хлопчатника, природного полифенола, токсичного в свободном виде) с карбоксиметилцеллюлозой[1].

Не зарегистрирован в США[2].

По данным представителей Формулярного комитета РАМН и ОСДМ, эффективность препарата не доказана[3][4][5].

В сентябре 2019 года стартовало многоцентровое, двойное слепое рандомизированное, плацебо контролируемое исследование эффективности препарата на базе 28 медицинских организаций[6]. Срок завершения исследования - декабрь 2020. В частности, по европейским и американским медицинским стандартам и законодательству, он не может быть использован в медицинской практике. По состоянию на 2019 год препарат не упоминается в международной анатомо-терапевтической классификации (АТС)[7].

По заявлению директора компании «Ниармедик»:[8][9]

Мы взяли целлюлозу, это полимер из хлопка, взяли ещё определённое вещество, получаемое из хлопка, его соединили с целлюлозой, получили полимер. Он и называется «Кагоцелом»

Объёмы продаж «Кагоцела» оцениваются более чем в 2,5 млрд рублей (2012)[9]. Отмечается крайне активный маркетинг препарата[10], как среди населения, так и среди медицинского персонала. В частности, продвижением препарата занималась Татьяна Голикова во время нахождения на должности федерального министра здравоохранения[9].

В России «Кагоцел» неоднократно включался в «Перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов», в частности в период с 2010[9] по 2015 годы[11]. По сообщениям СМИ, вхождение в перечень с одной стороны ограничивает максимальную стоимость препарата[12], но с другой — упрощает процедуру закупок и позволяет увеличить объём продаж.

История

Препарат разработан в НИИ эпидемиологии и микробиологии им. Н. Ф. Гамалеи РАМН под руководством академика Ершова Ф. И. и Нестеренко В. Г. В 2003 г. препарат был зарегистрирован под названием «Кагоцел» (Kagocel).

В 2005 году компанией ООО «Ниармедик плюс» было налажено производство и дистрибуция «Кагоцела» как безрецептурного препарата[9].

Осенью 2011 г. было объявлено о планах «Роснано» и «Ниармедик плюс» создать и запустить к концу 2013 г. в Обнинске предприятие полного цикла по выпуску «Кагоцела» и других лекарственных препаратов[13]. Общий бюджет проекта оценивали в более чем 4 млрд рублей, включая софинансирование со стороны «Роснано» в объёме 1,2 млрд рублей[14]. «Ниармедик плюс» внесла в проект свою интеллектуальную собственность: товарные знаки «Кагоцел» (на русском и иностранном языке[каком?]), изобретение «Противоинфекционный фармацевтический препарат», изобретение «натриевая соль», изобретение «Применение производных целлюлозы». Каждый товарный знак и изобретение были оценены в 511 млн рублей[15]. Однако, уже в декабре 2013 года «Роснано» продало за 2,3 млрд рублей свою долю в компании «Ниармедик фарма», поскольку у неё не появилось других препаратов, получивших столь же высокую рекламную поддержку[10]. В 2015 году в Обнинске открылся фармацевтический завод «Ниармедик фарма»[16].

Клинические испытания

Единственные клинические испытания «Кагоцела» проводились в 2000—2003 годах НИИ гриппа РАМН (С.-Петербург), НИИ вирусологии им. Д. И. Ивановского РАМН (Москва)[17], Военно-медицинской академии им. С. М. Кирова (С.-Петербург)[18]. В исследованиях приняли участие 1100 пациентов. Были проведены рандомизированные слепые плацебо-контролируемые многоцентровые исследования терапевтической эффективности препарата[18]. Однако эти исследования проведены без соблюдения современных норм и на недостаточной выборке для создания достоверного вывода (при исследовании на детях были три группы всего по 50—60 человек). Также эти исследования подвергались критике за нарушение законодательства относительно исследования на военнослужащих и лицах с психическими заболеваниями[19].

На официальном сайте МЗ РФ, который посвящён клиническим исследованиям лекарственных средств[20], есть сведения о четырех незаконченных клинических испытаниях препарата.

По заявлению заместителя председателя формулярного комитета РАМН Павла Воробьёва:[21]

… те исследования, которые проводились, малочисленны и недостаточны для качественной оценки эффективности, а значит, его эффект не доказан с научной точки зрения, равно как до сих пор не доказана его безопасность.

Применение в международной медицине

Результаты клинических испытаний публиковались только в российской медицинской литературе[9]. В США и Западной Европе препарат не применяется[8]. Препарата нет в списках лекарственных препаратов Всемирной организации здравоохранения.

Попытка включения «Кагоцела» в АТХ закончилась неудачей

В сообщении WHO International Working Group for Drug Statistics Methodology на сайте WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology Norwegian Institute of Public Health от 28.11.2017 г.[22][23] «Кагоцелу» был присвоен новый код Анатомо-терапевтическо-химической классификации (АТХ) J05AX22 Kagocel. Напротив строки J05AX22 стояла пометка «Final», что означает, что решение о включении «Кагоцела» в АТХ в 2019 году было окончательным, однако в сообщении WHO International Working Group for Drug Statistics Methodology от 21.11.2018 г., в котором приводится общий список включаемых в 2019 г в АТХ кодов, и код J05AX22, и какое-либо упоминание о «Кагоцеле» отсутствуют[24][23].

Маркетинг

Активный маркетинг препарата «Кагоцел» был отмечен рядом российских премий в области рекламы[8][25]: БРЭНД ГОДА / EFFIE, 2011[26]).

Агрессивная маркетинговая политика включает также рассылку материалов, подписанных руководством предприятия-производителя, в которых содержатся угрозы преследовать в суде любого, кто публично выскажет сомнение в эффективности препарата[27].

Специалист по фармацевтическому маркетингу директор российского отделения Cegedim Strategic Data Давид Мелик-Гусейнов высказался по поводу «Кагоцела», что неправильно, когда одна и та же компания и разрабатывает препарат, и проводит его клинические испытания в собственном учреждении, и сама выпускает в продажу, и что такая практика не должна существовать[28].

Механизм действия препарата

До настоящего времени не было проведено исследований, каким-либо образом подтверждающие механизм действия препарата, впрочем, производитель заявляет, что основным механизмом действия «Кагоцела» является стимуляция выработки в организме семейства собственных белков — интерферонов (альфа и бета), обеспечивающих противовирусный и иммуномодулирующий эффекты препарата.

Точный механизм, которым «Кагоцел» мог бы влиять на выработку интерферонов, неизвестен[29].

Фармакологические свойства

Фармакодинамика и Фармакокинетика

Основным механизмом действия «Кагоцел» заявлена способность индуцировать продукцию интерферона.

Несмотря на то что способность «Кагоцела» повышать выработку интерферонов доказана, связь между выработкой интерферонов и защитой организма от вирусов остаётся клинически не подтвержденной[30]. Производитель бездоказательно заявляет, что «Кагоцел» эффективен даже при запоздалом лечении, не приводя данных каких-либо клинических испытаний; подобные заявления противоречат научной точке зрения относительно течения вирусных заболеваний[21].

Показания к применению

В 2009 году «Кагоцел» в комбинации с «Арбидолом» предлагался в качестве одного из средств лечения взрослых (кроме беременных женщин) больных среднетяжелыми и тяжёлыми формами гриппа, вызванного вирусом типа А/H1N1 в письме Минздравсоцразвития РФ с временными методическими рекомендациями для профилактики и лечения данного типа гриппа[31].

Побочное действие

Проведенные исследования не позволяют сделать выводы об отсутствии побочных эффектов у препарата[32].

Отдалённые последствия применения препарата не изучались, хотя именно они вызывают серьёзную обеспокоенность с точки зрения безопасности[33]. Дело в том, что госсипол (токсичный в свободной форме), являющийся предшественником действующего вещества «Кагоцела»[источник не указан 1853 дня], способен угнетать сперматогенез и даже изучался в клинических исследованиях в качестве мужского контрацептива[34][35][36]. При этом примерно в 20 % случаев влияние госсипола на сперматогенез носило необратимый характер, что предполагало его применение только у мужчин, «завершивших образование семей или тех, кто допускает необратимое бесплодие»[37].

В 1998 году исследовательская группа ВОЗ по методам регулирования мужской фертильности, рассмотрев результаты исследований госсипола, пришла к заключению, что риск от его применения превышает пользу, в связи с чем его использование в чистом виде в качестве контрацептива было запрещено[38].

Безопасность препарата

По информации производителя препарата, в ходе синтеза молекула госсипола подвергается химической модификации и ковалентными связями прочно связывается с молекулами целлюлозного полимера. Таким образом, госсипол в препарате находится в иммобилизованном виде, что приводит к значительному снижению его токсичности.

Производитель заявляет, что «Кагоцел» относится к классу малотоксичных веществ, для которых установлено, что введение препарата через рот экспериментальным животным в дозе до 5 г/кг массы тела не вызывает гибели животных. Исследование субхронической токсичности на молодых крысах показало, что введение субстанции «Кагоцел» в дозах до 100 мг/кг массы тела в течение 4-х недель не вызвало патологических изменений у экспериментальных животных[39].

Исследование на крысах подвергалось критике по двум причинам. Во-первых, при исследовании на более близких человеку свиньях, достоверность результатов была выше. Во-вторых, «Кагоцел» вводили половозрелым особям, а, согласно исследованиям G. Romualdo, именно в препубертатном и раннем пубертатном периоде введение госсипола вело к развитию кист в хвосте придатков яичек, которое приводит к бесплодию[40].

Производитель «Кагоцела» утверждает, что госсипол не высвобождается из препарата вследствие наличия прочной ковалентной связи с карбоксиметилцеллюлозой, однако допускает разрыв этой связи в «особых условиях (специальные химические реагенты, высокая температура реакции и т. п.)», которые не встречаются в организме человека[41]. Между тем данные о фармакокинетике «Кагоцела» позволяют предположить, что ковалентная связь недостаточно прочная и высвобождение госсипола может происходить в организме[40].

Следует отметить, что производитель признаёт возможность выделения госсипола, но заявляет на официальном сайте[41]: «что у подавляющего большинства пациентов антифертильное действие госсипола является обратимым и снимается через определённый период после прекращения его приёма».

Из инструкции по медицинскому применению препарата следует, что он относительно хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) — биодоступность составляет 20 %, и достаточно широко распределяется по организму — через 24 часа после введения препарат накапливается в основном в печени, в меньшей степени — в лёгких, тимусе, селезёнке, почках и лимфатических узлах. При этом высокомолекулярные соединения, к которым относится «Кагоцел», для всасывания в ЖКТ, как правило, нуждаются в предварительном расщеплении до более мелких молекул. Кроме того, в инструкции по применению препарата полностью отсутствуют данные о его метаболизме. Отмечается, что 90 % «Кагоцела» выводится через кишечник и 10 % — почками, однако указания на то, что препарат полностью выводится в неизмененном виде, отсутствуют. Следует отметить, что возможности фильтрации высокомолекулярных соединений в почках ограничены.

Содержащееся в инструкции по применению утверждение, что «Кагоцел» «не накапливается в организме», также вступает в противоречие с достаточно длительным периодом полувыведения — около 88 % препарата выводится лишь спустя 1 нед. после окончания его приёма.

При обосновании безопасности препарата «Кагоцел» исследования были учтены как результаты проведённых доклинических испытаний субстанции, не вызывавшей никаких существенных симптомов интоксикации у крыс и мышей в максимально достижимых в таких испытаниях дозах (порядка 5000 мг/кг для мышей и 3000—4000 мг/кг для крыс), так и данные о весьма умеренной токсичности госсипола для млекопитающих разных видов (ЛД50), опубликованные в 2009 году медицинским журналом EFSA (European Food Safety Authority, Европейское ведомство по безопасности пищевых продуктов)[42]:

  • Крысы 2400—3340 мг/кг
  • Свиньи 550 мг/кг
  • Морские свинки 280—300 мг/кг

В экспериментальном исследовании не было выявлено негативного влияния «Кагоцела» на морфологию семенников (яичек) и функциональное состояние сперматозоидов у половозрелых самцов крыс[43]. Аналогичные данные были получены при гистологическом исследовании семенников крыс, получавших госсипол в половозрелом возрасте[44]. Однако введение госсипола самцам крыс именно в препубертатном и раннем пубертатном периоде в исследовании G. Romualdo и соавт. приводило к развитию кист в хвосте придатков яичек, что могло стать причиной бесплодия. Кроме того, госсипол вызывал существенное снижение концентрации спермы в хвосте придатков яичек у крыс в пубертатном и половозрелом возрасте и достоверное повышение аномальной спермы в семявыносящем протоке. Таким образом, результаты этого исследования позволяют предположить, что приём госсипола в препубертатном и пубертантном периоде даже более опасен с точки зрения влияния на репродуктивные функции, чем в половозрелом возрасте.

Хотя соответствующие исследования не проводились в человеческой популяции ни среди взрослых, ни среди детей препубертатного и пубертатного периода, по информации производителя, доза госсипола в «Кагоцеле» не представляет опасности для репродуктивного здоровья человека. В то же время в публикации Европейской Комиссии по безопасности пищевых продуктов (EFSA), указывается, что минимальная доза, подавляющая сперматогенез у людей — 0,1 мг/кг[45].

Таким образом, выбор в качестве экспериментальных животных крыс, а не свиней (к которым человек ближе по ряду показателей) и не морских свинок, позволил в 5—10 раз занизить показатель предельной дозы препарата для человека. Возможно, госсипол обладает генетической токсичностью, так как в экспериментальных исследованиях было выявлено небольшое, но достоверное повышение под его влиянием частоты сестринского обмена хроматидами[46].

Далее, касательно содержания госсипола в препарате производитель утверждает, что он прочно связан полимерной матрицей по условиям производства в таблетках и не может превысить 3 % от массы активного вещества (то есть не более 0,36 мг в одной таблетке). Поэтому суточное поступление в организм связанного госсипола в составе таблеток не превышает 2,16 мг для взрослого человека или 0,7—1 мг для ребёнка.

Препарат активно продвигается и рекомендуется врачами к применению, в том числе у детей в возрасте от 3 до 6 лет, при этом клинически доказанных доказательств безопасности препарата для этой возрастной группы производителем не предоставлено.

Авторы недавно опубликованного обширного обзора, посвящённого влиянию факторов окружающей среды, включая лекарственного средства, на качественный и количественный состав спермы, пришли к заключению, что существующие в настоящее время регуляторные требования недостаточны для доказательства безопасности лекарственного средства в отношении репродуктивной функции. Они считают необходимыми разработку более адекватных методов тестирования безопасности влияния лекарственного средства на качественный и количественный состав спермы, изучение этих аспектов безопасности на млекопитающих разных видов, включая не грызунов, а также продолжение их изучения в пострегистрационном периоде путём проведения эпидемиологических исследований и создания специальных регистров этих НЯ[уточнить], особенно для препаратов, потенциально опасных в данном отношении[47].

Поскольку отдалённые последствия применения «Кагоцела» производителем не отслеживались и данные о его долгосрочном воздействии на функцию семенников у людей отсутствуют, его рекомендуют с осторожностью применять у лиц мужского пола, особенно детей и подростков[33].

До получения результатов целенаправленных исследований по изучению отдалённых последствий применения «Кагоцела» лицами мужского пола, включая детей и подростков, более безопасным представляется использование альтернативных противовирусных препаратов[40].

Осторожность следует соблюдать и при назначении «Кагоцела» женщинам и девочкам[40], так как есть данные, что госсипол может оказывать неблагоприятное влияние на женскую репродуктивную систему, а в период беременности — и на развитие плода[45].

Данные, представленные в инструкции по применению «Кагоцела» и на сайте производителя, недостаточны, а иногда и некорректны для оценки его безопасности у пациентов категорий риска и особенно — для оценки отдалённых последствий его применения[40]. Исследований безопасности «Кагоцела» недостаточно, чтобы утверждать, что препарат нетоксичен[32].

Противопоказания

Повышенная индивидуальная чувствительность, беременность, возраст до 3 лет, дефицит лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция.

Критика

Кагоцел — один из препаратов, у которых есть авторитетный покровитель (академик или чиновник Минздрава), широкая рекламная кампания, ареал распространения в пределах России и бывшего Советского Союза и отсутствие доказательной базы на уровне мировых стандартов. То, что подаётся как слепое плацебо-контролируемое исследование эффективности препарата, представляет собой не научную статью в рецензируемом журнале, но материалы коллоквиума в журнале «Лечащий врач»[48].

Примечания

  1. ↑ Нагорный А. Е. Индукция эндогенных интерферонов в лечении хронического резистентного хламидиоза. // Дерматология и венерология. — № 3. — 2010. — http://www.nbuv.gov.ua/portal/Chem_Biol/dtv/2010_3/nagorni.pdf  (недоступная ссылка с 07-04-2015 [3549 дней])
  2. ↑ kagocel - U.S. Food and Drug Administration Search Results. search.usa.gov. Дата обращения: 5 декабря 2019.
  3. ↑ "Учёные-медики считают, что доказательная медицина пала под натиском рекламы". 26.12.2011. Дата обращения: 6 января 2014. заместитель председателя Формулярного комитета РАМН, доктор медицинских наук, профессор Павел Воробьёв считает, … не оказывают необходимого лекарственного эффекта, и, по сути, являются пустышками. … Как пустышки, профессором были перечислены такие лекарственные препараты: …иммуномодуляторы, такие как …Кагоцел {{cite news}}: Проверьте значение даты: |date= (справка)
  4. ↑ Ирина Власова (2011-11). "От ОРВИ и брось. Десятки миллиардов рублей на лекарства от простуды и гриппа — пустая трата личных и государственных средств". Версия. Дата обращения: 6 января 2014. Президент Общества специалистов доказательной медицины профессор Василий Власов… Ну а поскольку строгих клинических исследований по кагоцелу не проведено, «считать эффективность доказанной невозможно», констатирует профессор Власов.
  5. ↑ "В российских аптеках продаётся много лекарств, эффективность которых не доказана". Первый канал. 21 ноября 2010. Дата обращения: 6 января 2014. Кирилл Данишевский, президент Общества специалистов доказательной медицины: „Кагоцел, … — все эти препараты, которые при гриппе активно продвигаются. Они не имеют серьёзных доказательств эффективности".
  6. ↑ Оценка клинической эффективности и безопасности препарата Кагоцел®, таблетки 12 мг, в сравнении с плацебо при применении у взрослых пациентов с неосложненным гриппом или другими острыми респираторными вирусными инфекциями. Государственный реестр лекарственных средств (11 сентября 2019). Дата обращения: 18 декабря 2019.
  7. ↑ WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology — Atc/Ddd Index
  8. ↑ 1 2 3 "Россиян дурят антигриппозными лекарствами-«пустышками»". //Уралинформ.ру. 16 ноября 2012. Дата обращения: 6 января 2014.
  9. ↑ 1 2 3 4 5 6 Голунов И. Кагоцел. 13 самых популярных лекарств от гриппа: работают ли они?. Slon.ru. — Изучив 13 самых продаваемых препаратов от гриппа, Slon выяснил, что ряд «уникальных изобретений российских учёных» не обладают доказанной эффективностью. Дата обращения: 25 февраля 2014. Архивировано из оригинала 27 октября 2016 года.
  10. ↑ 1 2 "«Роснано» избавилась от антивируса. Госкомпания вышла из проекта по выпуску кагоцела". Газета „Коммерсантъ“ №231. 16 декабря 2013. Дата обращения: 6 января 2014. владельцы „Ниармедик" могут заинтересовать новых инвесторов только кагоцелом, так как других препаратов с такой же активной рекламной поддержкой в портфеле компании пока нет.
  11. ↑ Распоряжение Правительства РФ от 30 декабря 2014 года № 2782-р, ПРИЛОЖЕНИЕ № 4, стр. 15. "Курс доктор прописал". 01.03.2015. {{cite news}}: Проверьте значение даты: |date= (справка)
  12. ↑ Мария Дранишникова (22.04.2013). "Арбидол больше не первый". Vedomosti.ru. Дата обращения: 20 ноября 2014. {{cite news}}: Проверьте значение даты: |date= (справка)
  13. ↑ РОСНАНО и Ниармедик Плюс создадут новое фармацевтическое производство | Нанотехнологии Nanonewsnet — пресс-релиз Роснано
  14. ↑ РОСНАНО и НИАРМЕДИК ПЛЮС создадут новое фармацевтическое производство Архивная копия от 23 октября 2013 на Wayback Machine, НИАРМЕДИК ПЛЮС — пресс-релиз Ниармедик
  15. ↑ Аудитор Счётной палаты: «Мы проверили работу „Роснано“. О результатах можно сказать лишь одно: увы» // KP.RU
  16. ↑ В Калужской обл. открылся уникальный завод «Ниармедик фарма»
  17. ↑ Кареткина Г. Н. Актуальные аспекты профилактики и лечения гриппа в современных условиях Архивная копия от 4 марта 2016 на Wayback Machine //
  18. ↑ 1 2 Кареткина Г. Н. Применение индукторов интерферонов для лечения и профилактики гриппа и других острых респираторных вирусных инфекций // Лечащий врач. — 2009.
  19. ↑ Кагоцел Архивная копия от 1 июля 2015 на Wayback Machine // Международный благотворительный Фонд «Дети мира»
  20. ↑ Государственный реестр лекарственных средств // Министерство здравоохранения РФ
  21. ↑ 1 2 Доверяй, но проверяй. Как отличить хорошее средство для лечения ОРВИ и гриппа от пустышки?
  22. ↑ New ATC/DDD included in the index of 2019. WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology Norwegian Institute of Public Health (28 ноября 2017).
  23. ↑ 1 2 Кагоцел в АТХ так и не включили. (29 ноября 2018).
  24. ↑ New ATC codes 2019. WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology Norwegian Institute of Public Health (21 ноября 2018).
  25. ↑ Зорин Н. А. (2013-06-29). "О вреде рекламы лекарств и «ответственном самолечении»". // Московское отделение ОСДМ. Дата обращения: 6 января 2014. ... он [кагоцел] получил премии за самый удачно продвигаемый препарат (а не за его фармакологические свойства). Кагоцел связан с корпорацией РОСНАНО, которой он, видимо, и обязан своим неожиданным взлетом.
  26. ↑ Победители «БРЭНД ГОДА / EFFIE» 2011  (недоступная ссылка с 18-04-2016 [3172 дня])
  27. ↑ Тимашова Н. Интервью П. А. Воробьева «Новым Известиям». // В защиту науки.— № 16.— с.108.. Дата обращения: 18 апреля 2016.
  28. ↑ Продам грипп. Дорого. Расследование Павла Лобкова на YouTube, начиная с 11:53
  29. ↑ "От ОРВИ и брось. Десятки миллиардов рублей на лекарства от простуды и гриппа — пустая трата личных и государственных средств". Версия. 2011-11. Дата обращения: 6 января 2014. В качестве фармакологического эффекта кагоцела отмечен «синтез интерферонов». Правда, биологи говорят, что механизма, при помощи которого попадающее в организм лекарство обусловливает повышение выработки интерферона у человека, отыскать практически невозможно. И соответственно все заявленные производителем процессы типа «стимуляции длительной продукции интерферонов» принципиально существовать не могут… Чудодейственные свойства препарата — «иммуномодуляцию» и «иммуностимулирующую активность» — учёные оценивают исключительно как рекламные формулы, используемые для увеличения продаж, а некоторые даже называют эти препараты «фуфломицинами».
  30. ↑ Насколько эффективен «Кагоцел»? Мифы и реальность.
  31. ↑ Временные методические рекомендации «Схемы лечения и профилактики гриппа, вызванного вирусом типа А/H1N1», Письмо Минздравсоцразвития России от 25 августа 2009 года № 24-0/10/1-5039
  32. ↑ 1 2 Самолечение сегодня: поведение пациентов и роль медицинского сообщества.
  33. ↑ 1 2 Максимов М. Л. Рациональный выбор индуктора интерферонов для лечения и профилактики острых респираторных вирусных инфекций // Справ. поликлин. врача. — 2012. — № 7. — С. 9—12.
  34. ↑ Coutinho E., Athayde C., Atta G. Gossypol blood levels and inhibition of spermatogenesis in men taking gossypol as a contraceptive. A multicenter, international, dose-finding study // Contraception. — 2000. — № 61 (1). — С. 61—67.
  35. ↑ Coutinho E. // Contraception. — 2002; 65 (4): 259–63. Gossypol: a contraceptive for men // Contraception. — 2002. — № 65 (4). — С. 259—263.
  36. ↑ Yang Z., Ye W., Cui G. Combined administration of low-dose gossypol acetic acid with desogestrel/mini-dose ethinylestradiol/testosterone undecanoate as an oral contraceptive for men // Contraception. — 2004. — № 70 (3). — С. 203—211.
  37. ↑ Coutinho E. Gossypol: a contraceptive for men // Contraception. — 2002. — № 65 (4). — С. 259—263.
  38. ↑ Waites G., Wang C., Griffin P. Gossypol: reasons for its failure to be accepted as a safe, reversible male antifertility drug // Int. J. Androl.. — 1998. — № 21. — С. 8—12.
  39. ↑ Отчёт «Об изучении общетоксического действия „Кагоцела“ на неполовозрелых крыс». ВНИИ Химико-фармацевтический Институт (ЦХЛС-ВНИХФИ), 2012 [неавторитетный источник]
  40. ↑ 1 2 3 4 5 Ушкалова Е., Чухарева Н. Лидеры продаж безрецептурных препаратов и проблемы их безопасности. // Врач. — 2014. — № 9. — С. 2—8. — ISSN 0236-3054. [1] [2]
  41. ↑ 1 2 Официальный сайт препарата. Архивировано из оригинала 17 марта 2015 года.
  42. ↑ Gossypol as undesirable substance in animal feed — Scientific Opinion of the Panel on Contaminants in the Food Chain. EFSA Panel on Contaminants in the Food Chain (CONTAM). Дата обращения: 29 сентября 2013. doi:10.2903/j.efsa.2009.908
  43. ↑ Рыбалкин С.П., Ковалева Е.В., Гуськова Т.А. Экспериментальная оценка влияния препарата «Кагоцел» на генеративную функцию животных // Токсикологический вестник. — 2013. — № 2. — С. 33—38.
  44. ↑ Romualdo G., Klinefelter G. Postweaning exposure to gossypol results in epididymis-specific effects throughout puberty and adulthood in rats // J. Androl. — 2002. — № 23 (2). — С. 220—228.
  45. ↑ 1 2 Alexander J., Benford D., Cockburn A. Gossypol as undesirable substance in animal feed. Scientific Opinion of the Panel on Contaminants in the Food Chain (Question No EFSA-Q-2005-222) // EFSA J. — 2008. — № 908. — С. 1—55.
  46. ↑ de Peyster A., Wang Y. Genetic toxicity studies of gossypol // Mutat. Res.. — 1993. — № 297 (3). — С. 293—312.
  47. ↑ Mortimer D., Barratt C., Björndahl L. What should it take to describe a substance or product as «sperm-safe» // Human Reproduction Update. — 2013. — № 19 (Suppl. 1). — С. 1—45.
  48. ↑ Карен Шаинян. Почему не нужно лечить простуду. Иммуностимуляторы как российский социокультурный феномен. Радио Свобода (5 декабря 2012). Дата обращения: 15 июня 2019. Архивировано 20 октября 2016 года.

Ссылки

Литература

  • Тутушкина Т. В., Шульженко А. Е. Структура иммунных изменений у пациентов с генитальной формой хронической рецидивирующей герпесвирусной инфекции (ХРГВИ) на фоне терапии Кагоцелом // Russian Journal of Immunology. Official Journal of Russian Society of Immunology. — 2004. № 9 (suppl. 1). — С. 182.
Источник — https://ru.wikipedia.org/ruwiki/w/index.php?title=Кагоцел&oldid=104007729