Эпигенетические часы

Материал из Википедии — свободной энциклопедии
Это старая версия этой страницы, сохранённая Dmitry Dzhagarov (обсуждение | вклад) в 11:59, 31 июля 2022 (→Другие версии биологических часов). Она может серьёзно отличаться от текущей версии.
Перейти к навигации Перейти к поиску
Отпатрулированная версия этой страницы, проверенная 31 июля 2022, была основана на этой версии.

Эпигенетические часы – это совокупность эпигенетических меток ДНК, позволяющая  определить биологический возраст ткани, клетки или органа. Наиболее известным примером эпигенетических часов являются часы Стива Хорвата, учитыващие 353 эпигенетических маркера человеческого генома[1][2][3]. Разработаны и другие версии эпигенетических часов: часы К. Вейднер, основанные на метилировании трёх CpG динуклеотидов[4], часы И. Флорат[5], сложные часы Г. Ханнума[6] и часы К. Джулиани, показатель которых рассчитываются по метилированию трёх генов в образцах ДНК из дентина[7].

История открытия

О значительном влиянии возраста на уровень метилирования ДНК было известно с 1960х годов[8]. Большое количество работ описывает наборы CpG-динуклеотидов, метилирование которых коррелирует с возрастом[9][10][11]. Несколько работ посвящено оценке биологического возраста по метилированию ДНК слюны[12] или крови[6].

Предпосылки к созданию эпигенетических часов

Возраст является одной из фундаментальных характеристик организма, и потому биомаркеры старения находят себе множество применений в биологических исследованиях. Биологические часы старения могут быть использованы в следующих областях:

  •  проверке обоснованности различных теорий старения
  •  диагностировании возрастных заболеваний, определении подтипов рака
  • прогнозировании возникновения заболеваний
  •  как характеристика терапевтических воздействий, в том числе омолаживающих техник
  •  в исследовании биологии развития и дифференцировки клеток
  •  в судебной медицине

В общем случае, биологические часы могут быть полезны в исследовании причин старения и борьбы с ним.

Связь с причинами биологического старения

До конца не ясно, что именно измеряется эпигенетическими часами. Гипотеза профессора Хорвата заключалась в том, что получаемый по результатам расчётов возраст отражает суммарный эффект от систем введения эпигенетических модификаций организма. Большинство возрастных изменений метилирования ДНК являются тканеспецифичными, за исключением метилирования промотора гена ELOVL2, который функционирует как главный регулятор синтеза (удлинения) полиненасыщенных жирных кислот (ПНЖК), необходимых для эффективного функционирования эндоплазматического ретикулума и митохондрий[13][14]. Поэтому были разработаны упрощённые варианты эпигенетических часов универсальных для всех тканей, основанные на определении возраста по степени метилирования только одного CpG в гене ELOVL2[15][16].

Возраст, рассчитываемый по метилированию ДНК, предсказывает смертность от всех причин в пожилом возрасте[17][18], что позволяет предположить наличие связи между метилированием и причиной старения людей[17]. Однако, маловероятно, что используемые в методе 353 CpG-пары непосредственно играют роль в процессе старения[1]. Более вероятно, что эпигенетические часы детектируют системный эффект от эпигенома. Крайне важно отметить, что с помощью эпигенетических часов удалось показать, что "старение действительно эволюционно консервативно и связано с процессами развития у всех видов млекопитающих".[19][20]

Для понимания сути эпигенетических часов было бы целесообразно провести сравнение и найти глубинные процессы опосредствующие взаимосвязь между показаниями эпигенетических часов и часами старения на основе транскриптома[21][22][23][24][25], а также на основе данных протеома.[26][27][28][29] По утверждениям авторов протеомных часов их модель протеомного возраста предсказывала смертность более точно, чем хронологический возраст и индекс старческой немощи.[30][29] Метод протеомных часов базируется на технологии SomaScan измеряющей флуоресценцию аптамеров связавшихся с белками-мишенями. С помощью этих аптамеров, созданных с помощью универсальной химической технологии, которая наделяет нуклеотиды белковоподобными функциональными группами для открытия белков-биомаркеров, удается одновременно (и очень дешево) измерять тысячи белков в небольших объемах образцов (15 мкл сыворотки или плазмы).[31] Самое главное это то что с помощью анализа данных о белках наиболее сильно изменяющихся при старении можно найти и оценить эффективность целевых лекарств против старения.[29]

Обнаружено, что большинство возрастных CpG соседствуют с генами развития и старение может сопровождаться повышенной экспрессией генов развития.[32][29] Соответственно, эти CpGs находятся в бивалентных доменах хроматина и мишенях репрессируемых polycomb, которые являются элементами, контролирующими экспрессию онтогенетических генов. В то время как повышенное метилирование CpGs в энхансерах, вероятно, подавляет экспрессию генов, метилирование CpGs в двухвалентных доменах хроматина, с другой стороны, может стимулировать экспрессию соответствующих нижестоящих локусов, которые часто являются генами развития.[32][19]

Эпигенетические часы Хорвата

Эпигенетические часы Хорвата были разработаны Стивом Хорватом, профессором генетики человека и биостатистики в Калифорнийском университете в Лос-Анджелесе. Статья на данную тему была впервые опубликована 21 октября 2013 года в журнале Genome Biology[1]. Хорват более 4 лет собирал открытые данные по метилированию человеческой ДНК и определял подходящие статистические методы. История данного открытия была освещена в журнале Nature[33]. При разработке часов использовались 8000 образцов из 82 наборов данных по метилированию ДНК, полученных на платформе Illumina. Главная инновационная особенность эпигенетических часов Хорвата – это их широкий спектр применимости. Они позволяют предсказывать возраст независимо от ткани, без введения каких-либо дополнительных корректировок[1]. Данная особенность позволяет сравнивать биологический возраст разных тканей внутри одного организма, используя одни и те же часы старения.

Термин “часы” в данном случае определяется как метод оценки возраста, основанный на 353 эпигенетических маркерах ДНК. Устанавливаемый показатель имеет следующие характеристики: во-первых, он близок к нулю в эмбриональных и индуцированных стволовых клетках, во-вторых, он коррелирует с номером пересева клеток и в-третьих, метод применим к тканям шимпанзе (которые используют в качестве аналогов человеческим тканям в некоторых исследованиях).

Рост организма (и сопутствующее деление клеток) приводит к высокой скорости “хода” эпигенетических часов, которая уменьшается до константного значения (линейной зависимости) после достижения человеком 20 лет[1]. Многие физиологические и ментальные показатели старения коррелируют с эпигенетическими часами[34].

Средняя ошибка в определении возраста равна 3,6 года среди широко спектра тканей и типов клеток[1]. Метод хорошо работает как в гетерогенных тканях, так и в отдельных клеточных линиях. Предсказываемый методом Хорвата возраст имеет коэффициент корреляции Пирсона равный r=0,96 с хронологическим возрастом[1], что очень близко к максимальному значению – единице.

Существует онлайн калькулятор, в который можно загрузить данные по метилированию генома и получить оценку эпигенетического возраста методом Ховарта.

Эпигенетические часы Ханнума

В один год со статьёй об эпигенетических часах Хорвата было опубликовано и другое похожее исследование[6]. Авторы, в том числе Грегори Ханнум, построили модель количественной оценки старения, используя измерения более 450 000 CpG-динуклеотидов из клеток крови людей возраста от 19 до 101 года. Из многих CpG статистическими методами была выявлена 71 позиция, по которым выстраивалась итоговая модель расчёта возраста. Согласно авторам, на скорость эпигенетического старения влияет пол человека и вариации генома.

В оригинальной работе сказано, что модель работает не только для клеток крови, но и в других тканях. Некоторые более поздние работы, однако, подчёркивают, что часы Ханнума являются специфичными для крови, а часы Хорвата можно применять на самых разных образцах[35]. Есть и работы, ссылающиеся на эпигенетические часы Хорвата и Ханнума, как на равнозначные[36][37]. В исследовании, проведённом на небольшой группе долгожителей, часы Ханнума дали более точные оценки возраста по данным метилирования ДНК лейкоцитов, чем часы Хорвата[35].

Другие версии биологических часов

Существуют биологические часы, основанные на а) длине теломер б) уровне экспрессии p16INK4a[38] в) мутациях в микросателлитах[39]. Корреляция в случае (а) r=-0,51 для женщин и r=-0,55 для мужчин[40]. Корреляция между экспрессией p16INK4a в Т-клетках r=0,56[41]. Перспективными биологическими часами являются часы старения сетчатки “eyeAge” по фотографиям глазного дна, разработанные с помощью компьютерной модели глубокого обучения, способной предсказывать старение людей во временных масштабах менее года с точностью 71%[42][43].

Был проведён ряд работ (Ванг и коллеги[44], Петкович и коллеги[45]), исследующих, имеют ли мыши сходные с людьми изменения в паттернах метилирования с возрастом. Исследователи обнаружили, что эпигенетический возраст мышей, у которых искусственно увеличивали продолжительность жизни (с помощью контроля калорийности питания или введения в пищу рапамицина), был значительно меньше, чем у контрольной группы того же возраста.

Эпигенетические часы, созданные для предсказания возраста у мышей, основаны на 329 уникальных CpG-динуклеотидах, и имеют среднюю абсолютную ошибку равную 4 неделям (5% от продолжительности жизни). Попытки использовать человеческие часы на мышах показали, что человеческие часы не полностью консервативны в мышах. Различия в часах мышей и человека позволяют предположить, что эпигенетические часы стоит калибровать отдельно для разных видов.

Перспективным направлением кажется разработка эпигенетических часов для определения возраста диких и домашних животных[46].

См. также

Ссылки

  1. ↑ 1 2 3 4 5 6 7 Steve Horvath. DNA methylation age of human tissues and cell types (англ.) // BioMed Central[англ.]. — 2013-12-10. — Vol. 14. — P. 3156. — ISSN 1474-760X. — doi:10.1186/gb-2013-14-10-r115.
  2. ↑ Steve Horvath. Erratum to: DNA methylation age of human tissues and cell types (англ.) // BioMed Central[англ.]. — 2015-05-13. — Vol. 16. — P. 96. — ISSN 1465-6906. — doi:10.1186/s13059-015-0649-6.
  3. ↑ "Scientist uncovers internal clock able to measure age of most human tissues; Women's breast tissue ages faster than rest of body". ScienceDaily (англ.). Дата обращения: 30 ноября 2017.
  4. ↑ Carola Ingrid Weidner, Qiong Lin, Carmen Maike Koch, Lewin Eisele, Fabian Beier. Aging of blood can be tracked by DNA methylation changes at just three CpG sites (англ.) // BioMed Central[англ.]. — 2014-02-03. — Vol. 15. — P. R24. — ISSN 1474-760X. — doi:10.1186/gb-2014-15-2-r24.
  5. ↑ Ines Florath, Katja Butterbach, Heiko Müller, Melanie Bewerunge-Hudler, Hermann Brenner. Cross-sectional and longitudinal changes in DNA methylation with age: an epigenome-wide analysis revealing over 60 novel age-associated CpG sites // Human Molecular Genetics[англ.]. — Oxford University Press, 2014-03-01. — Т. 23, вып. 5. — С. 1186—1201. — ISSN 0964-6906. — doi:10.1093/hmg/ddt531.
  6. ↑ 1 2 3 Gregory Hannum, Justin Guinney, Ling Zhao, Li Zhang, Guy Hughes. Genome-wide Methylation Profiles Reveal Quantitative Views of Human Aging Rates // Molecular Cell. — Т. 49, вып. 2. — С. 359—367. — doi:10.1016/j.molcel.2012.10.016.
  7. ↑ Cristina Giuliani, Elisabetta Cilli, Maria Giulia Bacalini, Chiara Pirazzini, Marco Sazzini. Inferring chronological age from DNA methylation patterns of human teeth (англ.) // American Journal of Physical Anthropology. — 2016-04-01. — Vol. 159, iss. 4. — P. 585—595. — ISSN 1096-8644. — doi:10.1002/ajpa.22921.
  8. ↑ G. D. Berdyshev, G. K. Korotaev, G. V. Boiarskikh, B. F. Vaniushin. [Nucleotide composition of DNA and RNA from somatic tissues of humpback and its changes during spawning] // Biokhimiia (Moscow, Russia). — September 1967. — Т. 32, вып. 5. — С. 988—993. — ISSN 0320-9725.
  9. ↑ Steve Horvath, Yafeng Zhang, Peter Langfelder, René S. Kahn, Marco PM Boks. Aging effects on DNA methylation modules in human brain and blood tissue (англ.) // BioMed Central[англ.]. — 2012-10-03. — Vol. 13. — P. R97. — ISSN 1474-760X. — doi:10.1186/gb-2012-13-10-r97.
  10. ↑ Vardhman K. Rakyan, Thomas A. Down, Siarhei Maslau, Toby Andrew, Tsun-Po Yang. Human aging-associated DNA hypermethylation occurs preferentially at bivalent chromatin domains (англ.) // Genome Research. — 2010-04-01. — Vol. 20, iss. 4. — P. 434—439. — ISSN 1549-5469 1088-9051, 1549-5469. — doi:10.1101/gr.103101.109.
  11. ↑ Andrew E. Teschendorff, Usha Menon, Aleksandra Gentry-Maharaj, Susan J. Ramus, Daniel J. Weisenberger. Age-dependent DNA methylation of genes that are suppressed in stem cells is a hallmark of cancer (англ.) // Genome Research. — 2010-04-01. — Vol. 20, iss. 4. — P. 440—446. — ISSN 1549-5469 1088-9051, 1549-5469. — doi:10.1101/gr.103606.109.
  12. ↑ Sven Bocklandt, Wen Lin, Mary E. Sehl, Francisco J. Sánchez, Janet S. Sinsheimer. Epigenetic Predictor of Age (англ.) // PLOS One. — Public Library of Science, 2011-06-22. — Vol. 6, iss. 6. — P. e14821. — ISSN 1932-6203. — doi:10.1371/journal.pone.0014821.
  13. ↑ Slieker, R. C., Relton, C. L., Gaunt, T. R., Slagboom, P. E., & Heijmans, B. T. (2018). Age-related DNA methylation changes are tissue-specific with ELOVL2 promoter methylation as exception. Epigenetics & chromatin, 11(1), 1-11. PMID 29848354 PMC 5975493 doi:10.1186/s13072-018-0191-3
  14. ↑ Li, X., Wang, J., Wang, L., Gao, Y., Feng, G., Li, G., ... & Zhang, K. (2022). Lipid metabolism dysfunction induced by age-dependent DNA methylation accelerates aging. Signal Transduction and Targeted Therapy, 7(1), 1-12. PMID 35610223 PMC 9130224 doi:10.1038/s41392-022-00964-6
  15. ↑ Garagnani, P., Bacalini, M. G., Pirazzini, C., Gori, D., Giuliani, C., Mari, D., ... & Franceschi, C. (2012). Methylation of ELOVL2 gene as a new epigenetic marker of age. Aging cell, 11(6), 1132-1134. PMID 23061750 doi:10.1111/acel.12005
  16. ↑ Manco, L., & Dias, H. C. (2022). DNA methylation analysis of ELOVL2 gene using droplet digital PCR for age estimation purposes. Forensic Science International, 333, 111206. PMID 35131731 doi:10.1016/j.forsciint.2022.111206
  17. ↑ 1 2 Brian H. Chen, Riccardo E. Marioni, Elena Colicino, Marjolein J. Peters, Cavin K. Ward-Caviness. DNA methylation-based measures of biological age: meta-analysis predicting time to death // Aging. — Т. 8, вып. 9. — С. 1844—1865. — doi:10.18632/aging.101020.
  18. ↑ Riccardo E. Marioni, Sonia Shah, Allan F. McRae, Brian H. Chen, Elena Colicino. DNA methylation age of blood predicts all-cause mortality in later life (англ.) // BioMed Central[англ.]. — 2015-01-30. — Vol. 16. — P. 25. — ISSN 1465-6906. — doi:10.1186/s13059-015-0584-6.
  19. ↑ 1 2 Ake T. Lu, Zhe Fei, Amin Haghani, Todd R. Robeck et al., & Steve Horvath (2021). Universal DNA methylation age across mammalian tissues. biorxiv.org doi:10.1101/2021.01.18.426733
  20. ↑ Arneson, A., Haghani, A., Thompson, M. J., Pellegrini, M., Kwon, S. B., Vu, H. T., ... & Horvath, S. (2021). A mammalian methylation array for profiling methylation levels at conserved sequences. bioRxiv, 2021-01. doi:10.1101/2021.01.07.425637
  21. ↑ Meyer, D., & Schumacher, B. (2020). A transcriptome based aging clock near the theoretical limit of accuracy. bioRxiv. doi:10.1101/2020.05.29.123430
  22. ↑ Fleischer, J. G., Schulte, R., Tsai, H. H., Tyagi, S., Ibarra, A., Shokhirev, M. N., ... & Navlakha, S. (2018). Predicting age from the transcriptome of human dermal fibroblasts. Genome biology, 19(1), 221. doi:10.1186/s13059-018-1599-6 PMC 6300908 PMID 30567591
  23. ↑ Shokhirev, M. N., & Johnson, A. A. (2021). Modeling the human aging transcriptome across tissues, health status, and sex. Aging cell, 20(1), e13280. PMC 7811842 doi:10.1111/acel.13280
  24. ↑ Wang, F., Yang, J., Lin, H., Li, Q., Ye, Z., Lu, Q., ... & Tian, G. (2020). Improved human age prediction by using gene expression profiles from multiple tissues. Frontiers in Genetics, 11. PMC 7546819 doi:10.3389/fgene.2020.01025
  25. ↑ LaRocca, T. J. , Cavalier, A. N. , & Wahl, D. (2020). Repetitive elements as a transcriptomic marker of aging: Evidence in multiple datasets and models. Aging Cell, 19(7), e13167. PMID 32500641 PMC 7412685 doi:10.1111/acel.13167
  26. ↑ Lehallier, B., Shokhirev, M. N., Wyss‐Coray, T., & Johnson, A. A. (2020). Data mining of human plasma proteins generates a multitude of highly predictive aging clocks that reflect different aspects of aging. Aging cell, 19(11), e13256. PMID 33031577 PMC 7681068 doi:10.1111/acel.13256
  27. ↑ Johnson, A. A., Shokhirev, M. N., Wyss-Coray, T., & Lehallier, B. (2020). Systematic review and analysis of human proteomics aging studies unveils a novel proteomic aging clock and identifies key processes that change with age. Ageing research reviews, 101070. PMID 32311500 doi:10.1016/j.arr.2020.101070
  28. ↑ Moaddel, R., Ubaida‐Mohien, C., Tanaka, T., Lyashkov, A., Basisty, N., Schilling, B., ... & Ferrucci, L. (2021). Proteomics in aging research: A roadmap to clinical, translational research. Aging Cell, e13325. PMID 33730416 doi:10.1111/acel.13325
  29. ↑ 1 2 3 4 Johnson, A. A., Shokhirev, M. N., & Lehallier, B. (2021). The protein inputs of an ultra-predictive aging clock represent viable anti-aging drug targets. Ageing Research Reviews, 70, 101404. PMID 34242807 doi:10.1016/j.arr.2021.101404
  30. ↑ Sathyan, S., Ayers, E., Gao, T., Weiss, E. F., Milman, S., Verghese, J., & Barzilai, N. (2020). Plasma proteomic profile of age, health span, and all‐cause mortality in older adults. Aging cell, 19(11), e13250. PMID 33089916 PMC 7681045 doi:10.1111/acel.13250
  31. ↑ Gold, L., Ayers, D., Bertino, J., Bock, C., Bock, A., Brody, E., ,,, & Zichi, D. (2010). Aptamer-based multiplexed proteomic technology for biomarker discovery. PLoS One. 2010; 5(12): e15004 PMID 21165148 PMC 3000457 doi:10.1371/journal.pone.0015004
  32. ↑ 1 2 Horvath, S., Haghani, A., Peng, S., Hales, E. N., Zoller, J. A., Raj, K., ... & Finno, C. J. (2021). DNA methylation aging and transcriptomic studies in horses. bioRxiv.doi:10.1101/2021.03.11.435032
  33. ↑ W. Wayt Gibbs. Biomarkers and ageing: The clock-watcher (англ.) // Nature. — 2014-04-10. — Vol. 508, iss. 7495. — P. 168—170. — doi:10.1038/508168a.
  34. ↑ Riccardo E. Marioni, Sonia Shah, Allan F. McRae, Stuart J. Ritchie, Graciela Muniz-Terrera. The epigenetic clock is correlated with physical and cognitive fitness in the Lothian Birth Cohort 1936 // International Journal of Epidemiology. — 2015-08-01. — Т. 44, вып. 4. — С. 1388—1396. — ISSN 0300-5771. — doi:10.1093/ije/dyu277.
  35. ↑ 1 2 Nicola J Armstrong, Karen A Mather, Anbupalam Thalamuthu, Margaret J Wright, Julian N Trollor. Aging, exceptional longevity and comparisons of the Hannum and Horvath epigenetic clocks // Epigenomics. — 2017-05-01. — Т. 9, вып. 5. — С. 689—700. — ISSN 1750-1911. — doi:10.2217/epi-2016-0179.
  36. ↑ Meaghan J. Jones, Sarah J. Goodman, Michael S. Kobor. DNA methylation and healthy human aging (англ.) // Aging Cell. — 2015-12-01. — Vol. 14, iss. 6. — P. 924—932. — ISSN 1474-9726. — doi:10.1111/acel.12349.
  37. ↑ Michele Zampieri, Fabio Ciccarone, Roberta Calabrese, Claudio Franceschi, Alexander Bürkle. Reconfiguration of DNA methylation in aging (англ.) // Mechanisms of Ageing and Development. — Vol. 151. — P. 60—70. — doi:10.1016/j.mad.2015.02.002.
  38. ↑ Manuel Collado, Maria A. Blasco, Manuel Serrano. Cellular Senescence in Cancer and Aging (англ.) // Cell. — Cell Press. — Vol. 130, iss. 2. — P. 223—233. — doi:10.1016/j.cell.2007.07.003.
  39. ↑ Peter Forster, Carsten Hohoff, Bettina Dunkelmann, Marianne Schürenkamp, Heidi Pfeiffer. Elevated germline mutation rate in teenage fathers (англ.) // Proc. R. Soc. B. — 2015-03-22. — Vol. 282, iss. 1803. — P. 20142898. — ISSN 1471-2954 0962-8452, 1471-2954. — doi:10.1098/rspb.2014.2898.
  40. ↑ Katarina Nordfjäll, Ulrika Svenson, Karl-Fredrik Norrback, Rolf Adolfsson, Göran Roos. Large-scale parent–child comparison confirms a strong paternal influence on telomere length (англ.) // European Journal of Human Genetics. — 2010/03. — Т. 18, вып. 3. — С. 385—389. — ISSN 1476-5438. — doi:10.1038/ejhg.2009.178.
  41. ↑ Wang, Ye, Zang, Xinjie, Wang, Yao, Chen, Peng. High expression of p16INK4a and low expression of Bmi1 are associated with endothelial cellular senescence in the human cornea. www.molvis.org (3 апреля 2012). Дата обращения: 1 декабря 2017.
  42. ↑ Ahadi S, Wilson KA., Babenko B et al. (2022). Longitudinal fundus imaging and its genome-wide association analysis provide evidence for a human retinal aging clock. bioRxiv. doi:10.1101/2022.07.25.501485
  43. ↑ Le Goallec, A., Diai, S., Collin, S., Vincent, T., & Patel, C. J. (2021). Identifying the genetic and non-genetic factors associated with accelerated eye aging by using deep learning to predict age from fundus and optical coherence tomography images. medRxiv.
  44. ↑ Tina Wang, Brian Tsui, Jason F. Kreisberg, Neil A. Robertson, Andrew M. Gross. Epigenetic aging signatures in mice livers are slowed by dwarfism, calorie restriction and rapamycin treatment (англ.) // BioMed Central[англ.]. — 2017-03-28. — Vol. 18. — P. 57. — ISSN 1474-760X. — doi:10.1186/s13059-017-1186-2.
  45. ↑ Daniel A. Petkovich, Dmitriy I. Podolskiy, Alexei V. Lobanov, Sang-Goo Lee, Richard A. Miller. Using DNA Methylation Profiling to Evaluate Biological Age and Longevity Interventions // Cell Metabolism. — Т. 25, вып. 4. — С. 954—960.e6. — doi:10.1016/j.cmet.2017.03.016.
  46. ↑ Ricardo De Paoli-Iseppi, Bruce E. Deagle, Clive R. McMahon, Mark A. Hindell, Joanne L. Dickinson. Measuring Animal Age with DNA Methylation: From Humans to Wild Animals (англ.) // Frontiers in Genetics. — 2017. — Vol. 8. — ISSN 1664-8021. — doi:10.3389/fgene.2017.00106.

Литература

Источник — https://ru.wikipedia.org/ruwiki/w/index.php?title=Эпигенетические_часы&oldid=124445183