Интерферон

Интерфероны — общее название, под которым в настоящее время объединяют ряд белков со сходными свойствами, выделяемых клетками организма в ответ на вторжение вируса. Благодаря интерферонам, клетки становятся невосприимчивыми по отношению к вирусу. «Определяемый в качестве интерферона фактор должен быть белковой природы, обладать антивирусной активностью по отношению к разным вирусам, по крайней мере, в гомологичных клетках, опосредованной клеточными метаболическими процессами, включающими синтез РНК и белка»

История открытия

В 1957 г. сотрудники Лондонского национального института вирусологи англичанин А. Айзек и швейцарец Дж. Линдеман случайно во время опытов открыли интерферон. Исследователи столкнулись с непонятным явлением: мыши, которых заражали определенными вирусами, не заболевали. Поиски причин этого явления показали, что мыши, не поддавшиеся заражению вирусами, в момент заражения уже болели другой вирусной инфекцией. Таким образом выяснилось, что в организме мышей один из вирусов препятствует размножению другого. Это явление антагонизма вирусов назвали интерференцией (помеха, препятствие, англ.), данное явление встречается при введении в организм двух вирусов одновременно или с интервалом не более 24 часов.

Классификация

Интерфероны человека подразделяют на группы в зависимости от типа клеток, в которых они образуются: α, β и γ. α-Интерфероны включают несколько видов белков с молекулярной массой около 20 кДа. Особое значение имеют интерфероны альфа-2b (для лечения тяжелых вирусных заболеваний, в частности гепатитов) и бета-1a (применяются для лечения рассеянного склероза).

"Пегилированные" интерфероны представляют из себя белки, химических связанные с полиэтиленгликолем (ПЭГ, по-английски PEG)

• 
  Человеческий интерферон-α
• 
  Человеческий интерферон-β
• 
  Человеческий интерферон-γ

Механизм действия

Наиболее изученным свойством интерферона является его способность препятствовать размножению вирусов. Он образуется в клетках млекопитающих и птиц в ответ на вирусную инфекцию.

При заражении клетки вирус начинает размножаться. Клетка-хозяин одновременно с этим начинает продукцию интерферона, который выходит из клетки и вступает в контакт с соседними клетками. Хотя интерферон не обладает прямым противовирусным действием, он способен вызывать такие изменения в клетках, которые препятствуют размножению вируса, формированию вирусных частиц и дальнейшему его распространению. Интерферон действует в нескольких направлениях. Во-первых, он оказывает влияние на клетки, соседние с инфицированной, запуская в них цепь событий, приводящих к подавлению синтеза вирусных белков и в некоторых случаях сборки и выхода вирусных частиц (путём активации олигоаденилатциклазы). В ответ на воздействие интерферона клетки вырабатывают большое количество протеинкиназы R. Этот фермент фосфорилирует фактор инициации трансляции eIF-2, фосфорилированный eIF-2 формирует неактивный комплекс с другим фактором, eIF-2B. В результате уровень белкового синтеза в клетке снижается. После протеинкиназы R активируется синтез рибонуклеазы L, которая расщепляет клеточные РНК и ещё больше снижает уровень белкового синтеза. В целом, интерферон-зависимое подавление трансляции является губительным как для вируса, так и для клетки-хозяина. Помимо влияния на трансляцию, интерфероны способны активировать сотни других генов (они известны как гены, стимулируемые интерфероном), играющих роль в защите клетки от вирусов. Кроме того, интерферон лимитирует распространение вирусных частиц путём активации белка p53, что ведёт к апоптотической смерти инфицированной клетки.

Вторым направлением действия интерферонов является стимуляция иммунной системы для борьбы с вирусами. Интерферон повышает синтез молекул главного комплекса гистосовместимости I и II классов и активирует иммунопротеасому. Высокий уровень молекул главного комплекса гистосовместимости I класса обеспечивает эффективную презентацию вирусных пептидов цитотоксическим Т-лимфоцитам и натуральным киллерам, а иммунопротеасома осуществляет процессинг вирусных пептидов, предшествующий презентации. Высокий уровень молекул главного комплекса гистосовместимости II класса обеспечивает презентацию вирусных антигенов Т-хелперам. Т-хелперы, в свою очередь, выделяют цитокины, которые координируют активность других клеток иммунной системы. Некоторые виды интерферонов, например интерферон-γ, могут прямо стимулировать клетки иммунной системы, такие как макрофаги и натуральные киллеры.

Образование интерферона могут стимулировать не только интактные вирусы, но и различные другие агенты, например некоторые инактивированные вирусы, двухцепочечные РНК, синтетические двухцепочечные олигонуклеотиды и бактериальные эндотоксины.

Человеческий лейкоцитарный интерферон во флаконах

Биологическая активность интерферона очень высока. У мышиного интерферона она составляет 2⋅10⁹ ед./мг., а одна единица снижает образование вирусов примерно на 50 %. Это означает, что достаточно одной молекулы интерферона, чтобы сделать клетку резистентной к вирусной инфекции. Показано, что молекулы интерферона должны оказывать действие на клетку в течение минимум четырёх часов, для того, чтобы в клетке начались процессы борьбы с вирусом, таким образом, многие специалисты не считают эффективным интраназальное применение интерферона для профилактики ОРВИ. Тем не менее, последние исследования на мышах показывают, что интерферон, примененный на слизистую оболочку, может действовать в качестве иммунологического адъюванта против вируса гриппа, усиливая специфический ответ иммунной системы. В США проводятся клинические испытания вакцины против гриппа, которая использует интерферон в качестве адъюванта.

Интерферон вызывает и целый ряд других биологических эффектов, в том числе подавляет размножение клеток. Недавние исследования показали, что в определённых условиях он может препятствовать развитию злокачественных новообразований. Установлено также, что интерферон действует на иммунную систему и вызывает изменение клеточных мембран. Таким образом, интерфероновая система, вероятно, может играть важную роль в защите организма от вирусов.

Побочные эффекты

Интерферон — сложный препарат, который вызывает огромное количество побочных эффектов.

В большинстве случаев побочные эффекты возникают при парентеральном применении. Однако их развитие возможно и от свечей, мази и других фармацевтических форм. Во время курса лечения интерферон вызывает побочные эффекты со стороны центральной нервной системы, сердечно-сосудистой системы, желудочно-кишечного тракта, органов чувств, кроветворения и других. Со стороны органов чувств возможно развитие таких побочных эффектов: ишемическая ретинопатия, паралич глазодвигательных нервов, нарушение зрения. Со стороны кожи возможны крапивница, зуд, жжение, сухость кожи, герпес, фурункулёз, а также различные сыпи.

Большое значение имеют психопатологические нарушения, в том числе депрессия, вызванная интерфероном^{[каким?]}. До недавнего времени преобладало мнение, что наличие депрессии (в том числе в анамнезе) служит противопоказанием к назначению интерферонов; в случае развития депрессии при применении интерферона, лечение рекомендовалось незамедлительно прекратить, в первую очередь из-за высокого суицидального риска таких состояний. Однако исследования последних лет выявили несомненный терапевтический эффект антидепрессантов для коррекции аффективных нарушений у больных гепатитом C, получающих интерферон.

Интерферон в биотехнологии

Разработка методов получения лейкоцитарного и рекомбинантного интерферона в препаративных количествах, а также высокоэффективных методов их очистки открыла возможность применения этих препаратов в лечении вирусных гепатитов B и C и некоторых видов неопластических заболеваний (исключительно в инъекционной форме).

В настоящее время как в России, так и за рубежом выпускаются коммерческие препараты: человеческий лейкоцитарный, лимфобластный «Велферон» (Wellferon), фибробластный (Ферон); интерферон и интерфероны, полученные генно-инженерными методами: рекомбинантные альфа- (Лаферобион, Роферон, Реальдирон, и другие), бета- и гамма-интерферон (Ингарон).

В отдельных странах постсоветского пространства выпускаются интерферон-содержащие безрецептурные средства в виде капель, мазей, свечей, геля (например, Виферон, Гриппферон, Генферон, вариант Лаферобиона и т.п.), позиционируемые производителями для применения при различных заболеваниях, в частности, ОРВИ и гриппе. По данным ВОЗ, не существует ни качественных клинических исследований эффективности, ни систематизированных наблюдений местного применения интерферонов для лечения гриппа

Отличительной особенностью рекомбинантных интерферонов является то, что они получены вне организма человека (продуцируются бактерией E. coli, в ДНК которой встроен ген человеческого интерферона). Это значительно удешевляет производство, плюс сводит к нулю вероятность передачи какой-либо инфекции от донора.

Индукторы интерферона

Индукторы интерферона — это вещества природного или синтетического происхождения, стимулирующие в организме человека продукцию или высвобождение собственных интерферонов. В ранних доклинических исследованиях в 1970-х годах индукторы не показали явного противовирусного эффекта, но у многих из них была выявлена высокая токсичность; они не применяются в медицинской практике развитых стран. Эти вещества напрямую воздействуют на сложные сигнальные системы организма, что может приводить к тяжёлым побочным эффектам.

Индукторы интерферонов природного происхождения делятся на двухцепочечные РНК (dsRNA, выделяемые из дрожжей и бактериофагов) и на полифенолы, выделяемые из растений. Синтетические индукторы представлены ароматическими углеводородами и полинуклеотидами.

Перспективными^{[уточнить][где?]} интерфероногенами являются низкомолекулярные производные акридонуксусной кислоты (карбоксиметилакридон — CMA), а также различные производные флуоренонов.

За пределами стран бывшего СССР индукторы интерферонов (в том числе в странах Западной Европы и Северной Америки) в качестве лекарственных средств не зарегистрированы, а их клиническая эффективность не доказана ни в одном крупном международном исследовании.