Гистоны
Гистоны — обширный класс ядерных белков, выполняющих две основные функции: они участвуют в упаковке нитей ДНК в ядре и в эпигенетической регуляции таких ядерных процессов, как транскрипция, репликация и репарация. Существует пять различных типов гистонов H1/Н5, H2A, H2B, H3, H4. Гистоны H2A, H2B, H3, H4, называемых кóровыми гистонами (от англ. core — сердцевина), формируют нуклеосому, представляющую собой белковую глобулу, вокруг которой накручена нить ДНК. Гистон H1/H5, называемый линкерным гистоном (от англ. link — связь), связывается с внешней стороной нуклеосомы, фиксируя на ней нить ДНК. В хроматине гистоны составляют 25-40 % сухого веса[1]. Благодаря высокому содержанию лизина и аргинина гистоны проявляют сильно оснóвные свойства. Гистоны непосредственно контактируют с ДНК и способны нейтрализовать отрицательный заряд фосфатных групп ДНК за счёт положительных зарядов аминокислотных остатков. Последовательность аминокислот в этих белках является консервативной и практически не различается в организмах различных таксонов. Гистоны присутствуют в ядрах эукариотических клеток; у бактерий гистонов нет, но они выявлены у архей группы Euryarchaea[2].
Гистоны обнаружены в 1884 году немецким биохимиком Альбрехтом Косселем[3].
Структура нуклеосомы и гистоновых белков
По две молекулы каждого из гистонов Н2А, Н2В, Н3 и Н4 составляют октамер, обвитый сегментом ДНК длиной 146 пар оснований (п.о.), образующим 1,8 витка спирали поверх белковой структуры. Эта частица диаметром 7 нм называется нуклеосомой. Участок ДНК, соединяющий соседние нуклеосомы и непосредственно не контактирующий с гистоновым октамером, взаимодействует с линкерным гистоном Н1. Длина фрагмента ДНК, приходящегося на одну нуклеосому, варьирует и составляет в среднем 200 п.о. При этом непосредственно с нуклеосомой связаны 146 п.о., а остальные несколько десятков соединяют две соседние нуклеосомы[4].
ДНК и нуклеосомные гистоны прочно соединены: в каждой нуклеосоме между ДНК и гистонами, входящими в её состав, образуется 142 водородные связи. Почти половина этих связей возникает между основной цепью аминокислот гистонов и фосфодиэфирными группами сахарнофосфатного остова ДНК. Помимо водородных связей ДНК с белками нуклеосомы скрепляют многочисленные гидрофобные взаимодействия и солевые мостики. Например, положительные заряды аминокислот лизина и аргинина, которыми обогащены гистоны, могут эффективно нейтрализовать отрицательный заряд остова ДНК. Эти многочисленные взаимодействия отчасти объясняют, почему ДНК практически любой последовательности может быть связана с нуклеосомным октамером[5].
Структура кóровых гистонов
Кóровые гистоны Н2А, Н2В, Н3 и Н4 являются небольшими белками с молекулярными массами 10 — 15 кДа, состав которых чрезвычайно обогащён положительно заряженными аминокислотами лизином и аргинином[6]. Положительно заряженные аминокислоты сосредоточены в основном в аминных (N-) и карбоксильных (C-) (см. Пептидная связь) концевых частях молекул коровых гистонов, называемых хвостами. Гистоновые хвосты длиной около 15 — 30 аминокислотных остатков не организованы в какие-либо выраженные вторичные структуры. Гистоновые хвосты, прежде всего N-хвост, играют ключевую роль в эпигенетических механизмах, в которых участвуют эти белки. В центральных, самых консервативных, участках полипептидной цепи кóровых гистонов преобладают остатки гидрофобных аминокислот. Именно эти центральные области участвуют в образовании нуклеосомного октамера, на который навивается ДНК[3]. Центральная область всех нуклеосомных гистонов имеет характерную вторичную структуру с протяжённым α-спиральным доменом, который с обеих сторон фланкируется доменами, содержащими по одной петле и по одной короткой α-спирали. Эта пространственная структура называется гистоновой складкой (англ. histone fold domain, HFD)[7]. Таким образом, нуклеосомные гистоны содержат центральный структурированный трехспиральный HFD-домен и неструктурированные N- и C-хвосты.
Гистоны H3 и H4, Н2А и H2B попарно узнают друг друга. Спиральные домены взаимодействуют между собой, образуя структуры, названные рукопожатием, в результате чего возникают гетеродимеры — Н3-Н4 и Н2А-Н2В. Из первого димера, в свою очередь, образуется тетрамер (Н3-Н4)2. Тетрамер (Н3-Н4)2 и два димера Н2А-Н2В составляют гистоновый октамер, сердцевину нуклеосомы[3]. Нуклеосома имеет клиновидную форму. Её узкую часть составляет (Н3-Н4)2, а широкая часть состоит из двух димеров Н2А-Н2В, которые расположены по бокам тетрамера (Н3-Н4)2 и не взаимодействуют друг с другом. Из всей ДНК, что намотана на нуклеосомный октамер, примерно 80 пар оснований связаны с тетрамером (Н3-Н4)2 и около 40 пар с димерами Н2А-Н2В[7].
Структура линкерного гистона H1/Н5
С внешней стороной нуклеосомы в районе тетрамера (Н3-Н4)2 связывается линкерный гистон H1, фиксирующий тем самым на нуклеосоме нить ДНК. В эритроцитах птиц и рептилий в неактивном хроматине вместо гистона Н1 присутствует близкородственный гистон Н5[7]. Гистон Н1/Н5 существенно отличается от четырёх коровых гистонов. Он имеет молекулярную массу более 20 кДа. В его составе значительно больше остатков лизина, чем аргинина, причём все положительно заряженные аминокислотные остатки сконцентрированы на С-конце молекулы Н1. С-конец молекулы Н1 характеризуется неупорядоченной структурой и имеет длину около 100 аминокислотных остатков. Центральная часть молекулы Н1 богата гидрофобными аминокислотными остатками и в растворе образует глобулу. N-конец не имеет упорядоченной структуры и является относительно коротким[6].
Варианты гистонов
Каждый тип гистонов, кроме гистона H4, представляет собой группу, состоящую из канонических гистонов и гистоновых вариантов.
Роль гистоновых вариантов состоит в том, чтобы сохраняя нуклеосомную укладку хроматина, увеличивать или уменьшать её устойчивость, создавать особый контекст в каждом конкретном участке хроматина и тем самым управлять процессами транскрипции, репликации и репарации[7].
Гены гистонов
Гены классических гистонов присутствуют в геноме в нескольких копиях и собраны в тандемно повторённые кластеры. Кластерная организация генов канонических гистонов характерна для всех многоклеточных. У человека самый большой кластер этих генов, называемый HIST1 и состоящий из 55 генов, находится на хромосоме 6 в участке 6p21-p22. Два кластера меньших размеров находятся на хромосоме 1: в бэнде 1q21 находится кластер HIST2, содержащий 6 гистоновых генов, а в бэнде 1q42 находится кластер HIST3, состоящий из трёх генов. Вне трёх вышеописанных кластеров на хромосоме 12 в бэнде 12p13.1 находится единственный ген, кодирующий канонический коровый гистон, — ген HIST4H4, кодирующий гистон H4[8].
Характерной чертой генов канонических гистонов является отсутствие интронов. Транскрипция этих генов происходит строго во время S-фазы клеточного цикла. Матричная РНК этих генов не полиаденилируется, 3'-некодирующая часть мРНК уложена во вторичную структуру типа «стебель-петля»[9].
В противоположность генам канонических гистонов гены вариантных гистонов не образуют кластеров, они разбросаны по всему геному, нередко содержат интроны, транскрибируемая с них РНК полиаденируется, транскрипция происходит во время всего клеточного цикла.
| Суперсемейство | Семейство | Подсемейство | Гены |
|---|---|---|---|
| Линкерный гистон | |||
| Гистон Н1 | |||
| Вариантные гистоны H1 (подсемейство H1F) | H1F0, H1FNT, H1FOO, H1FX, HILS1 | ||
| Гены канонического гистона H1 в кластере HIST1 (H1H1) | HIST1H1A, HIST1H1B, HIST1H1C, HIST1H1D, HIST1H1E, HIST1H1T | ||
| Коровые гистоны | |||
| Гистон H2A | |||
| Вариантные гистоны H2A (H2AF) | H2AFB1, H2AFB2, H2AFB3, H2AFJ, H2AFV, H2AFX, H2AFY, H2AFY2, H2AFZ | ||
| Гены канонического гистона H2A в кластере HIST1 (H2A1) | HIST1H2AA, HIST1H2AB, HIST1H2AC, HIST1H2AD, HIST1H2AE, HIST1H2AG, HIST1H2AI, HIST1H2AJ, HIST1H2AK, HIST1H2AL, HIST1H2AM | ||
| Гены канонического гистона H2A в кластере HIST2 (H2A2) | HIST2H2AA3, HIST2H2AC | ||
| Гистон H2B | |||
| Вариантные гистоны H2B (H2BF) | H2BFM, H2BFS, H2BFWT | ||
| Гены канонического гистона H2B в кластере HIST1 (H2B1) | HIST1H2BA, HIST1H2BB, HIST1H2BC, HIST1H2BD, HIST1H2BE, HIST1H2BF, HIST1H2BG, HIST1H2BH, HIST1H2BI, HIST1H2BJ, HIST1H2BK, HIST1H2BL, HIST1H2BM, HIST1H2BN, HIST1H2BO | ||
| Ген канонического гистона H2A в кластере HIST2 (H2B2) | HIST2H2BE | ||
| Гистон H3 | |||
| Гены канонического гистона H3 в кластере HIST1 (H3A1) | HIST1H3A, HIST1H3B, HIST1H3C, HIST1H3D, HIST1H3E, HIST1H3F, HIST1H3G, HIST1H3H, HIST1H3I, HIST1H3J | ||
| Гены канонического гистона H3 в кластере HIST2 (H3A2) | HIST2H3C | ||
| Гены канонического гистона H3 в кластере HIST3 (H3A3) | HIST3H3 | ||
| Гистон H4 | |||
| Гены канонического гистона H4 в кластере HIST1 (H41) | HIST1H4A, HIST1H4B, HIST1H4C, HIST1H4D, HIST1H4E, HIST1H4F, HIST1H4G, HIST1H4H, HIST1H4I, HIST1H4J, HIST1H4K, HIST1H4L | ||
| Ген канонического гистона H4 вне кластеров | HIST4H4 |
Модификации гистонов
Гистоны в октамере имеют подвижный N-концевой фрагмент («хвост») из 20 аминокислот, который выступает из нуклеосом и важен для поддержания структуры хроматина и контроля за генной экспрессией. Так, например, некоторые модификации гистонов (фосфорилирование и ацетилирование), как известно, локализованы преимущественно на участках хроматина с активными генами[10][11], тогда как их деацетилирование[12] и метилирование репрессорным комплексом поликомб играют важную роль в поддержании плюрипотентности и дифференцировке.[13]
Детали механизма регуляции до конца не выяснены.[14][15][16]
Консервативность гистонов
Последовательность аминокислот гистонов, то есть их первичная структура, мало изменилась в процессе эволюции. Это хорошо видно при сравнении аминокислотной последовательности гистонов млекопитающих, растений и дрожжей. Так, Н4 человека и пшеницы отличаются лишь несколькими аминокислотами. К тому же размер молекулы белка и её полярность довольно постоянны. Из этого можно заключить, что гистоны были оптимизированы ещё в эпоху общего предшественника животных, растений и грибов (более 700 млн лет назад). Хотя с тех пор в гистоновых генах происходили бесчисленные точечные мутации, все они, очевидно, приводили к вымиранию мутантных организмов.
См. также
Примечания
- ↑ Биологический энциклопедический словарь / Гл.ред. М.С.Гиляров. — М.: Сов. энциклопедия, 1986. — 831 с.
- ↑ Нуклеиновые кислоты: от А до Я / Б. Аппель [и др.]. — М.: Бином: Лаборатория знаний, 2013. — 413 с. — 700 экз. — ISBN 978-5-9963-0376-2.
- ↑ 1 2 3 Карпов В.Л. От чего зависит судьба гена // Природа. — 2005. — № 3. — С. 34-43.
- ↑ Коряков Д. Е. Модификации гистонов и регуляция работы хроматина // Генетика. — 2006. — Т. 42, № 9. — С. 1170-1185.
- ↑ Молекулярная биология клетки: в 3-х томах / Б. Альбертс, А. Джонсон, Д. Льюис и др. — М.-Ижевск: НИЦ «Регулярная и хаотическая динамика», Институт компьютерных исследований, 2013. — Т. I. — С. 325-359. — 808 с. — ISBN 978-5-4344-0112-8.
- ↑ 1 2 Разин С. В. Хроматин: упакованный геном / С. В. Разин, А. А. Быстрицкий. — М.: БИНОМ: Лаборатория знаний, 2009. — С. 4-8. — 176 с. — ISBN 978-5-9963-0087-7.
- ↑ 1 2 3 4 Коряков Д. Е. Нуклеосомная организация хроматина // Эпигенетика / С. М. Закиян, В.В. Власов, Е. В. Дементьева. — Новосибирск: Изд-во СО РАН, 2012. — С. 7-30. — 592 с. — 300 экз. — ISBN 978-5-7692-1227-7.
- ↑ Marzluff WF, Gongidi P, Woods KR, Jin J, Maltais LJ (2002). "The human and mouse replication-dependent histone genes" (PDF). Genomics. 80 (5): 487—98. PMID 12408966.
{{cite journal}}: Неизвестный параметр|month=игнорируется (справка)Википедия:Обслуживание CS1 (множественные имена: authors list) (ссылка) - ↑ Marzluff WF, Wagner EJ, Duronio RJ (2008). "Metabolism and regulation of canonical histone mRNAs: life without a poly(A) tail". Nat. Rev. Genet. 9 (11): 843—54. doi:10.1038/nrg2438. PMC 2715827. PMID 18927579.
{{cite journal}}: Неизвестный параметр|month=игнорируется (справка)Википедия:Обслуживание CS1 (множественные имена: authors list) (ссылка) - ↑ Y. Zheng, S. John, J. J. Pesavento, J. R. Schultz-Norton, R. L. Schiltz, S. Baek, A. M. Nardulli, G. L. Hager, N. L. Kelleher, C. A. Mizzen. Histone H1 phosphorylation is associated with transcription by RNA polymerases I and II. The Journal of Cell Biology, 2010; 189 (3): 407 DOI: 10.1083/jcb.201001148
- ↑ Creyghton MP, Cheng AW, Welstead GG, Kooistra T, Carey BW, Steine EJ, Hanna J, Lodato MA, Frampton GM, Sharp PA, Boyer LA, Young RA, Jaenisch R.(2010)Histone H3K27ac separates active from poised enhancers and predicts developmental state. Proc Natl Acad Sci U S A.;107(50):21931-6. doi: 10.1073/pnas.1016071107
- ↑ Guang Hu, Paul A. Wade (2012) NuRD and Pluripotency: A Complex Balancing Act, 10(5), 497—503 http://dx.doi.org/10.1016/j.stem.2012.04.011
- ↑ Gerasimova A, Chavez L, Li B, Seumois G, Greenbaum J, Rao A, Vijayanand P, Peters B. (2013) Predicting Cell Types and Genetic Variations Contributing to Disease by Combining GWAS and Epigenetic Data. PLoS One. ;8(1): e54359. doi: 10.1371/journal.pone.0054359.
- ↑ Histone Modification Controls Development: Chemical Tags On Histones Regulate Gene Activity
- ↑ Pengelly A.R., O. Copur, H. Jackle, A. Herzig, J. Muller.(2013) A Histone Mutant Reproduces the Phenotype Caused by Loss of Histone-Modifying Factor Polycomb. Science; 339 (6120): 698 DOI: 10.1126/science.1231382
- ↑ How Histone Modifications Regulate Gene Expression DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.tig.2015.10.007
