Эффект Варбурга (онкология)

Материал из Википедии — свободной энциклопедии
Это старая версия этой страницы, сохранённая 83.219.159.2 (обсуждение) в 10:18, 14 мая 2018 (→Метаболизм рака и эпигенетика). Она может серьёзно отличаться от текущей версии.
Перейти к навигации Перейти к поиску
Отпатрулированная версия этой страницы, проверенная 30 июня 2018, была основана на этой версии.

Эффектом Варбурга называют два несвязанных биохимических феномена, один из области физиологии растений, а другой из онкологии. Оба эффекта были открыты нобелевским лауреатом Отто Варбургом.

Физиология растений

В физиологии растений эффект Варбурга — это снижение скорости фотосинтеза при высокой концентрации кислорода[1][2]. Кислород является конкурентным ингибитором по отношению к диоксиду углерода и конкурирует с ним за активный центр Рубиско, снижая фиксацию углерода и образуя побочные продукты. В результате этого происходит активация фотодыхания, что и снижает общий выход фотосинтеза[3].

Онкология

Описание

В онкологии под эффектом Варбурга понимают тенденцию большинства раковых клеток производить энергию преимущественно с помощью очень активного гликолиза с последующим образованием молочной кислоты[4], а не посредством медленного гликолиза и окисления пирувата в митохондриях с использованием кислорода как в большинстве нормальных клеток[5][6][7]. В клетках быстро растущей злокачественной опухоли уровень гликолиза почти в 200 раз выше, чем в нормальных тканях. При этом гликолиз остаётся предпочтительным даже в условиях, когда кислород в избытке.

Отто Варбург полагал, что эти изменения в обмене веществ являются фундаментальной причиной рака (гипотеза Варбурга)[8]. Сегодня мы знаем, что главные причины злокачественной трансформации клеток — это мутации в онкогенах и генах-супрессорах опухолей, а эффект Варбурга считается просто следствием этих мутаций[9][10].

Возможные объяснения

Эффект Варбурга может быть просто следствием повреждения митохондрий во время малигнизации, адаптацией к низкому содержанию кислорода или же результатом выключения митохондриальных генов, так как многие из них участвуют в запуске апоптоза, который в противном случае привел бы к гибели раковых клеток. Возможно, эффект — просто следствие быстрой клеточной пролиферации. Поскольку гликолиз обеспечивает большую часть строительных блоков, необходимых для деления и роста клеток, было предположено, что раковые клетки (и нормальные пролиферирующие клетки) активируют гликолиз, несмотря на наличие кислорода, чтобы успешно размножаться[11]. Доказательством служит обнаружение активного аэробного гликолиза в клетках с повышенной экспрессией митохондриально-связанной гексокиназы[12], ответственной за стимуляцию гликолиза. При раке почки такой же эффект может появляться из-за наличия мутаций опухолевого супрессора Гиппеля — Линдау, который активирует гены гликолитических ферментов, включая М2-сплайс-изоформу пируваткиназы[13].

В марте 2008 года Льюис К. Кэнтли и коллеги объявили, что пируваткиназа М2-РК, изоформа пируваткиназы — это фермент, который является причиной эффекта Варбурга. М2-РК есть во всех быстро делящихся клетках, и даёт возможность раковым клеткам потреблять глюкозу в ускоренном темпе; если заставить клетки переключиться на нормальную форму пируваткиназы, ингибируя синтез опухолевой М2-РК, то скорость их роста существенно падает. Учёные признали тот факт, что точная химия метаболизма глюкозы скорее всего будет отличаться в различных формах рака, но PKM2 присутствовал во всех протестированных раковых клетках. Эта форма фермента, обычно не встречающаяся в здоровых тканях, хотя она очевидно необходима для быстрого размножения клеток, например, при заживлении ран или кроветворении[14][15].

Ингибиторы гликолиза

Многие вещества, ингибирующие гликолиз, являются в настоящее время предметом интенсивных исследований в качестве противоопухолевых агентов[16], в том числе SB-204990, 2-дезокси-D-глюкоза, 3-бромопируват, 5-тиоглюкоза и дихлоруксуснаяя кислота. Продолжаются клинические испытания для 2-дезокси-D-глюкозы и дихлоруксусной кислоты[17].

Альфа-циано-4-гидроксикоричная кислота — маленькая молекула-ингибитор транспортёров монокарбоксилатов (препятствуют накоплению молочной кислоты в опухолях) успешно применяется для лечения опухоли головного мозга в доклинических исследований[18][19][20][21]. Были разработаны ингибиторы с большим сродством к монокарбоксилатным транспортёрам. В настоящее время они проходят клинические испытания в фирме AstraZeneca[22].

Дихлоруксуснаяя кислота, маленькая молекула-ингибитор митохондриальной пируватдегидрогеназыкиназы, «подавляет» гликолиз in vitro и в естественных условиях. Исследователи из Университета Альберты в 2007 году предположили, что дихлоруксусная кислота может обладать терапевтическим эффектом против многих видов рака[23][24].

Уровень глюкозы в крови

Было показано in vitro, что высокий уровень глюкозы ускоряет распространения раковых клеток, в то время как её нехватка приводит к апоптозу. Эти результаты инициировали дальнейшее изучение влияния содержания глюкозы на рост опухоли. Клинические данные показывают, что снижение уровня глюкозы в крови на поздней стадии рака коррелирует с лучшей выживаемостью пациентов[25].

Альтернативные модели

Существует и так называемый реверсивный эффект Варбурга. В этом случае клетки опухоли не получают энергию путём гликолиза, но вместо этого стимулируют гликолиз в прилежащих стромальных фибробластах, а сами клетки опухоли получают энергию за счёт окислительного фосфорилирования и импорта метаболитов из фибробластов. Хотя это открытие и не отменяет возможности того, что эффект Варбурга может иметь место в некоторых типах опухолей, оно ещё раз заставило задуматься о необходимости более внимательно присмотреться к опухолевому метаболизму[26][27]

Метаболическое перепрограммирование наблюдается и при нейродегенеративных заболеваниях, болезни Альцгеймера и Паркинсона. Оно заключается в усилении окислительного фосфорилирования — так называемый инверсивный эффект Варбурга.

Метаболизм рака и эпигенетика

Использование питательных веществ существенно меняется когда клетки получают сигнал к пролиферации. Изменения метаболизма позволяют удовлетворять большие биосинтетические требования, связанные с обеспечением роста и деления клеток. Изменение лимитирующих скорость роста ферментов гликолиза перенаправляет метаболизм на поддержание роста и пролиферации. Метаболическое перепрограммирование в раковых клетках происходит во многом благодаря онкогенной активации путей передачи сигнала и факторов транскрипции. Эпигенетические механизмы также способствуют регуляции метаболической экспрессии генов при раке. Верно и обратное, накопленные данные позволяют предположить, что метаболические изменения могут повлиять на эпигенетику. Понимание взаимосвязи между метаболизмом и эпигенетикой раковых клеток может открыть новые пути для развития противораковых стратегий[28].

Примечания

  1. ↑ Turner JS, Brettain EG (February 1962). "Oxygen as a factor in photosynthesis" (PDF). Biol Rev Camb Philos Soc. 37: 130—70. doi:10.1111/j.1469-185X.1962.tb01607.x. PMID 13923215. (недоступная ссылка)
  2. ↑ Zelitch I. Chapter 8, Section E: Inhibition by O2 (The Warburg Effect) // Photosynthesis, Photorespiration, and Plant Productivity. — New York : Academic Press, 1971. — P. 253–255. — ISBN 0124316085.
  3. ↑ Schopfer P, Mohr H. The leaf as a photosynthetic system // Plant physiology. — Berlin : Springer, 1995. — P. 236–237. — ISBN 3-540-58016-6.
  4. ↑ Glycolysis, tumor metabolism, cancer growth and dissemination. A new pH-based etiopathogenic perspective and therapeutic approach to an old cancer question. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25621294
  5. ↑ Alfarouk, Khalid O.; Muddathir, Abdel Khalig; Shayoub, Mohammed E. A. (20 January 2011). "Tumor Acidity as Evolutionary Spite". Cancers. 3 (4): 408—414. doi:10.3390/cancers3010408.{{cite journal}}: Википедия:Обслуживание CS1 (множественные имена: authors list) (ссылка) Википедия:Обслуживание CS1 (не помеченный открытым DOI) (ссылка)
  6. ↑ Gatenby RA; Gillies RJ (2004). "Why do cancers have high aerobic glycolysis?". Nature Reviews Cancer. 4 (11): 891—9. doi:10.1038/nrc1478. PMID 15516961.{{cite journal}}: Википедия:Обслуживание CS1 (множественные имена: authors list) (ссылка)
  7. ↑ Kim JW, Dang CV (2006). "Cancer's molecular sweet tooth and the Warburg effect". Cancer Res. 66 (18): 8927—8930. doi:10.1158/0008-5472.CAN-06-1501. PMID 16982728.
  8. ↑ Warburg O (1956). "On the origin of cancer cells". Science. 123 (3191): 309—314. doi:10.1126/science.123.3191.309. PMID 13298683.
  9. ↑ Bertram JS (2000). "The molecular biology of cancer". Mol. Aspects Med. 21 (6): 167—223. doi:10.1016/S0098-2997(00)00007-8. PMID 11173079.
  10. ↑ Grandér D (1998). "How do mutated oncogenes and tumor suppressor genes cause cancer?". Med. Oncol. 15 (1): 20—26. doi:10.1007/BF02787340. PMID 9643526.
  11. ↑ Lopez-Lazaro M (2008). "The Warburg effect: why and how do cancer cells activate glycolysis in the presence of oxygen?". Anticancer Agents Med. Chem. 8 (3): 305—312. doi:10.2174/187152008783961932. PMID 18393789.
  12. ↑ Bustamante E, Pedersen PL (September 1977). "High aerobic glycolysis of rat hepatoma cells in culture: role of mitochondrial hexokinase". Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 74 (9): 3735—3739. Bibcode:1977PNAS...74.3735B. doi:10.1073/pnas.74.9.3735. PMC 431708. PMID 198801.
  13. ↑ Unwin, Richard D.; Craven, Rachel A.; Harnden, Patricia; Hanrahan, Sarah; Totty, Nick; Knowles, Margaret; Eardley, Ian; Selby, Peter J.; Banks, Rosamonde E. (1 August 2003). "Proteomic changes in renal cancer and co-ordinate demonstration of both the glycolytic and mitochondrial aspects of the Warburg effect". PROTEOMICS. 3 (8): 1620—1632. doi:10.1002/pmic.200300464.{{cite journal}}: Википедия:Обслуживание CS1 (множественные имена: authors list) (ссылка)
  14. ↑ Christofk HR, Vander Heiden MG, Harris MH, Ramanathan A, Gerszten RE, Wei R, Fleming MD, Schreiber SL, Cantley LC (2008). "The M2 splice isoform of pyruvate kinase is important for cancer metabolism and tumour growth". Nature. 452 (7184): 230—233. Bibcode:2008Natur.452..230C. doi:10.1038/nature06734. PMID 18337823.{{cite journal}}: Википедия:Обслуживание CS1 (множественные имена: authors list) (ссылка)
  15. ↑ Pedersen PL (2007). "Warburg, me and Hexokinase 2: Multiple discoveries of key molecular events underlying one of cancers' most common phenotypes, the "Warburg Effect", i.e., elevated glycolysis in the presence of oxygen". J. Bioenerg. Biomembr. 39 (3): 211—222. doi:10.1007/s10863-007-9094-x. PMID 17879147.
  16. ↑ Pelicano H, Martin DS, Xu RH, Huang P (2006). "Glycolysis inhibition for anticancer treatment". Oncogene. 25 (34): 4633—4646. doi:10.1038/sj.onc.1209597. PMID 16892078.{{cite journal}}: Википедия:Обслуживание CS1 (множественные имена: authors list) (ссылка)
  17. ↑ См. ClinicalTrials.gov Архивировано 5 апреля 2012 года..
  18. ↑ Colen, CB, PhD Thesis (2005) http://elibrary.wayne.edu/record=b3043899~S47
  19. ↑ Colen CB, Seraji-Bozorgzad N, Marples B, Galloway MP, Sloan AE, Mathupala SP (2006). "Metabolic remodeling of malignant gliomas for enhanced sensitization during radiotherapy: an in vitro study". Neurosurgery. 59 (6): 1313—1323. doi:10.1227/01.NEU.0000249218.65332.BF. PMID 17277695.{{cite journal}}: Википедия:Обслуживание CS1 (множественные имена: authors list) (ссылка)
  20. ↑ Colen CB, Shen Y, Ghoddoussi F, Yu P, Francis TB, Koch BJ, Monterey MD, Galloway MP, Sloan AE, Mathupala SP (2011). "Metabolic targeting of lactate efflux by malignant glioma inhibits invasiveness and induces necrosis: an in vivo study". Neoplasia. 13 (7): 620—632. PMC 3132848. PMID 21750656.{{cite journal}}: Википедия:Обслуживание CS1 (множественные имена: authors list) (ссылка)
  21. ↑ Mathupala SP, Colen CB, Parajuli P, Sloan AE (2007). "Lactate and malignant tumors: a therapeutic target at the end stage of glycolysis (Review)". J Bioenerg Biomembr. 39 (1): 73—77. doi:10.1007/s10863-006-9062-x. PMID 17354062.{{cite journal}}: Википедия:Обслуживание CS1 (множественные имена: authors list) (ссылка)
  22. ↑ A Phase I Trial of AZD3965 in Patients With Advanced Cancer — Full Text View — ClinicalTrials.gov
  23. ↑ Bonnet S, Archer SL, Allalunis-Turner J, Haromy A, Beaulieu C, Thompson R, Lee CT, Lopaschuk GD, Puttagunta L, Bonnet S, Harry G, Hashimoto K, Porter CJ, Andrade MA, Thebaud B, Michelakis ED (2007). "A mitochondria-K+ channel axis is suppressed in cancer and its normalization promotes apoptosis and inhibits cancer growth". Cancer Cell. 11 (1): 37—51. doi:10.1016/j.ccr.2006.10.020. PMID 17222789.{{cite journal}}: Википедия:Обслуживание CS1 (множественные имена: authors list) (ссылка)
  24. ↑ Pan JG, Mak TW (2007). "Metabolic targeting as an anticancer strategy: dawn of a new era?". Sci. STKE. 2007 (381): pe14—pe14. doi:10.1126/stke.3812007pe14. PMID 17426345.
  25. ↑ Klement, Rainer J., and Ulrike Kammerer (2011). «Is there a role for carbohydrate restriction in the treatment and prevention of cancer?» Nutrition & Metabolism. 8:75.
  26. ↑ Pavlides, S; Whitaker-Menezes D, Castello-Cros R, Flomenberg N, Witkiewicz AK, Frank PG, Casimiro MC, Wang C, Fortina P, Addya S, Pestell RG, Martinez-Outschoorn UE, Sotgia F, Lisanti MP. (2009). "The reverse Warburg effect: aerobic glycolysis in cancer associated fibroblasts and the tumor stroma". Cell Cycle. 8 (23): 3984—4001. doi:10.4161/cc.8.23.10238. PMID 19923890.{{cite journal}}: Википедия:Обслуживание CS1 (множественные имена: authors list) (ссылка)
  27. ↑ Alfarouk, Khalid O.; Shayoub, Mohammed E.A.; Muddathir, Abdel Khalig; Elhassan, Gamal O.; Bashir, Adil H.H. (22 July 2011). "Evolution of Tumor Metabolism might Reflect Carcinogenesis as a Reverse Evolution process (Dismantling of Multicellularity)". Cancers. 3 (4): 3002—3017. doi:10.3390/cancers3033002.{{cite journal}}: Википедия:Обслуживание CS1 (множественные имена: authors list) (ссылка) Википедия:Обслуживание CS1 (не помеченный открытым DOI) (ссылка)
  28. ↑ Gupta, V; Gopinath, P; Iqbal, MA; Mazurek, S; Wellen, KE; Bamezai, RN (2013). "Interplay Between Epigenetics & Cancer Metabolism". Curr Pharm Des. 20 (11): 1706—14. doi:10.2174/13816128113199990536. PMID 23888952.{{cite journal}}: Википедия:Обслуживание CS1 (множественные имена: authors list) (ссылка)
Источник — https://ru.wikipedia.org/ruwiki/w/index.php?title=Эффект_Варбурга_(онкология)&oldid=92648494