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轉化生長因子-β

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SMAD 信號通路
DAXX 信號通路

TGF-β是人體免疫系統正常發展的關鍵營養素，普遍存在於母乳中


世界衛生組織推廣母乳親餵，攝取母乳的孩童免疫系統相對健康，經由醫學數十年研究發現，母乳中含有人體免疫健康發展的關鍵營養素－轉化生長因子TGF-β，TGF-β有三種異構物，其中TGF-β2在母乳裏比例最高，TGF-β2是人類與生俱來的天然營養素，母乳中的含量隨着時間逐漸減少，一般乳製品不含有TGF-β2，主因為本身含量稀少，也無法保持其活性，只有特殊的萃取方式才能獲得[1]

根據國際期刊發表，長期體內攝取TGF-β2可改善體質、減少發炎、減緩過敏指數、修復組織、延長母乳對嬰幼童的保護力，提升身體對食物耐受性、維持消化道機能，是嬰幼兒及成人免疫系統健康的重要來源。除此之外，TGF-β2參與許多疾病的機轉，包括改善過敏性氣喘、鼻炎、異位性皮膚炎、抗腎臟纖維化、乾癬、乾燥症、紅斑性狼瘡、全身性硬化症、多發性硬化症、類風濕性關節炎等自體免疫疾病、糖尿病併發症、傷口癒合。


TGF-β2參與人體免疫反應TH1-TH2 的平衡

人體存在兩種免疫反應，可分為

1. 第一型幫助型T細胞(TH1)媒介的正常免疫防禦反應，負責感染性微生物的免疫防禦機轉，失調時，容易導致自體發炎、疾病。

2. 第二型幫助型T細胞(TH2)媒介的過敏免疫防禦反應，負責寄生蟲、叮咬蟲類、過敏原與刺激物對障壁層器官的免疫防禦機轉，失調時，容易引發過敏相關疾病。


此兩種免疫力在人體內是以天秤式的平衡來呈現，TH1及TH2兩者互相平衡，且共同受到調節型細胞 (Treg) 與細胞激素(TGF-β2)的調控，當Treg及TGF-β2調控能力不足時，使TH1/TH2失衡。

若TH1細胞功能過度旺盛，引起發炎反應的細胞激素分泌，例如介白素-2(Interleukin-2, IL-2)和干擾素γ(Interferon-γ, IFN-γ)等，提升細胞性免疫反應，攻擊人體的特定組織或特殊細胞，造成該人體某些組織或器官的長期的傷害，尤其是自體免疫疾病及器官移植排斥。若TH2細胞功能過度旺盛，導致 TH2細胞激素分泌量過高，促使B細胞產生大量過敏抗體 IgE，IgE會誘發肥大細胞或嗜鹼性白血球細胞釋出發炎物質，如組織胺、介白素、細胞激素、血小板活化因子等，作用在細胞或血管上，造成血管舒張及平滑肌收縮，導致過敏性氣喘、過敏性鼻炎、異位性皮膚炎等過敏症狀產生。免疫系統的過敏機轉尚未被引發之前，利用調節型細胞 (Treg) 與細胞激素(TGF-β2)的調節，讓身體免疫防禦系統TH1及TH2細胞維持平衡，即可達到預防自體免疫疾病及過敏相關疾病的作用。


研究指出TGF-b亦能控制免疫細胞增生、分化與活化，當TGF-b功能降低或喪失，會使免疫系統對自體組織的排斥，而導致自體免疫疾病，同時TGF-b又具有誘導發炎細胞聚集的功能，故一般類風濕性關節炎或僵直性脊椎炎，皆和轉化生長因子的功能異常有關。

特別是在2010&2011中華民國風濕暨免疫學會論文集中，TGF-β2可降低T幫助細胞2型(Th2)分泌的白介質-4(IL-4)40%及白介質-5(IL-5)75%，對過敏、氣喘與免疫失調相關疾病的病人提供相當機會降低類固醇的使用劑量。

轉化生長因子-β（Transforming growth factor beta，TGF-β）是一多功能蛋白質，可以影響多種細胞的生長，分化、細胞凋亡及免疫調節等功能，轉化生長因子-β包括三個亞型，轉化生長因子-β1，轉化生長因子-β2和轉化生長因子-β3。轉化生長因子-β屬於轉化生長因子-β超家族蛋白。

轉化生長因子-β可以結合到細胞表面的轉化生長因子-β受體結合而激活其受體。轉化生長因子-β受體是絲氨酸/蘇氨酸激酶受體[2]。其信號傳遞可以通過SMAD信號通路[3]和/或DAXX信號通路[4]。

在免疫、癌症、支氣管哮喘、肺纖維化（英語：lung fibrosis）、心臟病、糖尿病、遺傳性出血性毛細血管擴張、馬凡綜合徵、血管埃-當洛綜合徵[5]、Loeys–Dietz syndrome（英語：Loeys–Dietz syndrome）、Parkinson's disease、慢性腎臟疾病[6]、Multiple Sclerosis、和AIDS等疾病有密切關係

結構

不同的TGF-β異構體間在結構上具有很高比例的相似（大約70~80%）。 整個TGF-β家族皆編碼於一個巨大的蛋白前驅物上；TGF-β1具有390個胺基酸TGF-β2和TGF-β3具有412個胺基酸。

TGF-βN端皆具有一個長20~30個胺基酸序列作為訊號胜肽（TGF-β被分泌出細胞的訊號依據）也就是所謂的pro-region（latency associated peptide或稱為LAP）。 後面112-114個C端胺基酸序列則在蛋白前驅物被裂解（proteolytic cleavage）後為成為成熟的TGF-β分子

成熟的TGF-β次單元會形成25 kDa有活性的二聚體（dimer），其中許多保守結構（conserved structural motifs） 。其中一個例子：整個TGF-β家族都有9個 半胱胺酸，這9個半胱胺酸中8個會2個為一組 雙硫鍵形成cysteine knot，而這個結構即為整個TGF-β超家族的共同特徵，第9個半胱胺酸則會與另外一個次單元的半胱胺酸形成雙硫鍵產生雙聚體。 其他的TGF-β保守結構多為藉由疏水性交互作用（hydrophobic interactions）形成的二級結構。

第5跟第6個半胱胺酸之間含有最多胺基酸序列變異的區域，而這段區域即是TGF-β分子暴露在外，讓不同受體對不同TGF-β辨認結合的區域。

功能

細胞凋亡

TGF-β多利用SMAD、DAXX兩種途徑誘發細胞凋亡

SMAD 途徑

SMAD途徑是TGF-β家族進行傳遞訊息的經典範例。 此途徑會經過以下步驟進行訊息傳遞

  1. TGF-β雙聚體會結合到 type II 受體
  2. type II受體會吸引並磷酸化type I受體
  3. 磷酸化後的type I受體吸引並磷酸化regulated SMAD（R-SMAD）
  4. 磷酸化後的R-SMAD會結合上common SMAD（coSMAD、SMAD4）並形成異元二聚體（heterodimeric complex）
  5. 該異元二聚體會進入細胞核中作為多種基因表現的轉譯因子，包括利用8種途徑活化促分裂蛋白質激酶（mitogen-activated protein kinase）的產生，進而引發細胞凋亡。

而SMAD途徑本身被回饋作用所調控，SMAD6與SMAD7可結合上type I受體，造成該受體無法與R-SMAD結合導致訊息中斷

DAXX 途徑

TGF-β也可能藉由死亡相關蛋白（death associated protein 6 (DAXX adapter protein)）啟動細胞凋亡程序

現在已知DAXX會與type II的TGF-β受體激酶結合影響接下來對type I受體的磷酸化

細胞週期

TGF-β在調控細胞週期中扮演很重要的角色

TGF-β促使細胞合成p15與p21蛋白，而這兩種蛋白會抑制可以把 Retinoblastoma protein (Rb) 蛋白磷酸化的 cyclin（細胞週期蛋白）：CDK 複合體。也因此 TGF-β 可以間接抑制 c-myc 這個促進 G1期繼續進行基因的表現[7]。

免疫系統

  1. TGF-β被認為能調控免疫系統中的Foxp3+調節T細胞：將effector T-cells(會攻擊腫瘤細胞)轉化成regulatory (suppressor) T-cells。以及能分化CD4+細胞中Foxp3+ Regulatory T cell 和 Th17 cells
  2. TGF-β的存在會停止活化淋巴球、單核球這類的吞噬細胞

細胞的發展與分化 TGF-β在某些情況下可以作為漸變式（graded）型態發生素，造成未成熟的細胞可以進行不同功能性的分化

臨床意義

癌症

在正常的細胞，TGF-β會藉由訊息傳遞將細胞周期停止在G1期以停止細胞的增殖、分化或是增進細胞凋亡的程序。當正常細胞轉變成腫瘤細胞時，也就是一部分的TGF-β途徑突變時，TGF-β將無法控制細胞周期，細胞開始進行不正常的增殖。周圍的基質細胞（stromal cells ，例：成纖維細胞）亦會進行增殖。上述兩種細胞在此種環境會增加生產TGF-β，在TGF-β對免疫機制影響的條目中有提到，TGF-β會抑制免疫系統，除此之外也會促進血管新生，造成腫瘤更具侵略性[8]。

心臟疾病

動物研究表明，膽固醇會抑制心血管細胞對TGF-β的回應進而造成TGF-β保護心血管細胞的能力下降，最後導致動脈粥狀硬化以及其他心臟疾病的發生。 利用Statins（HMG-CoA還原抑制劑）這種藥物會降低膽固醇濃度，其作用機制可能是藉由提升心血管細胞對TGF-β的回應並恢復TGF-β對心血管細胞的保護能力[9]。

Marfan 症候群

TGF-β這類的訊號傳遞在Marfan症候群中扮演主要的發病因子[10]，此種疾病的特徵有以下幾種：

  1. 具有不成比例的身高
  2. 患者常有蜘蛛趾（arachnodactyly），指節長度比平均值更高出許多
  3. 眼睛中的晶狀體異位（ectopia lentis）
  4. 心臟方面的併發症如二尖瓣脫垂（mitral valve prolapse）、主動脈擴張（aortic enlargement）導致主動脈夾層（aortic dissection）產生的可能性

而這些併發症背後發病原理是因為患者無法合成第一型原纖維蛋白（fibrillin I），也就是彈性纖維（elastic fibers）的主成分。導致結締組織的病變。在對小鼠的實驗中，若對 Marfan患者施打TGF-β的拮抗劑會減緩上述症狀的產生[11]，其機制為減少原纖維蛋白（fibrillin）對 TGF-β的吸附能力。[12]



參看

外部連結

參考文獻

  1. ^ van Neerven, R. J. Joost; Knol, Edward F.; Heck, Jeroen M. L.; Savelkoul, Huub F. J. Which factors in raw cow's milk contribute to protection against allergies?. The Journal of Allergy and Clinical Immunology. October 2012, 130 (4): 853–858. ISSN 1097-6825. PMID 22939757. doi:10.1016/j.jaci.2012.06.050. 
  2. ^ Massague J. Receptors for the TGF-beta family. Cell. 1992 Jun 26;69(7):1067-70
  3. ^ Heldin CH, Miyazono K, ten Dijke P. TGF-beta signalling from cell membrane to nucleus through SMAD proteins. Nature. 1997 Dec 4;390(6659):465-71
  4. ^ Perlman R, Schiemann WP, Brooks MW, Lodish HF, Weinberg RA. TGF-beta-induced apoptosis is mediated by the adapter protein Daxx that facilitates JNK activation. Nat Cell Biol. 2001 Aug;3(8):708-14
  5. ^ http://circ.ahajournals.org/cgi/content/meeting_abstract/120/18_MeetingAbstracts/S1048-b
  6. ^ https://www.fightaging.org/archives/2014/12/a-novel-approach-to-chronic-kidney-disease.php
  7. ^ Hanahan D, Weinberg RA. The hallmarks of cancer. Cell. January 2000, 100 (1): 57–70. PMID 10647931. doi:10.1016/S0092-8674(00)81683-9. 
  8. ^ Blobe GC, Schiemann WP, Lodish HF. Role of transforming growth factor beta in human disease. N. Engl. J. Med. May 2000, 342 (18): 1350–8. PMID 10793168. doi:10.1056/NEJM200005043421807. 
  9. ^ Understanding Heart Disease: Research Explains Link Between Cholesterol and Heart Disease 互聯網檔案館的存檔，存檔日期2007-11-12.
  10. ^ Entrez Gene. TGFBR2 transforming growth factor, beta receptor II (Entrez gene entry). 2007 [January 11, 2007]. 
  11. ^ Habashi JP, Judge DP, Holm TM; et al. Losartan, an AT1 antagonist, prevents aortic aneurysm in a mouse model of Marfan syndrome. Science. April 2006, 312 (5770): 117–21. PMC 1482474 可免費查閱. PMID 16601194. doi:10.1126/science.1124287. 
  12. ^ Robinson PN, Arteaga-Solis E, Baldock C; et al. The molecular genetics of Marfan syndrome and related disorders. J. Med. Genet. October 2006, 43 (10): 769–87. PMC 2563177 可免費查閱. PMID 16571647. doi:10.1136/jmg.2005.039669. 
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