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Inhibidor de PARP

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Inhibidores de PARP son un grupo de inhibidores farmacológicos de la enzima poli ADP ribosa polimerasa (PARP). Presenta múltiples indicaciones; el más importante es el tratamiento del cáncer.[1]​ Varias formas de cáncer son más dependientes de PARP que las células normales, por lo que PARP es un objetivo atractivo para la terapia del cáncer.[2]​ [3]​[4]​ Los inhibidores de PARP parecen mejorar la progresión la supervivencia libre de enfermedad en las mujeres con cáncer de ovario recurrente que es platino-sensible, como se evidencia principalmente con olaparib asociado al tratamiento convencional.[5]​

Además de su uso en la terapia del cáncer, los inhibidores de PARP se consideran un tratamiento potencial para las enfermedades tales como apoplejía e infarto de miocardio, así como para las enfermedades neurodegenerativas a largo plazo.[6]​

Mecanismo de acción

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El ADN sufre daño miles de veces durante cada ciclo celular y ese daño debe ser reparado.

BRCA1, BRCA2 y PALB2[7]​ son proteínas importantes para la reparación de las roturas del ADN de doble hebra, mediante la reparación por recombinación homóloga libre de errores, o HRR (Homologous recombination repair). Cuando se muta el gen de la proteína, el cambio puede conducir a errores en la reparación del ADN que eventualmente pueden causar cáncer de mama. Cuando se somete a suficiente daño al mismo tiempo, el gen alterado puede causar la muerte de las células.

PARP1 es una proteína importante para la reparación de roturas de una sola hebra (nicks en el ADN). Si tales nicks persisten y no se reparan, el ADN se replica, entonces la propia replicación causa que se forme el doble filamento dañado.[8]​

Los fármacos que inhiben PARP1 causan múltiples rupturas en las hebras dobles de ADN en los tumores con BRCA1, BRCA2 o PALB2.[7]​ Las mutaciones de estas roturas de doble cadena no se puede reparar de manera eficiente, lo que lleva a la muerte de las células tumorales. Las células normales que no replican su ADN tan a menudo como si lo hacen las células cancerosas, y que les falta cualquier BRCA1 o BRCA2 mutado todavía tienen reparación homóloga operativo, lo que les permite sobrevivir a la inhibición de PARP.[9]​[10]​

Algunas células cancerosas que pueden ser sensible a los inhibidores de PARP, porque la regulación de la baja de Rad51, un componente crítico la recombinación homóloga, aunque otros datos sugieren PTEN puede no regular Rad51.[3]​[11]​ Por lo tanto los inhibidores de PARP puede ser eficaz contra muchos tumores PTEN defectuoso[4]​ (por ejemplo, algunos tipos de cáncer de próstata agresivo).

Las células cancerosas que son bajos en oxígeno (por ejemplo, en tumores de crecimiento rápido) son sensibles a los inhibidores de PARP.[12]​

Modos adicional de acción para los inhibidores de PARP

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2012: Los investigadores del Instituto Nacional del Cáncer han descubierto un nuevo mecanismo importante de la acción de los inhibidores de PARP.[13]​ También han identificado las capacidades tóxicas de tres fármacos de esta clase, que en la actualidad se están probando en investigaciones clínicas. Antes de este estudio, se creía que los inhibidores de PARP trabajaban principalmente mediante el bloqueo de la actividad enzimática de PARP, evitando así la reparación del daño en el ADN y en última instancia provocar la muerte celular. En este estudio,[14]​ los científicos establecieron que los inhibidores de PARP tienen un modo adicional de acción: la localización de proteínas PARP en los sitios de daño en el ADN, que tiene relevancia para su actividad anti-tumoral. Los complejos de ADN-proteína PARP atrapados son altamente tóxicos para las células porque bloquean la replicación del ADN. Cuando los investigadores probaron tres inhibidores de PARP para su capacidad diferencial de proteínas en el ADN dañado, encontraron que la potencia de los inhibidores de atrapamiento varió ampliamente.

La familia de PARP de proteínas en los seres humanos incluye PARP1 y PARP2, que son de unión al ADN y proteínas de reparación. Cuando se activa por daño en el ADN, estas proteínas reclutan a otras proteínas que hacen el trabajo real de la reparación del ADN.

Ejemplos de investigaciones clínicas

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Fase III

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  • Iniparib (BSI 201) para el cáncer de mama y el cáncer de pulmón de células escamosas pero no funcionó.[15]​ En 2012 se determinó que iniparib no es un inhibidor de PARP verdadero y su mecanismo de acción se cree es a través de otros medios que no sean PARP inhibition.[16]​[17]​
  • Talazoparib (BMN-673), después de las investigaciones para hemopatías malignas avanzadas y para tumores[18]​ se encuentra ahora en fase 3 para el cáncer metastásico línea germinal BRCA mutado.[19]​

Fase II

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  • Olaparib (AZD-2281) para el cáncer de mama, de ovario y colorrectal.[20]​[21]​ AZ El 19 de diciembre de 2014, la FDA aprobó olaparib como monoterapia (400 mg dos veces por día) para pacientes con BRCA germinal mutado (gBRCAm) cáncer de ovario avanzado que han sido tratados con tres o más líneas previas de quimioterapia.
  • Olaparib TOPARP-A investigación para su uso en el cáncer de próstata avanzado.[22]​
  • Rucaparib (AG014699, PF-01367338) para cáncer de mama metastásico y el cáncer de ovario.
  • Veliparib (ABT-888) para el melanoma metastásico y el cáncer de mama, y como un añadido a la radiación en pacientes con metástasis cerebrales de células no pequeñas Cáncer de pulmón.
  • CEP 9722[23]​ para el cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC)[15]​

Fase I

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  • MK 4827[24]​ inhibidor de PARP1 y PARP2. Investigación de fase I en 59 pacientes.[25]​
  • BGB-290 primera dosis en julio de 2014.[26]​

Experimental:

Combinación con radioterapia

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La función principal de la radioterapia es para romper el ADN, provocando daños severos en el ADN y conduciendo a la muerte celular. La radioterapia tiene el potencial de matar a 100 % de las células, pero la dosis requerida para hacerlo podría causar efectos secundarios inaceptables para el tejido sano. Es por eso que solo se puede dar radiación hasta un cierto punto. La radioterapia combinada con inhibidores de PARP da esperanzas, ya que los inhibidores podrían llevar a la formación de roturas de cadena doble de los saltos de un solo capítulo generados por la radioterapia en tejido tumoral con mutaciones BRCA1 / BRCA2. Por tanto, esta combinación podría ayudar a las terapias.[27]​[28]​

Referencias

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  1. ↑ «ZDNet Healthcare». ZDNet. Archivado desde el original el 28 de junio de 2009. Consultado el 19 de noviembre de 2015. 
  2. ↑ Pam Stephan. «PARP Inhibitor and DNA Polymerase Repair - PARP Inhibitor». About.com Health. Archivado desde el original el 17 de julio de 2011. Consultado el 19 de noviembre de 2015. 
  3. ↑ a b «Development of PARP Inhibitors: An Unfinished Story». cancernetwork.com. 
  4. ↑ a b «PARP Inhibitors – More Widely Effective than First Thought». drugdiscoveryopinion.com. 
  5. ↑ Wiggans, Alison J; Cass, Gemma KS; Bryant, Andrew; Lawrie, Theresa A; Morrison, Jo; Morrison, Jo (2015). Poly(ADP-ribose) polymerase (PARP) inhibitors for the treatment of ovarian cancer. doi:10.1002/14651858.CD007929.pub3. 
  6. ↑ Graziani G, Szabó C (July 2005). «Clinical perspectives of PARP inhibitors». Pharmacol. Res. 52 (1): 109-18. PMID 15911339. doi:10.1016/j.phrs.2005.02.013. 
  7. ↑ a b Buisson R, Dion-Côté A.M (2010). «Cooperation of breast cancer proteins PALB2 and piccolo BRCA2 in stimulating homologous recombination.». Nature Structural & molecular biology 17 (10): 1247-54. PMID 20871615. doi:10.1038/nsmb.1915. 
  8. ↑ McGlynn, P. and Lloyd, B. "Recombinational Repair and Restart of Damaged Replication Forks." Nature Reviews, 2002, pp.859-870
  9. ↑ N Engl J Med 361:123
  10. ↑ N Engl J Med 361:189
  11. ↑ Gupta A, Yang Q, Pandita RK, etal (July 2009). «Cell cycle checkpoint defects contribute to genomic instability in PTEN deficient cells independent of DNA DSB repair». Cell Cycle 8 (14): 2198-210. PMID 19502790. doi:10.4161/cc.8.14.8947. 
  12. ↑ «Copia archivada». Archivado desde el original el 10 de julio de 2011. Consultado el 20 de julio de 2010. 
  13. ↑ «NIH study uncovers new mechanism of action for class of chemotherapy drugs». National Cancer Institute. 1 de noviembre de 2012. Archivado desde el original el 25 de abril de 2015. Consultado el 19 de noviembre de 2015. 
  14. ↑ Murai, J (2012). «Differential trapping of PARP1 and PARP2 by clinical PARP inhibitors». Cancer Research 72 (21): 5588-99. PMID 23118055. doi:10.1158/0008-5472.CAN-12-2753. 
  15. ↑ a b http://www.nature.com/nbt/journal/v29/n5/full/nbt0511-373.html
  16. ↑ Liu X, Shi Y, Maag DX, Palma JP, Patterson MJ, Ellis PA, Surber BW, Ready DB, Soni NB, Ladror US, Xu AJ, Iyer R, Harlan JE, Solomon LR, Donawho CK,Penning TD, Johnson EF, Shoemaker AR. Iniparib nonselectively modifies cysteine-containing proteins in tumor cells and is not a bona fide PARP inhibitor.Clin Cancer Res. 2012 Jan 15;18(2):510-23. doi 10.1158/1078-0432.CCR-11-1973
  17. ↑ Anand G. Patel, Silvana B. De Lorenzo, Karen S. Flatten1, Guy G. Poirier, andScott H. Kaufmann. Failure of Iniparib to Inhibit Poly(ADP-Ribose) Polymerase In Vitro. Clin Cancer Res. 2012 Mar 15;18(6):1655-62. doi 10.1158/1078-0432.CCR-11-2890
  18. ↑ BioMarin Pharmaceutical Inc. (28 de julio de 2011). «BioMarin Announces Second Quarter 2011 Financial Results». prnewswire.com. 
  19. ↑ «BioMarin Initiates Phase 3 BMN 673 Trial for Metastatic gBRCA Breast Cancer». Benzinga. 
  20. ↑ «Study to Assess the Safety and Tolerability of a PARP Inhibitor in Combination With Carboplatin and/or Paclitaxel». clinicaltrials.gov. 
  21. ↑ «AZD2281 Plus Carboplatin to Treat Breast and Ovarian Cancer». clinicaltrials.gov. 
  22. ↑ «Trial shows benefit of ‘BRCA-targeting’ drug in prostate cancer». icr.ac.uk. 
  23. ↑ «Study of CEP-9722 as Single-Agent Therapy and as Combination Therapy With Temozolomide in Patients With Advanced Solid Tumors». 
  24. ↑ «PARP Inhibitors in Oncology. Chemosensitizers or Single-Agent Therapeutics?». July 2009.  (enlace roto disponible en Internet Archive; véase el historial, la primera versión y la última).
  25. ↑ «PARP inhibitor, MK-4827, shows anti-tumor activity in first trial in humans». 17 de noviembre de 2010. 
  26. ↑ «BeiGene Enrolls First Patient in Phase 1 Study of BGB-290». MarketWatch. 
  27. ↑ «PARP inhibitors. ESTRO 2010. ecancer - Conference highlights and events calendar». ecancer.org. Archivado desde el original el 7 de julio de 2012. Consultado el 19 de noviembre de 2015. 
  28. ↑ Angel, Martin; Zarba, Martin; Sade, Juan Pablo (13 de diciembre de 2021). «PARP inhibitors as a radiosensitizer: a future promising approach in prostate cancer?». ecancermedicalscience 15. PMC 8816501. PMID 35211207. doi:10.3332/ecancer.2021.ed118. Consultado el 10 de octubre de 2022. 

Enlaces externos

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