Ноотропы

Ноотропы, они же нейрометаболические стимуляторы — лекарственные средства, предназначенные для оказания специфического воздействия на высшие психические функции.

Считается, что ноотропы способны стимулировать умственную деятельность, активизировать когнитивные функции, улучшать память и увеличивать способность к обучению. Предполагается, что ноотропы увеличивают устойчивость мозга к разнообразным вредным воздействиям, таким как чрезмерные нагрузки или гипоксия. Наличие у ноотропов терапевтического эффекта не доказано, в США и Западной Европе они не применяются.

Термин «ноотропный» составлен из греч. νους — разум и τροπή — ворочу, мешаю, изменяю. Его ввели в 1972 году для описания влияния на сенситивно-когнитивную сферу эффектов пирацетама. Позже похожие эффекты были замечены и в других веществах или комплексах веществ. В англоязычной научной литературе их часто называют smart drugs.

Описание

Ноотропы не имеют самостоятельного класса в международной классификации лекарственных средств и объединены с психостимуляторами в выделенную фармакотерапевтическую группу с АТХ-кодом N06ВХ.

История

В 1964 году бельгийскими фармакологами С. Giurgea и V. Skondia был синтезирован первый препарат этой группы — пирацетам, ныне известный в основном под коммерческим названием «ноотропил». Подобно психостимуляторам, он повышал (in vivo) умственную работоспособность^{[источник?]}, но не оказывал присущих психостимуляторам побочных эффектов.

В 1972 году C. Giurgea был предложен термин ноотропы для обозначения группы препаратов, улучшающих интеллектуальную память, внимание, обучение и имеющих характерное стимулирующее влияние на вызванный транскаллозальный потенциал, обладающих дополнительно противогипоксической активностью и не оказывающих, в отличие от психостимуляторов, отрицательного влияния на организм.

В отличие от психостимуляторов, стимулирование нервных клеток ноотропами ведёт к повышению активности и выполнения, которые имеют не качественный, а количественный характер. Действие большинства ноотропов проявляется не сразу после первого приёма, как это наблюдается у психостимуляторов, а при длительном лечении.

Ныне синтезировано более 10 оригинальных ноотропных препаратов пирролидинового ряда, находящихся в фазе III клинических испытаний или уже зарегистрированных в ряде стран; среди них оксирацетам, анирацетам, этирацетам, прамирацетам, дупрацетам, ролзирацетам, цебрацетам, нефирацетам, изацетам, детирацетам. Эти ноотропные препараты получили общее название «рацетамы».

Кроме этого, синтезированы и другие семейства ноотропных препаратов, включающие холинергические, ГАМКергические, глутаматергические, пептидергические. Ноотропный компонент действия присутствует и у других классов препаратов, имеющих различное химическое происхождение.

Действие

В основе терапевтического действия ноотропных препаратов лежит несколько механизмов:

• улучшение энергетического состояния нейронов (усиление синтеза АТФ, антигипоксический и антиоксидантный эффекты)^{[источник?]};
• активация пластических процессов в ЦНС за счет усиления синтеза РНК и белков^{[источник?]};
• усиление процессов синаптической передачи в ЦНС^{[источник?]};
• улучшение утилизации глюкозы^{[источник?]};
• мембраностабилизирующее действие^{[источник?]}.

Ныне основными механизмами действия ноотропных средств считаются влияние на метаболические и биоэнергетические процессы в нервной клетке и взаимодействие с нейромедиаторными системами мозга. Доказано, что ноотропы активируют аденилатциклазу, повышают её концентрацию в нейроне. Повышенный уровень серотонина (каскадом мало изученных на сегодня внутриклеточных реакций) через выделения цАМФ внутри сенсорного нейрона ведёт к ускоренному высвобождению медиатора (глутамата) из сенсорного нейрона . Помимо этого, активированная аденилатциклаза поддерживает стабильность выработки в клетке АТФ без участия кислорода, а в условиях гипоксии переводит метаболизм мозга в оптимально сохраняемый режим. Коррекция ноотропами нарушенной функции интеллекта, в первую очередь памяти, активацией интегративных функций мозга нужна, с одной стороны, для повышения творческой активности человека в пожилом возрасте и в старости, а с другой — для восстановления задержки умственного развития детей. Производители нейрометаболических стимуляторов заявляют, что их препараты хорошо проникают через ГЭБ, повышают скорость утилизации глюкозы (особенно в коре головного мозга, подкорковых ганглиях, гипоталамусе и мозжечке), улучшают обмен нуклеиновых кислот, активируют синтез АТФ, белка и РНК.

Эффект ряда ноотропных средств, возможно, опосредуется через нейромедиаторные системы головного мозга, среди которых наиважнейшие:

• моноаминергическая;
• холинергическая — фенотропил;
• глутаматергическая (мемантин и глицин воздействуют через NMDA-рецепторы).

Ноотропы, по словам производящих их фирм, оказывают также иные воздействия, среди которых:

• мембраностабилизирующее: регуляция синтеза фосфолипидов и белков в нервных клетках, стабилизация и нормализация структуры клеточных мембран;
• антиоксидантное: ингибирование образования свободных радикалов и перекисного окисления липидов клеточных мембран;
• антигипоксическое: снижение потребности нейронов в кислороде в условиях гипоксии;
• нейропротективное: повышение устойчивости нервных клеток к воздействию неблагоприятных факторов различного рода.

Значительную роль, по утверждениям фирм-производителей, играет улучшение микроциркуляции в головном мозге за счёт оптимизации пассажа эритроцитов через сосуды микроциркуляторного русла и ингибирования агрегации тромбоцитов^{[источник?]}.

Ноотропные эффекты могут вызываться и чем-то другим^[чем?].

Комплексное воздействие ноотропных средств, как заявляется, улучшает биоэлектрическую активность и интегративную деятельность мозга, что проявляется характерными изменениями электрофизиологических паттернов (облегчение прохождения информации между полушариями, увеличение уровня бодрствования, усиление абсолютной и относительной мощности спектра ЭЭГ коры и гиппокампа, увеличением доминирующего пика)^{[источник?]}.

Декларируемые повышение кортико-субкортикального контроля, улучшение информационного обмена в мозге, позитивное воздействие на формирование и воспроизведение памятного следа позволяют фармкомпаниям утверждать, что эти «лекарства» приводят к улучшению памяти, восприятия, внимания, мышления, повышению способности к обучению, активации интеллектуальных функций. Заявляемая, но неподтверждённая, способность улучшать познавательные (когнитивные) функции дала основание нарекать препараты ноотропного ряда «стимуляторами познания».

Эффекты

В спектре клинической активности ноотропов (нейрометаболических стимуляторов) выделяют следующие заявляемые основные эффекты:

• Ноотропное действие (влияние на нарушенные высшие корковые функции, уровень суждений и критических возможностей, улучшение кортикального контроля субкортикальной активности, мышления, внимания, речи).
• Мнемотропное действие (влияние на память, обучаемость).
• Повышение уровня бодрствования, ясности сознания (влияние на состояние угнетённого и помрачённого сознания).
• Адаптогенное действие (влияние на толерантность к различным экзогенным факторам, в том числе медикаментам, повышение общей устойчивости организма к действию экстремальных факторов).
• Антиастеническое действие (влияние на слабость, вялость, истощаемость, явления психической и физической астении).
• Психостимулирующее действие (влияние на апатию, гипобулию, аспонтанность, бедность побуждений, психическую инертность, психомоторную заторможенность).
• Антидепрессивное действие.
• Седативное (транквилизирующее) действие, уменьшение раздражительности и эмоциональной возбудимости.
• Вегетативное действие (влияние на головную боль, головокружение, церебрастенический синдром).
• Антикинетическое действие.
• Противопаркинсоническое действие.
• Противоэпилептическое действие, влияние на эпилептическую пароксизмальную активность.
• Гипогликемическое действие (уменьшают концентрацию глюкозы в крови).
• Энергетическое действие (путём усиления потребления глюкозы клетками организма), из-за чего эффективен в спорте на различных стадиях восстановления после тренировок.
• Соматотропиностимулирующее действие (в результате гипогликемии происходит выброс гормона роста).
• Анаболическое действие (поскольку являются аминокислотами, а анаболические и прочие гормоны состоят именно из аминокислотных остатков).
• Липолитическое (жиромобилизирующее или жиросжигающее) действие (в условиях нехватки глюкозы начинают пускаться в виде энергии жирные кислоты).
• Антитоксическое действие (путём вывода из организма продуктов жизнедеятельности клеток и нейтрализации различных вредных веществ).
• Иммуностимулирующее действие (см. анаболическое действие, ведущее к укреплению организма).

Эффективность для профилактики инсульта

Эффективность ноотропов для профилактики и лечения инсультов подвергается обоснованным сомнениям, так как их применение не подтверждено методами доказательной медицины и не входит в стандарты профилактики и лечения острых нарушений мозгового кровообращения.

Классификация

Ныне используется классификация ноотропов по их химическому составу.

• Производные пирролидона: пирацетам, этирацетам, анирацетам, оксирацетам, прамирацетам, дупрацетам, ролзирацетам и др.
• Производные диафенилпирролидона: фенотропил.
• Производные диметиламиноэтанола (предшественники ацетилхолина): деанола ацеглумат, меклофеноксат.
• Производные пиридоксина: пиритинол, биотредин.
• Производные и аналоги ГАМК: гамма-аминомасляная кислота (аминалон), никотиноил-ГАМК (пикамилон), гамма-амино-бета-фенилмасляной кислоты гидрохлорид (фенибут), гопантеновая кислота, кальция гамма-гидроксибутират (натрия оксибутират).
• Нейропептиды и их аналоги: ноопепт, семакс, селанк.
• Аминокислоты и вещества, влияющие на систему возбуждающих аминокислот: глицин, биотредин.
• Производные 2-меркантобензимидазола: этилтиобензимидазола гидробромид (бемитил).
• Витаминоподобные средства: идебенон.
• Полипептиды и органические композиты: кортексин, церебролизин, церебрамин.
• Вещества других фармакологических групп с компонентом ноотропного действия:
  • нейромодуляторы: фенотропил;
  • корректоры нарушений мозгового кровообращения: ницерголин, винпоцетин, ксантинола никотинат, винкамин, нафтидрофурил, циннаризин;
  • общетонизирующие средства и адаптогены: ацетиламиноянтарная кислота, экстракт женьшеня, мелатонин, лецитин.
  • психостимуляторы: сульбутиамин;
  • антигипоксанты и антиоксиданты: оксиметилэтилпиридина сукцинат (мексидол);
  • ацефен и его производные.

Признаки ноотропной активности присутствуют в фармакодинамике глутаминовой кислоты, мемантина и левокарнитина.

Кроме того, в эксперименте показано ноотропное действие ряда нейропептидов и их синтетических аналогов (АКТГ и его фрагменты, соматостатин, вазопрессин, окситоцин, тиролиберин, меланостатин, холецистокинин, нейропептид Y, субстанция Р, ангиотензин II, холецистокинин−8, пептидные аналоги пирацетама и др.).

Известные ноотропы

• Ампакины
• производные пирролидона
  • Пирацетам («Ноотропил»)
  • Анирацетам
  • Оксирацетам
  • Прамирацетам
• производные диафенилпирролидона
  • Фенотропил
• производные ГАМК и ГОМК:
  • Пикамилон
  • Фенибут
  • Гопантеновая кислота («Пантогам», «Пантокальцин»)
• Пиритинол
• Меклофеноксат (Centrophenoxine, Lucidril)
• Винпоцетин
• Ergoloid mesylates (Hydergine)
  • Ницерголин, производное эрголоида
• Нейропептиды и их аналоги:
  • Ноопепт
  • Семакс (синтетический аналог фрагмента адренокортикотропного гормона (АКТГ4-10))
  • Селанк (синтетический аналог тафтсина)
  • Вазопрессин (антидиуретический гормон)
  • Десмопрессин (DDAVP), синтетический аналог вазопрессина
  • Глицин
• Milacemide

Утверждается^[кем?], что другие вещества действуют похоже:

• Кофеин
• Никотин
• Амфетамин (Фенамин, Adderall, Dexedrine)
• Адрафинил (Olmifon)
• Модафинил (Provigil)
• DMAE — используется для лечения синдрома расстройства внимания. Оказывает геропротекторное действие
• ингибиторы ацетилхолинэстеразы и предшественники ацетилхолина — два класса лекарств (добавок), которые обладают ноотропным эффектом при использовании в ограниченных дозах:
  • Холина альфосцерат (Alpha-GPC, L-alpha glycerylphosphorylcholine, Choline alfoscerate) — наиболее эффективный предшественник холина, свободно пересекающий гематоэнцефалический барьер;
  • Huperzine A — сильный ингибитор ацетилхолинастеразы, получаемый из китайского клуб-моха;
  • CDP-Choline (Cytidine Diphosphate Choline) — предшественник холина, более экономичная альтернатива Alpha GPC
  • Лецитин — природный предшественник ацетилхолина

ПРЕДУПРЕЖДЕНИЕ: Большие дозы ацетилхолина могут быть опасны для здоровья.

Оригинальные отечественные разработки, имеющиеся в аптечной сети:

• Фенотропил
• Винпотропил
• Адамантилбромфениламин (Бромантан, Ладастен)
• Ноопепт
• Семакс
• Селанк
• Аминалон

Витамины и витаминподобные вещества, обладающие выраженным ноотропным эффектом:

• Acetyl-L-Carnitine (ALCAR)
• Холин с витамином B₅
• НАДН
• Витамин C
• Кофермент Q
• Сульбутиамин

Растительное сырье, обладающее ноотропным эффектом:

• Гинкго — увеличивает кровяной поток к конечностям и головному мозгу
• Withania somnifera (ashwagandha) — тоник, нормализующий обменные процессы
• Bacopa monnieri — успокоительное и тоник, который поддерживает электрохимические процессы в мозге
• Melissa officinalis (lemon balm)
• Элеутерококк (сибирский женьшень) — тоник и адаптоген, который нормализует состояние при стрессах, увеличивает умственные способности
• Celastrus paniculatus
• Gotu kola
• Sutherlandia frutescens

Аминокислоты и их производные:

• фенилаланин
• тирозин
• глицин
• ацетил-аминоянтарная кислота

Комбинированные средства, содержащие несколько веществ с ноотропной активностью. Например, пирацетам с циннаризином, пирацетам с гинкго, гинкго с различными сочетаниями трав, пирацетам с гамма-аминомаслянной кислотой, пирацетам с тиотриазолином, пирацетам с диазепамом, винпоцетин с пирацетамом, сальбутиамин с НАДН, и др. Считается^[кем?], что комбинированные препараты более эффективны, чем монопрепараты, поскольку позволяют влиять на несколько звеньев в метаболизме нейронов. Однако следует помнить и о возможностях потенцирования не только положительных эффектов при применении комбинированной терапии, но и усилении побочных явлений. Хотя ноотропы считаются, пожалуй, самым безопасным классом психофармакологических средств, тем не менее, они могут вызывать серьёзные осложнения. Например, потенциальный риск, возникающий при приеме циннаризина, — развитием синдрома лекарственного паркинсонизма, особенно у пожилых пациентов.

Клиническое применение ноотропов

Первоначально ноотропы использовались, в основном, при лечении нарушений функций головного мозга у пожилых пациентов с органическим мозговым синдромом. В последние годы, в основном странах третьего мира, что, возможно, связано с неразвитостью регулирующих регистрацию и оборот лекарственных средств государственных организаций, их стали широко применять в разных областях медицины и хирургии, в том числе в гериатрической, акушерской и педиатрической практике, неврологии, психиатрии и наркологии.

Ноотропные средства применяются в России при следующих состояниях:

• деменции различного генеза (сосудистой, сенильной, при болезни Альцгеймера),
• хронической цереброваскулярной недостаточности,
• психоорганическом синдроме,
• при последствиях нарушения мозгового кровообращения, черепно-мозговой травмы,
• интоксикации,
• нейроинфекции,
• интеллектуально-мнестических расстройствах (нарушение памяти, концентрации внимания, мышления), астеническом, астено-депрессивном и депрессивном синдроме,
• невротическом и неврозоподобном расстройстве,
• вегетососудистой дистонии,
• хроническом алкоголизме (энцефалопатия, психоорганический синдром, абстиненция),
• а также для улучшения умственной работоспособности.

Детская практика в развивающихся странах (особенно широко в России) не избежала участи взрослой медицины. В педиатрии обоснованными (недостаток аминокислот, из-за чего не происходит нормальный биосинтез белка в частности и метаболизм в целом) показаниями к назначению ноотропов являются

• задержка психического и речевого развития,
• умственная отсталость,
• последствия перинатального поражения ЦНС,
• детский церебральный паралич,
• синдром дефицита внимания.

Некоторые ноотропы используют для коррекции нейролептического синдрома (деанола ацеглумат, пиритинол, пантогам, гопантеновая кислота), заикания (фенибут, пантогам), гиперкинезов (фенибут, гопантеновая кислота, мемантин), расстройств мочеиспускания (никотиноил-ГАМК, пантогам), нарушений сна (глицин, фенибут, кальция гамма-гидроксибутират), мигрени (никотиноил-ГАМК, пиритинол, Семакс), головокружения (пирацетам, фенибут, гинкго билоба) для профилактики укачивания (фенибут, ГАМК). В офтальмологии (в составе комплексной терапии) применяют никотиноил-ГАМК (открытоугольная глаукома, сосудистые заболевания сетчатки и жёлтого пятна), гинкго билоба (старческая дегенерация жёлтого пятна, диабетическая ретинопатия).

Доказательства эффективности

Ноотропные препараты не имеют показаний к применению, одобренных FDA (Управление по контролю над продуктами и лекарствами США), ввиду отсутствия объективных свидетельств их эффективности (за исключением корковой миоклонической эпилепсии).

Далее приводится краткая выдержка об имеющихся доказательствах эффективности некоторых препаратов из данной группы, публикуемая на основании текста пособия по фармакотерапии для врачей и хирургов Лекарственные средства, подготовленного МЗСР РФ с позиций доказательной медицины, и изданного ГЭОТАР-Медиа.

Винпоцетин (международное название: Vinpocetinum; коммерческие названия, под которым преперат известен в России: Винпоцетин, Кавинтон). Резюме и дополнительные сведения:

• Не представлен в фармакопее США.
• 27 клинических испытаний с 1985 г.

Примечание: Все перечисленные показания к применению препарата имеют степень доказанности* не выше «С» (в основном «D»).

Гопантеновая кислота (международное название: Acidum hopantenicum; коммерческие названия, под которым преперат известен в России: Гопантам, Кальция гопантенат, Пантогам, Пантокальцин). Резюме и дополнительные сведения:

• Доказательные сведения об эффективности и безопасности в Кокрейновской базе данных и других источниках доказательной информации отсутствуют.
• Не представлен в фармакопее США.
• 1 клиническое испытание с 1988 г.

Примечание: Ни для одного из перечисленных показаний к применению не указана степень доказанности*.

Никотиноил гамма-аминомасляная кислота (международное название: Acidum nocotiniyl-gamma-aminobutyricum; коммерческие названия, под которым преперат известен в России: Пикамилон). Резюме и дополнительные сведения:

• Не представлен в фармакопее США.
• Клинические испытания в базах данных Кокрейновской библиотеки** отсутствуют.

Примечание: Ни для одного из перечисленных показаний к применению не указана степень доказанности*.

Пирацетам (международное название: Piracetamum; коммерческие названия, под которыми препарат известен в России: Пирацетам, Луцетам, Ноотропил). Резюме и дополнительные сведения:

• Проведённые к настоящему времени систематические обзоры результатов имеющихся клинических исследований не подтвердили эффективность пирацетама. Необходимы дальнейшие исследования.
• Не представлен в Фармакопее США.
• 333 клинических испытания с 1972 г.

Фенибут (международное название: Phenybutum; коммерческие названия, под которыми препарат известен в России: Фенибут). Резюме и дополнительные сведения:

• Не представлен в фармакопеях Великобритании и США.
• 2 клинических испытания с 1997 г.

Примечание: Ни для одного из перечисленных показаний к применению не указана степень доказанности*.

Фенотропил (Международные патентованные названия: Фенотропил, Phenotropil, Phenotropilum). МНН: (4RS)-фенилоксопирролидинилацетамид, (4RS)-phenyloxopyrrolidinylacetamide, (4RS)-phenyloxopyrrolidinylacetamidum). Резюме и дополнительные сведения:

• Патентованное лекарственное средство, субстанция и готовые лекарственные формы производятся в России.
• Не представлено в Фармакопее США
• Клинические испытания не зарегистрированы в Кокрейновской базе данных**.

Примечание: Степень доказательности к применению — результаты доклинических и клинических исследований.

Церебролизин (международное название: Cerebrolysinum; коммерческие названия, под которыми препарат известен в России: Церебролизин). Резюме и дополнительные сведения:

• Доказательных сведений об эффективности при большинстве показаний к настоящему времени нет.
• Не представлен в Фармакопее США и в АТХ-классификации.
• 53 клинических испытания с 1976 г.

Циннаризин (международное название: Cinnarizinum; коммерческие названия, под которыми препарат известен в России: Циннаризин; Стугерон). Резюме и дополнительные сведения:

• Не представлен в фармакопее США.
• 137 клинических испытаний с 1966 г.

Этилметилгидроксипиридина сукцинат (международное название: (A)ethylmethylhydroxypyridini succinas; коммерческие названия, под которыми препарат известен в России: Мексидант, Мексидол, Мексикор). Резюме и дополнительные сведения:

• Не представлен в фармакопее США.
• Нет убедительных свидетельств, подтверждающих клиническую эффективность препарата.
• Клинические исследования не зарегистрированы в Кокрейновской базе данных**.

Пояснения:

• *Существует 4 (иногда говорят о 5) уровня, или степени, доказанности: от А («золотой стандарт» — это означает высокую достоверность утверждений об эффективности в отношении тех показаний, которые указаны для данного лекарства/вмешательства) до D(E) — утверждение основано на мнении экспертов; клинические исследования отсутствуют.
• **Кокрейновская библиотека, или база данных, — публикуемые регулярно независимые сводные данные об эффективности в медицине и хирургии того или иного вмешательства или лекарства.

См. также

• Корнелиу Джурджа

Ссылки

• Лесиовская Е. Е., Марченко Н. В., Пивоварова А. С. Сравнительная характеристика лекарственных средств, стимулирующих ЦНС. Ноотропные препараты. / Фарминдекс, Практик № 4 2003, ISBN 5-94403-009-7
• Лечение инсульта: ноотропы или доказательная медицина? (Перевод с англ. Корзун А. И.)
• Стивен Холл, Виагра для мозга — статья из журнала «В мире науки», декабрь 2003 № 12
• SMART DRUGS 2 THE NEXT GENERATION Ресурс по ноотропикам проекта Better Living Through Chemistry
• Васильева С. Ноотропы: работают ли полипептиды коры головного мозга скота?