Дикумарин
| Дикумарин | |
|---|---|
 | |
| Химическое соединение | |
| ИЮПАК | 2-гидрокси-3-[(2-гидрокси-4-оксохромен-3-ил)метил]хромен-4-он |
| Брутто-формула | C19H12O6 |
| Молярная масса | 336,29 |
| CAS | 66-76-2 |
| PubChem | 653 |
| DrugBank | DB00266 |
| Состав | |
| Классификация | |
| АТХ | B01AA01 |
| Лекарственные формы | |
| таблетки дикумарина 0,1 г | |
Дикумарин (дикумарол) — производное 4-гидроксикумарина, антикоагулянт непрямого действия. Белый или кремово-белый мелкокристаллический порошок без запаха[1]. Выделен в 1940 г. из гниющего донника.
Действие основано на ингибировании фермента эпоксид редуктаза витамина К[англ.], восстанавливающего витамин К из эпоксида в гидрохинон. Имеет эффект кумуляции. Обладает гепатотоксичностью, может вызывать кровотечения. Применялся для профилактики тромбозов и эмболий, но впоследствии был вытеснен неодикумарином, варфарином и другими менее токсичными препаратами.
История
[править | править код]В начале 20-х годов XX века возникла вспышка ранее не зарегистрированного заболевания коров на северных территориях США и Канады. У коров возникали кровотечения после небольших процедур, а в некоторых случаях спонтанно. Например, 21 из 22 коров погибли после удаления рогов, а 12 из 25 быков скончались после кастрации. Причиной смерти всех этих животных стала потеря крови.[2]
В 1921 году Фрэнк Шофилд, канадский ветеринар-патологоанатом, определил, что коровы ели заплесневелый силос из донника (сладкого клевера), который является мощным антикоагулянтом. Только испорченное сено из сладкого клевера приводило к заболеванию[3]. Шофилд разделял нормальные и испорченные стебли клевера из одного стога сена и давал их разным кроликам. Состояние кролика, который поедал нормальные стебли, не изменялось, но кролик, получавший испорченные стебли, умирал от множественных кровотечений. Повторный эксперимент с другими образцами клевера дал схожий результат[2]. В 1929 году ветеринар Северной Дакоты Родерик Л. М. продемонстрировал, что такое состояние связано с недостаточным функционированием протромбина[4].
Антикоагулирующее вещество в испорченном доннике не удавалось обнаружить до 1940 года. В 1933 году группа химиков, работавших в лаборатории Университета Висконсина под руководством Карла Пауля Линка, намеревались выделить из испорченного сена и описать вещество, вызывающее кровотечения. Потребовалось 5 лет, чтобы ученик Линка Гарольд Кэмпбелл смог получить 6 мг кристаллического антикоагулянта. Далее ученик Линка Марк Стахманн начал проект по извлечению 1,8 г перекристаллизованного антикоагулянта в течение около 4 месяцев. Этого материала было достаточно, чтобы проверить результаты работы Кэмпбелла и подробно описать полученное соединение. Было установлено, что это был 3,3'-метиленбис-(4-гидроксикумарин), который позже был назван дикумаролом. Эти результаты были подтверждены путём синтеза дикумарола и доказательства его идентичности естественному агенту, вызывавший кровотечения[5].
Дикумарол был продуктом растительных молекул кумарина. Кумарин, как теперь известно, присутствует во многих растениях и вызывает сладкий запах свежескошенной травы или сена, а также некоторых растений, например зубровка душистая. На самом деле, название «сладкий клевер» донник получил из-за сладкого запаха за счёт высокого содержания кумарина в его составе, а не за горький вкус[2]. Кумарины в частности присутствуют подмареннике душистом и в меньшем количестве в лакрице, лаванде и в различных других видах. Однако, сам по себе кумарин не влияет на свёртывание крови, но может быть вначале метаболизирован различными грибами в соединения, такие как 4-гидроксикумарин, а далее (в присутствии естественного формальдегида) в дикумарол, который обладает антикоагулянтными свойствами. Грибное происхождение дикумарола объясняет наличие этого антикоагулянта только в испорченном силосе клевера. Таким образом, дикумарол является продуктом брожения и микотоксином.[6]
В течение следующих нескольких лет, у многочисленных аналогичных веществ (например, 4-гидроксикумарины) обнаруживали те же антикоагулянтные свойства. Первый лекарственный препарат из класса антикоагулянтов был собственно дикумарол, запатентованный в 1941 году и затем применяемый как фармакологическое средство.
См. также
[править | править код]Примечания
[править | править код]- ↑ Государственная фармакопея СССР. Десятое издание
- ↑ 1 2 3 Laurence, D.R. Clinical Pharmacology (неопр.). — Edinburgh, London and New York: Churchill Livingstone[англ.], 1973. — С. 23.4—23.5. — ISBN 0443049904.
- ↑ Schofield F.W. Damaged sweet clover; the cause of a new disease in cattle simulating haemorrhagic septicemia and blackleg (англ.) // J Am Vet Med Ass : journal. — 1924. — Vol. 64. — P. 553—556.
- ↑ Roderick L.M. A problem in the coagulation of the blood; "sweet clover disease of the cattle" (англ.) // American Physiological Society[англ.] : journal. — 1931. — Vol. 96. — P. 413—416. PDF (subscriber only) Архивная копия от 13 октября 2007 на Wayback Machine
- ↑ Stahmann M.A., Huebner C.F., Link K.P. Studies on the hemorrhagic sweet clover disease. V. Identification and synthesis of the hemorrhagic agent (англ.) // J Biol Chem : journal. — 1941. — 1 April (vol. 138, no. 2). — P. 513—527. Архивировано 27 июня 2009 года.
- ↑ Bye, A., King, H. K., 1970. The biosynthesis of 4-hydroxycoumarin and dicoumarol by Aspergillus fumigatus Fresenius. Biochemical Journal 117, 237—245.