Ритуксимаб

Ритуксимаб
Химическое соединение
Молярная масса	143859.7 г/моль
CAS	174722-31-7
DrugBank	DB00073
Состав
Моноклональное антитело
Организм-источник	химера мыши и человека
Мишень	CD20
Классификация
АТХ	L01XC02
Фармакокинетика
Биодоступн.	100% (IV)
Метаболизм	Предположительно, подвергается фагоцитозу и катаболизму в РЭС
Период полувывед.	от 30 до 400 часов (в зависимости от дозы и продолжительности лечения)
Лекарственные формы
концентрат для приготовления раствора для инфузий, раствор для подкожного введения
Способы введения
инфузионно (медленно), через отдельный катетер
Другие названия
Ритуксан, Ацеллбия, Мабтера, Реддитукс, Р-Маб, Труксима, Erelzi, Ruxience
Медиафайлы на Викискладе

Ритуксимаб — противоопухолевое средство из группы моноклональных антител.

Представляет собой синтетические (генно-инженерные) химерные моноклональные антитела мыши/человека, обладающие специфичностью к CD20 антигену, обнаруживаемому на поверхности нормальных и малигнизированных В-лимфоцитов. По структуре ритуксимаб относится к иммуноглобулинам класса G1 (IgG1 каппа), его молекула содержит мышиные вариабельные фрагменты легких и тяжелых цепей и человеческий постоянный сегмент. Ритуксимаб состоит из 2 тяжелых цепей из 451 аминокислот и 2 легких цепей из 213 аминокислот и имеет молекулярную массу примерно 145 кД. Аффинность ритуксимаба к CD20 антигену примерно 8 нМ. Химерные анти-CD20 антитела продуцируются находящимися в питательной среде клетками млекопитающих (культура клеток китайского хомячка), в которые был внедрен полученный путём генной инженерии химерный ген.

Биоаналоги: 2018 г. - rituximab-abbs (Truxima), 2019 - rituximab-pvvr (Ruxience), 2020- rituximab-arrx (Riabni).

Применение у пациентов пожилого возраста

При проведении клинических испытаний 24 % больных были в возрасте от 65 до 75 лет, 5 % — от 75 лет и старше. Значимых различий в продолжительности времени ответа на терапию и частоте и выраженности побочных эффектов у пожилых людей по сравнению с этими же параметрами в возрастной группе пациентов до 65 лет не обнаружено.

Показания

• B-клеточные неходжкинские лимфомы (рецидивирующие или химиоустойчивые, низкой степени злокачественности или фолликулярные) у взрослых.
• Хронический лимфолейкоз
• Ревматоидный артрит
• гранулёматоз Вегенера и микроскопический полиангиит у пациентов с 2 лет
• Пемфигус

Противопоказания

Гиперчувствительность к ритуксимабу или к белкам мыши.

Ограничения к применению

Высокая опухолевая нагрузка (размеры очагов более 10 см), опухолевая инфильтрация легких, легочная недостаточность в анамнезе, сердечно-сосудистые заболевания (стенокардия, аритмия), нейтропения (менее 1500 клеток/мкл), тромбоцитопения (менее 75000 клеток/мкл), детский возраст (безопасность и эффективность применения у детей не установлены).

Актуализация информации

Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия

Взаимодействие

При введении других моноклональных антител с диагностической целью больным, имеющим антитела против белков мыши или антихимерные антитела, у них могут развиться аллергические реакции или реакции гиперчувствительности.

При назначении с циклофосфамидом, доксорубицином, винкристином, преднизолоном — повышения частоты возникновения токсических эффектов не отмечалось. ЛС, угнетающие костномозговое кроветворение, увеличивают риск миелосупрессии.

Промежуточный анализ исследования по оценке эффективности ритуксимаба во взаимодействии с ибрутинибом у пациентов с макроглобулинемией Вальденстрема показал, что препараты в комбинации на 80% снижают риск дальнейшего прогрессирования болезни и летального исхода. Также высокая действенность терапии была отмечена у пациентов, как не получавших лечение ранее, так и у пациентов с рецидивом или мутациями заболевания.

При комбинированной терапии ритускимаба с венетоклаксом, при лечении пациентов с хроническим лимфоцитарным лейкозом, которые до этого получили курс лечения один раз. Данные клинического исследования в фазе III продемонстрировали значимое улучшение выживаемости без прогрессирования болезни у пациентов с рецидивирующим/рефрактерным хроническим лимфоцитарным лейкозом. По сравнению с комбинированной терапией бендамустином и ритуксимабом (стандартная схема иммунохимиотерапии), риск прогрессирования заболевания/смерти снижался на 81%.

Передозировка

Случаев передозировки в клинических исследованиях у человека не наблюдалось. Однако разовые дозы свыше 500 мг/м2 не изучались.

Способ применения и дозы

Внутривенно. Концентрат предварительно разводят в инфузионном флаконе (пакете) стерильным, апирогенным 0,9 % водным раствором натрия хлорида или 5 % водным раствором глюкозы до концентрации 1-4 мг/мл; вводят капельно в дозе 375 мг/м2 поверхности тела 1 раз в неделю на протяжении 4 нед; начальная скорость инфузии при первом введении 50 мг/ч с постепенным увеличением на 50 мг/ч каждые 30 мин (максимальная скорость 400 мг/ч); при последующих процедурах можно начинать со скорости 100 мг/ч и увеличивать её на 100 мг/ч каждые 30 мин до максимальной (400 мг/ч).

Был одобрен для подкожного введения (комбинированный препарат с гиалуронидазой)

Меры предосторожности вещества Ритуксимаб

Инфузии возможны только в условиях стационара под тщательным наблюдением онколога или гематолога, имеющего опыт подобного лечения, при этом наготове должно быть все необходимое для проведения реанимационных мероприятий в полном объёме. В связи с опасностью развития гипотензии рекомендуется отмена антигипертензивных препаратов за 12 ч до начала и на протяжении всего времени инфузии. Следует строго соблюдать режимы инфузии, недопустимо в/в струйное введение или введение в виде болюса.

Для предотвращения развития «синдрома высвобождения цитокинов» за 30-60 мин до каждой процедуры необходима премедикация: обезболивающее/жаропонижающее (например парацетамол) и антигистаминное (дифенгидрамин и др.) средство, а при повышенном риске аллергических реакций — кортикостероиды. Легкие или умеренно выраженные реакции могут быть устранены уменьшением скорости введения, которую можно вновь увеличить после исчезновения симптоматики. В большинстве случаев у больных с побочными реакциями, не угрожавшими жизни, курс лечения ритуксимабом удалось полностью завершить.

Синдром лизиса опухоли. Отдельные случаи фатальных исходов наблюдались в связи с развитием этого синдрома у больных, получавших ритуксимаб. Риск развития синдрома выше у больных с большим числом циркулирующих злокачественных лимфоцитов (≥25000 клеток/мм2) или при высокой опухолевой нагрузке. Больным группы риска по синдрому лизиса опухоли необходимо проводить профилактические мероприятия (тщательное наблюдение, проведение соответствующего лабораторного мониторинга, в том числе мониторинга функции почек и электролитного баланса, при развитии симптомов быстрого лизиса опухоли — проведение соответствующей медикаментозной терапии, коррекция электролитных нарушений, диализ). В ограниченном числе случаев после полного купирования симптомов терапию ритуксимабом продолжали в сочетании с профилактикой синдрома быстрого лизиса опухоли.

Следует соблюдать осторожность (при первом введении — меньшая скорость инфузии, тщательное наблюдение) у больных с размерами одиночных опухолевых очагов более 10 см в диаметре или с числом циркулирующих злокачественных клеток ≥25000 клеток/мм3 в связи с повышенной частотой тяжелых побочных реакций. Из-за высокого риска «синдрома высвобождения цитокинов» больным с анамнестическими указаниями на легочную недостаточность и с опухолевой инфильтрацией легких назначение возможно в условиях тщательного наблюдения и только при неэффективности других методов лечения. При развитии «синдрома высвобождения цитокинов» инфузию следует немедленно прекратить и начать интенсивную симптоматическую терапию.

С осторожностью назначают больным с нейтропенией (менее 1500 клеток в 1 мкл) и тромбоцитопенией (менее 75000 клеток в 1 мкл); на протяжении курса необходим регулярный контроль клеточного состава периферической крови.

Иммунизация. Безопасность проведения иммунизации любой вакциной, особенно живыми вирусными вакцинами, после лечения ритуксимабом не оценивалась. Способность давать первичную или анамнестическую гуморальную реакцию на любую вакцину также не изучалась.

Литература

• Longo, Dan. Harrison's Principles of Internal Medicine : [англ.] : in 2 vol. / Dan Longo, Anthony Fauci, Dennis Kasper … [et al.]. — 18th ed. — McGraw Hill Professional, 2011. — P. 931. — 4012 p. — ISBN 9780071748896. — ISBN 007174889X.
• Bosch, Xavier. Historic Outline of the Development of Drugs Targeting B Cells : [арх. 5 ноября 2017] / Maria J. Leandro // Drugs Targeting B-Cells in Autoimmune Diseases : [англ.] / Xavier Bosch, Manuel Ramos-Casals, Munther A. Khamashta. — Springer Science & Business Media, 2013. — P. 1–4. — ISBN 783034807067..
• WHO Model List of Essential Medicines : April 2015 : Amended November 2015 : [англ.] : [арх. 13 декабря 2016]. — 19th ed. — World Health Organization, 2015. — 51 [4] p. — EML 2015.
• British national formulary : [англ.]. — 69 ed. — British Medical Association, 2015. — P. 638. — ISBN 9780857111562.
• Tandan, Rup; Hehir, Michael K.; Waheed, Waqar; Howard, Diantha B. (August 2017). "Rituximab treatment of myasthenia gravis: A systematic review". Muscle & Nerve. 56 (2): 185–196. doi:10.1002/mus.25597. ISSN 1097-4598. PMID 28164324.
• Singer, O; McCune, WJ (May 2017). "Update on maintenance therapy for granulomatosis with polyangiitis and microscopic polyangiitis". Current Opinion in Rheumatology. 29 (3): 248–253. doi:10.1097/BOR.0000000000000382. PMID 28306595.
• Dojcinov SD, Fend F, Quintanilla-Martinez L (March 2018). "EBV-Positive Lymphoproliferations of B- T- and NK-Cell Derivation in Non-Immunocompromised Hosts". Pathogens (Basel, Switzerland). 7 (1): 28. doi:10.3390/pathogens7010028. PMC 5874754. PMID 29518976.
• Drugs for Rheumatoid Arthritis : [англ.] // The Medical Letter : J. — 2014. — Vol. 56, no. 1428 (22 December). — P. 127–32.
• Drugs for Rheumatoid Arthritis : [англ.] // The Medical Letter : J. — 2018. — No. 1552 (30 July).
• Paul, Marla. Popular Cancer Drug Linked to Often Fatal 'Brain Eating' Virus : [англ.] : [арх. 29 мая 2010] // Northwestern University News and Information. — 2009. — 20 May.
• Saini KS, Azim HA Jr, Cocorocchio E, Vanazzi A, Saini ML, Raviele PR, Pruneri G, Peccatori FA (2011). "Rituximab in Hodgkin lymphoma: Is the target always a hit?". Cancer Treat Rev. 37 (5): 385–90. doi:10.1016/j.ctrv.2010.11.005. PMID 21183282.
• Edwards J, Szczepanski L, Szechinski J, Filipowicz-Sosnowska A, Emery P, Close D, Stevens R, Shaw T (2004). "Efficacy of B-cell-targeted therapy with rituximab in patients with rheumatoid arthritis". N Engl J Med. 350 (25): 2572–81. doi:10.1056/NEJMoa032534. PMID 15201414.
• Tak PP, Kalden JR (2011). "Advances in rheumatology: new targeted therapeutics". Arthritis Research & Therapy. 13 (Suppl 1): S5. doi:10.1186/1478-6354-13-S1-S5. PMC 3123966. PMID 21624184.
• McGinley, MP; Moss, BP; Cohen, JA (January 2017). "Safety of monoclonal antibodies for the treatment of multiple sclerosis". Expert Opinion on Drug Safety. 16 (1): 89–100. doi:10.1080/14740338.2017.1250881. PMID 27756172.
• Press Announcements. Journal of Polymer Science B Polymer Physics. 8 (10): 1845. 1970. Bibcode:1970JPoSB...8.1845.. doi:10.1002/pol.1970.160081020.
• Froissart A, Veyradier A, Hié M, Benhamou Y, Coppo P (August 2015). "Rituximab in autoimmune thrombotic thrombocytopenic purpura: A success story". Eur J Intern Med. 26 (9): 659–65. doi:10.1016/j.ejim.2015.07.021. PMID 26293834.
• Braendstrup P, Bjerrum OW, Nielsen OJ, et al. (April 2005). "Rituximab chimeric anti-CD20 monoclonal antibody treatment for adult refractory idiopathic thrombocytopenic purpura". Am. J. Hematol. 78 (4): 275–80. doi:10.1002/ajh.20276. PMID 15795920.
• Patel V, Mihatov N, Cooper N, Stasi R, Cunningham-Rundles S, Bussel JB (2007). "Long-term responses seen with rituximab in patients with ITP" (PDF). Community Oncology. 4 (2): 107. doi:10.1016/s1548-5315(11)70061-4. Archived (PDF) from the original on 2007-09-29.
• Shanafelt TD, Madueme HL, Wold RC, Tefferi A (2003). "Rituximab for Immune Cytopenia in Adults: Idiopathic Thrombocytopenic Purpura, Autoimmune Hemolytic Anemia, and Evans Syndrome" (PDF). Mayo Clinic Proceedings. 78 (11): 1340–1346. doi:10.4065/78.11.1340. PMID 14601692. Archived from the original (PDF) on 2006-03-13.
• A. Razzaque Ahmed, M.D.; Zachary Spigelman, M.D.; Lisa A. Cavacini, Ph.D.; Marshall R. Posner, M.D. (October 26, 2006). "Treatment of Pemphigus Vulgaris with Rituximab and Intravenous Immune Globulin". N Engl J Med. 355 (17): 1772–1779. doi:10.1056/nejmoa062930. PMID 17065638.
• Jacob A, Weinshenker BG, Violich I, McLinskey N, Krupp L, Fox RJ, Wingerchuk DM, Boggild M, Constantinescu CS, Miller A, De Angelis T, Matiello M, Cree BA (2008). "Treatment of neuromyelitis optica with rituximab: retrospective analysis of 25 patients". Arch Neurol. 65 (11): 1443–1448. doi:10.1001/archneur.65.11.noc80069. PMID 18779415.
• "Rituximab Treatment of Patients with Severe, Corticosteroid-Resistant Thyroid-Associated Ophthalmopathy".
• "Immunomodulators and Rituximab in the Management of Autoimmune Pancreatitis". doi:10.3998/panc.2013.20.
• Pranzatelli, M. R. (2004). "Immunologic and Clinical Responses to Rituximab in a Child with Opsoclonus-Myoclonus Syndrome". Pediatrics. 115 (1): e115–9. doi:10.1542/peds.2004-0845. PMID 15601813.
• Khosroshahi, A.; Wallace, Z. S.; Crowe, J. L.; Akamizu, T.; Azumi, A.; Carruthers, M. N.; Chari, S. T.; Della-Torre, E.; Frulloni, L.; Goto, H.; Hart, P. A.; Kamisawa, T.; Kawa, S.; Kawano, M.; Kim, M. H.; * Kodama, Y.; Kubota, K.; Lerch, M. M.; Löhr, M.; Masaki, Y.; Matsui, S.; Mimori, T.; Nakamura, S.; Nakazawa, T.; Ohara, H.; Okazaki, K.; Ryu, J.H.; Saeki, T.; Schleinitz, N.; et al. (2015). "International Consensus Guidance Statement on the Management and Treatment of IgG4-Related Disease". Arthritis & Rheumatology. 67 (7): 1688–1699. doi:10.1002/art.39132. PMID 25809420.
• Kriston, Levente (2009). "Challenges in Reporting Meta-analyses of Diagnostic Accuracy Studies". Annals of Internal Medicine. 150 (6): 430. doi:10.7326/0003-4819-150-6-200903170-00025. PMID 19293085.
• Seyfizadeh, Narges; Seyfizadeh, Nayer; Hasenkamp, J; Huerta-Yepez, S (2016). "A molecular perspective on rituximab: A monoclonal antibody for B cell non Hodgkin lymphoma and other affections". Crit Rev Oncol Hematol. 97: 275–290. doi:10.1016/j.critrevonc.2015.09.001. PMID 26443686.
• Rudnicka, D.; Oszmiana, A.; Finch, D. K.; Strickland, I.; Schofield, D. J.; Lowe, D. C.; Sleeman, M. A.; Davis, D. M. (2013). "Scientists discover why a specific cancer drug is so effective". Blood. 121 (23): 4694–4702. doi:10.1182/blood-2013-02-482570. PMID 23613524. Archived from the original on 2013-05-03. Retrieved 2013-04-29.
• Rudnicka, D.; Oszmiana, A.; Finch, D. K.; Strickland, I.; Schofield, D. J.; Lowe, D. C.; Sleeman, M. A.; Davis, D. M. (2013). "Rituximab causes a polarization of B cells that augments its therapeutic function in NK-cell-mediated antibody-dependent cellular cytotoxicity". Blood. 121 (23): 4694–4702. doi:10.1182/blood-2013-02-482570. PMID 23613524.
• Shaw, T. (2003). "B cell therapy for rheumatoid arthritis: The rituximab (anti-CD20) experience". Annals of the Rheumatic Diseases. 62 (90002): 55ii–59. doi:10.1136/ard.62.suppl_2.ii55. PMC 1766758. PMID 14532151.
• Binder M, Otto F, Mertelsmann R, Veelken H, Trepel M. (2006). "The epitope recognized by rituximab". Blood. 108 (6): 1975–1978. doi:10.1182/blood-2006-04-014639. PMID 16705086.
• Molloy, Eamonn S.; Calabrese, Leonard H. (2012). "Progressive multifocal leukoencephalopathy associated with immunosuppressive therapy in rheumatic diseases: Evolving role of biologic therapies". Arthritis & Rheumatism. 64 (9): 3043–3051. doi:10.1002/art.34468. PMID 22422012.
• Burton C, Kaczmarski R, Jan-Mohamed R (2003). "Interstitial pneumonitis related to rituximab therapy". N Engl J Med. 348 (26): 2690–1, discussion 2690–1. doi:10.1056/NEJM200306263482619. PMID 12826649.
• He Y, Shimoda M, Ono Y, Villalobos IB, Mitra A, Konia T, Grando SA, Zone JJ, Maverakis E (2015). "Persistence of Autoreactive IgA-Secreting B Cells Despite Multiple Immunosuppressive Medications Including Rituximab". JAMA Dermatol. 151 (6): 646–50.
• Maloney DG, Grillo-López AJ, White CA, et al. (September 1997). "IDEC-C2B8 (Rituximab) anti-CD20 monoclonal antibody therapy in patients with relapsed low-grade non-Hodgkin's lymphoma". Blood. 90 (6): 2188–95. PMID 9310469.
• Scott, Shane D. (1998). "Rituximab: A New Therapeutic Monoclonal Antibody for Non-Hodgkin's Lymphoma". Cancer Practice. 6 (3): 195–197. doi:10.1046/j.1523-5394.1998.006003195.x.
• Fluge, Øystein; Rekeland, Ingrid G.; Lien, Katarina; Thürmer, Hanne; Borchgrevink, Petter C.; Schäfer, Christoph; Sørland, Kari; Aßmus, Jörg; Ktoridou-Valen, Irini (2019-04-02). "B-Lymphocyte Depletion in Patients With Myalgic Encephalomyelitis/Chronic Fatigue Syndrome: A Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Trial". Annals of Internal Medicine. doi:10.7326/M18-1451. ISSN 0003-4819
• Castro-Marrero, Jesus; Sáez-Francàs, Naia; Santillo, Dafna; Alegre, Jose (2017). "Treatment and management of chronic fatigue syndrome/myalgic encephalomyelitis: All roads lead to Rome". British Journal of Pharmacology. 174 (5): 345–369. doi:10.1111/bph.13702. PMC 5301046. PMID 28052319.
• Bonnan, M; Ferrari, S; Bertandeau, E; Demasles, S; Krim, E; Miquel, M; Barroso, B (2014). "Intrathecal rituximab therapy in multiple sclerosis: review of evidence supporting the need for future trials". Current Drug Targets. 15 (13): 1205–14. doi:10.2174/1389450115666141029234644. PMID 25355180.
• Eccles, SA (2001). "Monoclonal antibodies targeting cancer: 'magic bullets' or just the trigger?". Breast Cancer Research : BCR. 3 (2): 86–90. doi:10.1186/bcr276. PMC 138676. PMID 11250751.
• Maverakis E, Kim K, Shimoda M, Gershwin M, Patel F, Wilken R, Raychaudhuri S, Ruhaak LR, Lebrilla CB (2015). "Glycans in the immune system and The Altered Glycan Theory of Autoimmunity". J Autoimmun. 57 (6): 1–13. doi:10.1016/j.jaut.2014.12.002. PMC 4340844. PMID 25578468.

Ссылки

• Rituximab (англ.). The American Society of Health-System Pharmacists (1 июля 2019). Архивировано 27 марта 2016 года.
• Rituximab. International drug name search (англ.). Drugs.com. Дата обращения: 8 сентября 2016. Архивировано 22 апреля 2016 года.
• Rituximab (marketed as Rituxan) Information (англ.). FDA (23 июля 2015). Дата обращения: 31 августа 2019. Архивировано 15 ноября 2009 года.
• Rituximab. Substance (англ.). Drug Information Portal. U. S. National Library of Medicine. — [Выписка из базы данных лекарств]. Дата обращения: 31 августа 2019.