铁死亡
外观
铁死亡(英語:Ferroptosis)是一种区别于细胞凋亡、细胞坏死、细胞自噬的新发现的细胞程序性死亡方式。因为其过程依赖于铁离子,所以被称为铁死亡。
历史
[编辑]2012年,哥伦比亚大学的Dr. Brent R.Stockwell首先提出铁死亡的概念。[1]在此之前,铁死亡的一些特殊形式,以及铁死亡诱导剂如erastin的发现暗示了这种细胞程序性死亡方式的存在。
分子生物学
[编辑]铁死亡的的本质是谷胱甘肽的耗竭,谷胱甘肽过氧化物酶(GPX4)活性下降,脂质氧化物不能通过GPX4催化的谷胱甘肽还原酶反应代谢,之后Fe2+通过芬顿反应氧化脂质产生活性氧(ROS),从而促使铁死亡的发生[1]。
谷氨酸/胱氨酸逆向转运体 将细胞内谷氨酸转运至细胞外间隙,将细胞外胱氨酸转运至细胞内,再转化为半胱氨酸合成谷胱甘肽。GPX4减少过氧化多不饱和脂肪酸向多不饱和脂肪酸的内源性中和,最终减少ROS的积累。
过量的铁是铁死亡的基础。循环铁以Fe3+的形式与转铁蛋白结合,然后通过转铁蛋白受体1多余的铁以稳定的形式被储存到铁蛋白中而不参与ROS生成反应。泵铁蛋白介导铁离子外排。
- PHKG2、铁反应元件结合蛋白和CDGSH铁硫结构域1在铁代谢平衡中的功能在铁死亡中发挥重要作用,其中IREB1促进TfR1,PHKG2与CISD1抑制其功能。
- 蛋白激酶C(PKC)介导的磷酸化的热休克蛋白27(HSP27)阻断细胞骨架介导的铁吸收,同时减少脂质ROS的产生来诱导铁死亡抗性。
- EGLN1可以通过限制HIF-1α上调LSH表达,LSH通过影响下游代谢相关基因(包括SCD1、GLUT1和FADS2)来抑制脂质ROS的产生,从而抑制铁死亡[2]。
待补充。
特征
[编辑]- 线粒体体积缩小,双层膜密度增加;线粒体嵴减少或者消失;线粒体外膜破裂、皱缩;线粒体颜色深染。
- 铁依赖性;细胞核无破裂,细胞膜破裂;无染色质聚集。
- 胱氨酸摄取降低;ROS、PTGS2上升,NADPH下降[3];释放花生四烯酸介质(如11-HETE和15-HETE)等。
- 丝裂原活化蛋白激酶系统激活,System xc-抑制。
- 释放损伤相关的分子(DAMPs),促进炎症反应。
- 形态观察:使用透射电镜观察细胞形态,发生铁死亡的细胞线粒体体积缩小,双层膜密度增加;线粒体嵴减少或者消失;线粒体外膜破裂、皱缩;线粒体颜色深染。
- 细胞活性测定:可用CCK-8法测定细胞活性,同时可使用乙酰氧甲基钙黄绿素、阿尔玛蓝、台盼蓝染色等染色方法鉴定细胞死活。
- 细胞铁水平:使用PGSK检测活细胞内Fe2+含量。
- ROS及脂质过氧化:使用DCFH-DA荧光探针测定细胞内ROS水平;或硫代巴比妥酸反应物法检测脂质过氧化产物丙二醛。
- 测定谷胱甘肽水平:测定细胞内GSH/GSSG比率。
- 代谢组学或脂质组学:通过代谢组学或脂质组学检测代谢物和脂质。
- 检测相关基因及蛋白表达: 基因:GPX4,CD71/TFR1,SLC7A11,NRF2,NCOA4,p53,HSPB1,ACSL4,FSP1,KOD等。 蛋白:SLC7A11,GPX4,ferritin,COX2/PTGS2,NOX1,AIFM2/ FSP1,ACSL4,LPCAT3,IREB2,ATG5-ATG7-NCOA4,p62-Keap1- NRF2,p53-SAT1-ALOX15等。
参考文献
[编辑]- ^ 1.0 1.1 Dixon, Scott J.; Lemberg, Kathryn M.; Lamprecht, Michael R.; Skouta, Rachid; Zaitsev, Eleina M.; Gleason, Caroline E.; Patel, Darpan N.; Bauer, Andras J.; Cantley, Alexandra M. Ferroptosis: an iron-dependent form of nonapoptotic cell death. Cell. 2012-05-25, 149 (5): 1060–1072 [2022-04-20]. ISSN 1097-4172. PMC 3367386 . PMID 22632970. doi:10.1016/j.cell.2012.03.042. (原始内容存档于2022-04-05).
- ^ Mou, Yanhua; Wang, Jun; Wu, Jinchun; He, Dan; Zhang, Chunfang; Duan, Chaojun; Li, Bin. Ferroptosis, a new form of cell death: opportunities and challenges in cancer. Journal of Hematology & Oncology. 2019-03-29, 12: 34 [2022-04-20]. ISSN 1756-8722. PMC 6441206 . PMID 30925886. doi:10.1186/s13045-019-0720-y. (原始内容存档于2021-09-10).
- ^ Zheng, Jiashuo; Conrad, Marcus. The Metabolic Underpinnings of Ferroptosis. Cell Metabolism. 2020-12-01, 32 (6): 920–937 [2022-04-20]. ISSN 1550-4131. doi:10.1016/j.cmet.2020.10.011. (原始内容存档于2022-04-02).
- ^ Zheng, Huizhen; Jiang, Jun; Xu, Shujuan; Liu, Wei; Xie, Qianqian; Cai, Xiaoming; Zhang, Jie; Liu, Sijin; Li, Ruibin. Nanoparticle-induced ferroptosis: detection methods, mechanisms and applications. Nanoscale. 2021-02-04, 13 (4): 2266–2285 [2022-04-20]. ISSN 2040-3372. PMID 33480938. doi:10.1039/d0nr08478f. (原始内容存档于2022-04-20).