內皮細胞無能

內皮細胞無能（Endothelial cell anergy）存在於血管生成的過程中，表現為^[1]內皮細胞（血管內壁上皮細胞）對炎症細胞因子不應答， ^[2] ^[3]而炎症細胞因子對於誘導細胞粘附分子的表達至關重要，可介導白細胞滲出至炎症部位（例如腫瘤組織）。除內皮細胞無能機制可導致腫瘤組織逃避免疫系統攻擊外，還有很多其他血管機制可有助於免疫逃脫，例如免疫檢查點分子（例如PD-L1 /2）的表達和蛋白質（ Fas配體和galectin-1 ）在白細胞中傳遞死亡信號。1996年，內皮細胞無能概念由Arjan在阿姆斯特丹的血管生成實驗室(荷蘭，[./Https://nl.wikipedia.org/wiki/Amsterdam_UMC （頁面存檔備份，存於互聯網檔案館） Amsterdam UMC])提出。內皮細胞無能機制如圖所示。

白細胞浸潤

白細胞浸潤在炎症部位的形成取決於血液中白細胞與血管壁的相互作用。這種相互作用和白細胞外滲是由白細胞和內皮細胞上的細胞粘附分子介導的。內皮細胞通常表達低水平的粘附分子，但在炎症部位，這些粘附分子由於暴露於炎症細胞因子（例如白細胞介素 1、干擾素 γ和腫瘤壞死因子α）而表達。

血管生成阻礙白細胞浸潤

內皮細胞無能（Endothelial cell anergy）這一概念在1996年被首次描述，當時的研究結果表明腫瘤細胞暴露在血管生成刺激因素下，如血管內皮生長因子(VEGF) 或成纖維細胞生長因子 (FGF) ^[2]^[3]，會導致腫瘤內皮細胞不能上調細胞間粘附分子-1 （ICAM-1，CD54）、血管細胞粘附分子-1 (VCAM-1、CD106) 和E-選擇素(CD62E)等粘附分子的表達。腫瘤組織中內皮細胞無能可導致白細胞無法到達腫瘤部位，從而阻礙抗腫瘤免疫反應。除了誘導內皮細胞無能之外，持續的血管生成在多個層面上具有免疫抑制作用。 ^[5]

抗血管生成克服內皮細胞無反應性並改善免疫治療

由於這種形式的免疫抑制是由血管生成刺激介導的，因此表明抗血管生成治療可以恢復內皮細胞無能性，允許白細胞浸潤腫瘤並刺激抗腫瘤免疫。 ^[6] ^[7]克服內皮細胞無能是目前抗血管生成療法和免疫療法（主要是免疫檢查點阻斷）相結合的癌症臨床治療成功的基礎。 ^[8] ^[9]

一個胚胎工程

有人認為，內皮細胞無能也發生在胚胎階段，以允許胚胎在免疫沉默條件下有效發育，並有助於保護胚胎免受母體免疫反應的影響。腫瘤在內皮細胞無能介導的免疫抑制的支持下阻礙了這一過程而生長。 ^[10]

參考文獻

^ Dudley, A.C. & Griffioen, A.W., Pathological angiogenesis: mechanisms and therapeutic strategies. Angiogenesis, 2023. doi: 10.1007/s10456-023-09876-7 （頁面存檔備份，存於互聯網檔案館）
^ ^2.0 ^2.1 Griffioen, A.W., et al., Endothelial intercellular adhesion molecule-1 expression is suppressed in human malignancies: the role of angiogenic factors. Cancer Res, 1996. 56(5): p. 1111-17. PMID: 8640769 （頁面存檔備份，存於互聯網檔案館）
^ ^3.0 ^3.1 Griffioen, A.W., et al., Tumor angiogenesis is accompanied by a decreased inflammatory response of tumor-associated endothelium. Blood, 1996. 88(2): p. 667-73. PMID: 8695814 （頁面存檔備份，存於互聯網檔案館）
^ Huinen, Z., et al., Anti-angiogenic agents - overcoming tumor endothelial cell anergy and improving immunotherapy outcomes. Nat. Rev. Clin. Oncol., 2021. 18(8): p. 527-540. doi: 10.1038/s41571-021-00496-y
^ Fukumura, D., et al., Enhancing cancer immunotherapy using antiangiogenics: opportunities and challenges. Nat Rev Clin Oncol, 2018. 15(5): p. 325-340. doi: 10.1038/nrclinonc.2018.29 （頁面存檔備份，存於互聯網檔案館）
^ Dings, R.P., et al., Enhancement of T-cell-mediated antitumor response: angiostatic adjuvant to immunotherapy against cancer. Clin Cancer Res, 2011. 17(10): p. 3134-45. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-10-2443 （頁面存檔備份，存於互聯網檔案館）
^ Nowak-Sliwinska, P., et al., Proinflammatory activity of VEGF-targeted treatment through reversal of tumor endothelial cell anergy. Angiogenesis, 2022. doi: 10.1007/s10456-022-09863-4 （頁面存檔備份，存於互聯網檔案館）.
^ Khan, K.A. and R.S. Kerbel, Improving immunotherapy outcomes with anti-angiogenic treatments and vice versa. Nat Rev Clin Oncol, 2018. 15(5): p. 310-324. doi: 10.1038/nrclinonc.2018.9 （頁面存檔備份，存於互聯網檔案館）
^ Huinen, Z., et al., Anti-angiogenic agents - overcoming tumor endothelial cell anergy and improving immunotherapy outcomes. Nat. Rev. Clin. Oncol., 2021. 18(8): p. 527-540. doi: 10.1038/s41571-021-00496-y （頁面存檔備份，存於互聯網檔案館）
^ Huijbers, E.J., et al., Tumors resurrect an embryonic vascular gene program to escape immunity. Science Immunol., 2022. 7. doi: 10.1126/sciimmunol.abm6388 （頁面存檔備份，存於互聯網檔案館）

[1] Dudley, A.C. & Griffioen, A.W., Pathological angiogenesis: mechanisms and therapeutic strategies. Angiogenesis, 2023. doi: 10.1007/s10456-023-09876-7 （頁面存檔備份，存於互聯網檔案館）

[Cancer_Res-2] 2.0 ^2.1 Griffioen, A.W., et al., Endothelial intercellular adhesion molecule-1 expression is suppressed in human malignancies: the role of angiogenic factors. Cancer Res, 1996. 56(5): p. 1111-17. PMID: 8640769 （頁面存檔備份，存於互聯網檔案館）

[Blood-3] 3.0 ^3.1 Griffioen, A.W., et al., Tumor angiogenesis is accompanied by a decreased inflammatory response of tumor-associated endothelium. Blood, 1996. 88(2): p. 667-73. PMID: 8695814 （頁面存檔備份，存於互聯網檔案館）

[4] Huinen, Z., et al., Anti-angiogenic agents - overcoming tumor endothelial cell anergy and improving immunotherapy outcomes. Nat. Rev. Clin. Oncol., 2021. 18(8): p. 527-540. doi: 10.1038/s41571-021-00496-y

[5] Fukumura, D., et al., Enhancing cancer immunotherapy using antiangiogenics: opportunities and challenges. Nat Rev Clin Oncol, 2018. 15(5): p. 325-340. doi: 10.1038/nrclinonc.2018.29 （頁面存檔備份，存於互聯網檔案館）

[6] Dings, R.P., et al., Enhancement of T-cell-mediated antitumor response: angiostatic adjuvant to immunotherapy against cancer. Clin Cancer Res, 2011. 17(10): p. 3134-45. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-10-2443 （頁面存檔備份，存於互聯網檔案館）

[7] Nowak-Sliwinska, P., et al., Proinflammatory activity of VEGF-targeted treatment through reversal of tumor endothelial cell anergy. Angiogenesis, 2022. doi: 10.1007/s10456-022-09863-4 （頁面存檔備份，存於互聯網檔案館）.

[8] Khan, K.A. and R.S. Kerbel, Improving immunotherapy outcomes with anti-angiogenic treatments and vice versa. Nat Rev Clin Oncol, 2018. 15(5): p. 310-324. doi: 10.1038/nrclinonc.2018.9 （頁面存檔備份，存於互聯網檔案館）

[9] Huinen, Z., et al., Anti-angiogenic agents - overcoming tumor endothelial cell anergy and improving immunotherapy outcomes. Nat. Rev. Clin. Oncol., 2021. 18(8): p. 527-540. doi: 10.1038/s41571-021-00496-y （頁面存檔備份，存於互聯網檔案館）

[10] Huijbers, E.J., et al., Tumors resurrect an embryonic vascular gene program to escape immunity. Science Immunol., 2022. 7. doi: 10.1126/sciimmunol.abm6388 （頁面存檔備份，存於互聯網檔案館）

[1]

[2]

[3]

[4]

[5]

[6]

[7]

[8]

[9]

[10]